Бензимидазол, его производные, их свойства и синтез трихлорбензимидазола

Тип работы:
Курсовая
Предмет:
Химия


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Федеральное агентство по образованию

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

Самарский государственный технический университет

Кафедра: «Органическая химия»

" Бензимидазол, его производные, синтезы и свойства "

Курсовая работа

Выполнил: студент

_________________

(подпись)

Руководитель:

_________________

(подпись)

Работа защищена

«___» __________ 2008 г.

Оценка _______

Зав. кафедрой: доцент, д. х. н.

_________________

(подпись)

Самара, 2008 г.

Содержание

  • 1. Введение 3
    • 1.1. Свойства бензимидазолов 3
    • 1.2. Практическое применение 4
    • 1.3. Методика синтеза 8
  • 2. Литературный обзор. Бензимидазол, его производные, их синтезы и свойства 9
  • 3. Выводы 40
  • Список литературы 41
  • 1. Введение

1.1. Свойства бензимидазолов

Бензимидазол, мол. м. 118; бесцветные кристаллы, т. пл. 172 °C; растворим в воде, спиртах, разбавленных кислотах и щелочах, трудно растворим — в неполярных растворителях. Молекулы ассоциированы благодаря водородной связи -- NH… NH=. Положения 4 и 7, а также 5 и 6 равноценны вследствие равновесия между таутомерами I и II:

С ионами некоторых металлов (Ag, Co, Си и др.) бензимидазол образует в аммиачном р-ре соли. Бензимидазол устойчив к действию окислителей, но СrO3 в 80%-ной H2SO4 при 80 °C окисляет его до имидазол-4,5-дикарбоновой к-ты. Сплавление с S превращает бензимидазол в бензимидазол-2-тион, 1-алкилбензимидазолы — в его 1-алкилзамещенные (формула III, X = S, R = А1К). Б. алкилируется алкилгалогенидами и диалкилсульфатами в присут. щелочей в положение 1. При алкилировании N-алкилбензимидазолов образуются соли 1,3-диалкилбензимидазолия (формула IV). Арилирование бензимидазола в положение 1 с помощью галогенаренов протекает обычно в жестких условиях. Действием ацилхлоридов и ангидридов кислот получают N-ацилпроизводные. Бензимидазол нитруется смесью HNO3 и H2SO4 в положение 5. При сульфировании образуется 5(6)-сульфокислота. Нуклеофильное замещение протекает в положении 2 лишь с N-производными Б. При нагревании с NaNH2 в диметиланилине образуются 2-аминопроизводные Б., при сплавлении с КОН-бензимидазолоны (ф-ла III, X = О). Металлирование (например, фенилнатрием) идет в положение 2.

При взаимодействии o-фенилендиамина с НСООН образуются бензимидазол, с RCOOH в присутствии НС1−2-алкилбензимидазолы, с АrСНО и ацетатом Сu (1)-2-арилбензимидазолы (реакция Вайденхагена). Сам бензимидазол не находит промышленного применения, однако его производные являются лекарственными средствами (например, дибазол), фунгицидами (например, беномил) и др.

1.2. Практическое применение

Гастроэнтерология — одна из наиболее динамично развивающихся областей медицины. Прогресс молекулярной патологиии и физиологии, стремительное развитие медицинской генетики, технологии диагностики и лечения, немыслимые без компьютерного обеспечения, о которых ранее можно было только мечтать, позволили выделить новые нозологические формы болезней органов пищеварения, уточнить патогенез гастроэнтерологических страданий, поднять на современный уровень диагностику и пересмотреть многие лечебные алгоритмы. Возможности терапевтического и хирургического лечения ряда заболеваний, приобретенные за последние десятилетия ушедшего века, чрезвычайно раширились, а их результаты впечатляют.

В свете этих достижений перспектива развития гастроэнтерологии на ближайшие 5−15 лет, представляется достаточно ясной.

Производные бензимидазола — ингибиторы протонной помпы париетальных клеток (омепразол, лансопразол, эзомепразол, пантопразол и рабепразол) — самый мощный класс антисекреторных препаратов, революционизировавших терапию гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка, синдрома Золлингера-Эллисона. Бензимидазолы необратимо связываются с Н±К±АТФазой париетальных клеток (образуя ковалентную связь с сульфгидрильными группами энзима), и для восстановления секреции требуется синтез протонных помп de novo, что и определяет продолжительность антисекреторного эффекта. Бензимидазолы развивают свой антисекреторный эффект, достигая париэтальных клеток через кровоток и трансформируясь из неактивной формы в активную для связи с Н±К±АТФазой. Наиболее перспективным препаратом из этой группы является рабепразол, благодаря своей способности быстро трансформироваться в активную форму и насыщать все связи АТФазы.

В качестве средств, повышающих тонус и двигательную активность ЖКТ, перспективно применение агонистов серотониновых 5-НТ4-рецепторов. Препараты этой группы повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера, предупреждая заброс содержимого желудка в пищевод, ускоряют опорожнение желудка и 12-перстной кишки, предупреждая стаз и дуодено-гастральный рефлюкс.

Принципиально новый класс лекарственных препаратов предварительно назван антагонистами кислотной помпы. Активно исследуются свойства производного имидазо-пиридина, которое за счет предотвращения переноса ионов К+ протонной помпой париетальных клеток обратимо ингибируют желудочную секрецию. Главное преимущество по сравнению с бензимидазолами — немедленное развитие эффекта, в связи с чем препарат может использоваться у больных при оказании им экстренной помощи и при необходимости скорейшего купирования симптоматики (например, язвенное кровотечении).

Разработанные препараты, непосредственно влияющие на финальный этап кислотной продукции — Н+, К±АТФазу париетальных клеток, высоко эффективны, и механизм их действия практически не нуждается в совершенствовании. По мнению ряда экспертов, в ближайшие годы вряд ли удастся создать новые антисекреторные препараты, которые мБензимидазолы и пробензимидазолы как антгельминтики широко используются в ветеринарной медицине в связи с их незначительной токсичностью (их терапевтический индекс может быть равен 60, а у левамизола — 4). Производные бензимидазола эффективны в основном против нематод, и в меньшей степени против цестод и трематод. Они действуют как ингибиторы полимеризации тубулина, фиксируя бета-тубулин нематод или цестод. Помимо этого, считается, что механизм их действия связан с теми или иными нарушениями энергетического обмена, в частности, с разобщением цепочки окислительного фосфорилирования и с воздействием на фумаратредуктазу (Новик Т.С., Ястреб В. Б., 2000). Они также умерщвляют гельминтов, вызывая дезорганизацию большого количества скелетоформирующих клеток и клеток эпителия пищевода — у нематод (Ф. Бене, 1999). При неоднократном назначении бензимидазол и пробензимидазол активно действуют на цестод рода Taenia. В обычно применяемой терапевтической дозе они не производят никакого действия на ленточных червей рода Echinococcus и, как правило, не эффективны против Diрylidium caninum. Ларвицидное действие бензимидазола при аскаридозе (Toxocara canis или T. cati) основано на пенетрации препарата в ткани, что не поддается количественной оценке, и поэтому дозу препарата часто приходится завышать, по сравнению с рекомендуемой.

Что касается фенбендазола (новейший бензимидазол — содержится в таких препаратах, как каниквантел плюс, дирофен, панакур, празицид, фебтал), то его антгельминтное действие основано на ингибиции ферментной фумаратредуктазной системы паразитов, повреждении оболочки мышечной ткани и деполяризации нейромышечных ганглиев, что приводит к нарушению энергетического метаболизма, нервно-мышечной иннервации, параличу и в результате — к гибели гельминтов. Фенбендазол плохо всасывается в кишечнике, выводится в основном с фекалиями, в меньшей степени с мочой. Действие фенбендазола против нематод многократно усиливается в сочетании с пирантелом.

Фенбендазол, мебендазол, оксфендазол, оксибендазол, флюбендазол и фебантел (профенбендазол) активно действуют на аскарид и взрослых анкилостом в кишечнике. Оксибендазол обладает широким антигельминтным спектром действия против нематод и цестод. Механизм действия заключается в блокировке фумаратредуктазы и нарушении энергетического метаболизма у гельминта. Часть препарата всасывается, трансформируется в организме и выводится с мочой.

Механизм действия альбендазола основан на нарушении транспорта глюкозы и микротубулярной функции паразитов (трематоды, цестоды, нематоды) угнетении активности фумаратредуктазы и синтеза АТФ, повышении проницаемости клеточных мембран, что приводит к нарушению нервно-мышечной иннервации, параличу и гибели паразитов, в том числе при легочных гельминтозах могли бы конкурировать с уже имеющимися.

1.3. Методика синтеза

2-Трихлорметилбензимидазол. К 23 г (0,1 моль) охлажденного раствора моногидрохлорида о-фенилендиамина в 200 мл этанола медленно, по каплям добавляют 17,8 г (0,1 моль) трихлорацетимидата. После завершения экзотермичной реакции смесь оставляют при комнатной температуре на несколько часов. Растворитель отгоняют в вакууме, а твердый остаток кристаллизуют из уксусной кислоты. Выход продукта 9−5%; т. кип. > 360°.

2. Литературный обзор. Бензимидазол, его производные, их синтезы и свойства

Данная работа посвящена изучению обладающих ценными свойствами бензимидазолов общей формулы

их таутомеров, их стереоизомеров, их смесей, их пролекарственных остатков, их производных, содержащих вместо карбоксигруппы отрицательно заряженную в физиологических условиях группу, их солей, прежде всего их физиологически приемлемых солей с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.

Соединения приведенной выше общей формулы I, в которых Rc представляет собой цианогруппу, являются ценными промежуточными продуктами для получения других соединений общей формулы I, а соединения вышеприведенной общей формулы I, в которых Rс представляет собой одну из представленных ниже амидиновых групп, а также их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их пролекарственные остатки, их производные, содержащие вместо карбоксигруппы отрицательно заряженную в физиологических условиях группу, и их соли, прежде всего их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами, и их стереоизомеры обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего антитромботическим действием.

Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим являются новые соединения вышеприведенной общей формулы I, а также их получение, лекарственные средства, содержащие в своем составе фармакологически эффективные соединения, их получение и применение.

В вышеприведенной общей формуле Аr обозначает необязательно замещенную атомом фтора, хлора либо брома, трифторметильной, С13алкильной либо С13алкокси-группой фениленовую или нафтиленовую группу, или обозначает необязательно замещенную в углеродном скелете С13 алкильной группой тиениленовую, тиазолиленовую, пиридиниленовую, пиримидиниленовую, пиразини-леновую или пиридазиниленовую группу,

А обозначает С13алкиленовую группу,

В обозначает атом кислорода либо серы, метиленовую, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную группу, необязательно замещенную С13алкильной группой иминогруппу, в которой алкильный фрагмент может быть одно- либо двузамещенной карбокси-группой,

Ra обозначает R1-СО-С35циклоалкильную группу, где

R1 представляет собоС13алкокси-, амино-, С14алкиламино- либо ди (С14алкил)аминогруппу, в которых соответственно алкильный фрагмент может быть замещен карбоксигруппой,

4−7-членную циклоалкиленимино- либо циклоалкенилениминогруппу, которые могут быть замещены одной или двумя С13алкиль-ными группами, при этом один алкильный заместитель одновременно может быть замещен гидрокси-, С13алкокси-, карбокси-, карбокси-С13алкокси-, карбокси-С13алкиламино-, N-(С13алкил)-N-(карбокси-С13алкил)амино-, карбокси-С13алкиламинокарбонильной, N-(С13алкил)-N-(карбокси-С13алкил)амино-карбонильной, карбокси-С13алкиламинокар-бониламино-, 1-(С13алкил)-3-(карбокси-С13 алкил) аминокарбониламино-, 3-(С13алкил)-3-(карбокси-С13алкил)аминокарбониламино-либо 1,3-ди (С13алкил)-3-(карбокси-С13ал-кил)аминокарбониламиногруппой,

замещенную гидроксигруппой 4−7-членную циклоалкилениминогруппу,

необязательно замещенную С13 алкильной группой 5−7-членную циклоалкилени-миногруппу, с которой через два смежных атома углерода сконденсировано фенильное кольцо,

— морфолиновую, пиперазиновую, N-(С13 алкил) пиперазиновую, пирролиновую, 3,4- дегидропиперидиновую или пиррол-1-ильную группу, или обозначает R2-СХ-С35циклоалкильную группу, где R2 представляет собой необязательно замещенную С13алкильной группой фенильную, нафтильную либо моноциклическую 5- или 6-членную гетероарильную группу, при этом 6-членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5-членная гетероарильная группа содержит необязательно замещенную С13алкильной группой иминогруппу, один атом кислорода либо серы или необязательно замещенную С13алкильной группой иминогруппу и один атом кислорода либо серы или один либо два атома азота и упомянутый выше алкильный заместитель может быть замещен карбокси-, карбокси-С13алкокси-, кар-бокси-С13алкиламино- либо N-(С13алкил) карбокси-С13алкиламиногруппой, и Х представляет собой атом кислорода, С13алкилимино-, С13алкоксиимино-, С13алкилгидразиновую, ди (С13алкил)гидразино-вую, С24алканоилгидразиновую, N-(С13ал-кил)-С24алканоилгидразиновую или С13ал-килиденовую группу, каждая из которых соответственно в алкильном или алканоильном фрагменте либо в алкильном и алканоильном фрагментах может быть замещена карбокси-группой, или обозначает замещенную имидазольной либо имидазолоновой группой С13 алкильную или С35циклоалкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено фенильной либо карбоксигруппой и одной или двумя С13алкильными группами либо одной, двумя или тремя С13алкильными группами, при этом заместители могут быть идентичными или разными и один из выше названных алкильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С24алкано-иламино-, С13алкиламино-, N-(С24алкано-ил)-С13алкиламино- либо ди (С13алкил) аминогруппой, а имидазолоновое кольцо может быть замещено С13алкильной группой, при этом алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С24алканоиламино-, С13алкила-мино-, N-(С24алканоил)-С13алкиламино- либо ди (С13алкил)аминогруппой, и дополнительно с вышеуказанными имидазольным и имидазолоновым кольцами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное либо пиридиновое кольцо, или обозначает имидазолидин-2,4-дион-5-ильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С13алкильными группами, при этом одновременно один алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой, или обозначает С14алкильную группу, замещенную -С13алкил-Y113алкильной, НООС-С13алкил-Y113алкильной, тетразо-лил-С13алкил-Y2-, R3NR4— или R3NR413алкильной группой и необязательно замещенной С13алкильной группой изоксазолидинилкарбонильной группой, пирролинокарбонильной, 3,4-дегидропиперидинокарбонильной, пирролил-1-илкарбонильной, карбокси-, аминокарбониль-ной, С13алкиламинокарбонильной, ди (С13 алкил) аминокарбонильной или 4−7-членной циклоалкилениминокарбонильной группой, при этом в вышеназванных группах циклоалкиле-ниминовый фрагмент замещен одной либо двумя С13алкильными группами и одновременно в каждой из указанных выше С13алкил-аминокарбонильных, ди (С13алкил)амино-карбонильных или циклоалкилениминокарбо-нильных групп один алкильный фрагмент или алкильный заместитель может быть соответственно замещен карбоксигруппой, а остальные атомы водорода С14алкильной группы могут быть полностью либо частично заменены на атомы фтора, где R3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С13алкильную группу, а R4 представляет собой атом водорода, С13алкил-Y113алкил-Y2-, карбокси-С13ал-кил-Y113алкил-Y2-, С13алкил-Y2— или кар-бокси-С13алкил-Y2-группу или R3 и R4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой необязательно замещенную карбокси-, С13алкиль-ной либо карбокси-С13алкильной группой 4−7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом Y1 представляет собой углерод-углеродную связь, атом кислорода, сульфениль-ную, сульфинильную, сульфонильную, -NH-, -NH-CO-или -NH-CO-NH-группу, а Y2 представляет собой углерод-азотную связь или карбонильную, сульфонильную, ими-но- либо -NH-CO-группу, причем карбонильная группа в составе -NH-CO-группы соединена с атомом азота R3NR4-группы, а каждая из указанных при расшифровке значений остатков Y1 и Y2 иминогрупп дополнительно может быть замещена соответственно С13алкильной либо карбокси-С13алкильной группой, или обозначает замещенную R5NR6-группой С13алкильную или С35циклоал-кильную группу, где R5 представляет собой атом водорода, С13алкильную, С57циклоалкильную, фенилкар-бонильную, фенилсульфонильную или пириди-нильную группу, а R6 представляет собой С13алкильную, карбокси-С13алкильную или карбокси-С13 алкилкарбонильную группу, или обозначает С13алкильную группу, замещенную С24алканоильной либо С57 циклоалканоильной группой, и замещенную атомом хлора, брома либо иода С13алкильную группу, Rb обозначает атом водорода или С13ал-кильную группу и Rc обозначает цианогруппу или необязательно замещенную одной либо двумя С13 алкильными группами амидиновую группу.

Указанные при расшифровке значений вышеназванных остатков карбоксигруппы могут быть, кроме того, заменены на группу, переводимую in vivo в карбоксигруппу, либо на отрицательно заряженную в физиологических условиях группу или указанные при расшифровке значений вышеназванных остатков амино- и иминогруппы могут быть, кроме того, замещены отщепляемой in vivo группой.

Под группой, переводимой in vivo в кар-оксигруппу, имеются в виду, например, гидроксиметильная группа, этерифицированная спиртом карбоксигруппа, в которой спиртовой фрагмент представляет собой предпочтительно С16алканол, фенил-С13алканол, С39циклоалканол, при этом С58циклоалканол дополнительно может быть замещен одной либо двумя С13алкильными группами, С58циклоалканол, в котором метиленовая группа в положении 3 или 4 заменена на атом кислорода либо на необязательно замещенную С13алкильной, фенил-С13алкильной, фенил-С13алкокси-карбонильной или С26алканоильной группой иминогруппу, а циклоалканольный фрагмент дополнительно может быть замещен одной либо двумя С13 алкильными группами, С47 цикло-алкенол, С35алкенол, фенил-С35алкенол, С35алкинол или фенил-С35алкинол, при условии, что отсутствует связь между атомом кислорода и атомом углерода, несущим двойную либо тройную связь, С38циклоалкил-С13 алканол, бициклоалканол с в общей сложности 8−10 атомами углерода, который в бициклоалкильном фрагменте дополнительно может быть замещен одной либо двумя С13алкильными группами, 1,3-дигидро-3-оксо-1-изобензфуранол или же спирт формулы Rd-СО-О-(ReCRf)-ОН, где Rd представляет собой С18алкильную, С57циклоалкильную, фенильную либо фенил-С13алкильную группу, Rе представляет собой атом водорода, С13алкильную, С57циклоалкильную либо фе-нильную группу и Rf представляет собой атом водорода либо С13алкильную группу; под отрицательно заряженной в физиоло-гических условиях группой имеются в виду такие группы, как тетразол-5-ильная, фенилкар-бониламинокарбонильная, трифторметилкарбо-ниламинокарбонильная, С16алкилсульфонил-амино-, фенилсульфониламино-, бензилсульфо-ниламино-, трифторметилсульфониламино-, С16алкилсульфониламинокарбонильная, фенил-сульфониламинокарбонильная, бензилсульфо-ниламинокарбонильная или перфтор-С16 алкилсульфониламинокарбонильная группа, а под отщепляемой in vivo от имино- или аминогруппы группой имеются в виду, например, гидроксигруппа, ацильная группа, такая как одно- либо двузамещенная атомами фтора, хлора, брома или иода, С13алкильными либо С13алкоксигруппами бензоильная группа, при этом заместители могут быть идентичными или разными, пиридиноильная группа или С116алканоильная группа, такая как формильная, ацетильная, пропионильная, бутаноильная, пентаноильная и гексаноильная группа, 3,3,3-трихлорпропионильная либо аллилоксикарбонильная группа, С116алкоксикарбонильная либо С116алкилкарбонилоксигруппа, в которых атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора либо хлора, такие как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропок-сикарбонильная, бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентоксикарбонильная, гексоксикарбонильная, октилоксикарбонильная, нонилоксикарбонильная, децилоксикарбониль-ная, ундецилоксикарбонильная, додецилокси-карбонильная, гексадецилоксикарбонильная, метилкарбонилокси-, этилкарбонилокси-, 2,2,2-трихлорэтилкарбонилокси-, пропилкарбонилок-си-, изопропилкарбонилокси-, бутилкарбони-локси-, трет-бутилкарбонилокси-, пентилкарбонилокси-, гексилкарбонилокси-, октилкарбонилокси-, нонилкарбонилокси-, децилкарбонилокси-, ундецилкарбонилокси-, додецилкарбонилокси- или гексадецилкарбонилоксигруппа, фенил-С16алкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная, фенилэтоксикарбонильная или фенилпропоксикарбонильная группа, 3-аминопропионильная группа, в кото-рой аминогруппа является одно- либо двузамещенной С16алкильными или С37циклоал-кильными группами и заместители могут быть идентичными или разными, С13алкилсульфо-нильная, С24алкоксикарбонильная, С13ал-кокси-С24алкокси-С24алкоксикарбонильная, Rd-CO-О-(RdCRf)-О-CO-, С16алкил-СО-NН-(RgCRh)-О-СО- или С16aлкил-CO-О-(RgCRh)-(RgCRh)-O-CO-группa, в которых Rd-Rf имеют значения, указанные выше, a Rg и Rh, которые могут быть идентичными или разными, пред-ставляют собой атомы водорода или С13ал-кильные группы.

Кроме того, группы, указанные при расшифровке значений вышеназванных насыщенных алкильных и алкоксифрагментов, содержащих более двух атомов углерода, включают также их разветвленные изомеры, как, например, изопропильная, трет-бутильная, изобу-тильная и т. д. группа.

К предпочтительным соединениям относятся такие соединенияобщей формулы

в которой, А обозначает С13алкиленовую группу, В обозначает атом кислорода либо серы, метиленовую, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную группу, необязательно замещенную С13алкильной группой иминогруппу, в которой алкильный фрагмент может быть одно- либо двузамещенной карбоксигруппой, Rа обозначает R1-СО-С35 циклоалкиль-ную группу, где R1 представляет собой С13алкокси-, амино-, С14алкиламино-либо ди (С14алкил)аминогруппу, в которых соответственно алкильный фрагмент может быть замещен карбоксигруппой, 4−7-членную циклоалкиленилимино- либо циклоалкенилениминогруппу, которые могут быть замещены одной или двумя C13-алкильными группами, при этом один алкильный заместитель одновременно может быть замещен гидрокси-, С13алкокси-, карбокси-, карбокси-С13алкокси-, карбокси-С13алки-ламино-, N-(С13алкил)-N-(карбокси-С13ал-кил)амино-, карбокси-C13алкиламинокарбо-нильной, N-(С13алкил)-N-(карбокси-С13ал-кил)аминокарбонильной, карбокси-С13алкил-аминокарбониламино-, 1-(С13алкил)-3-(карбо-кси-С13алкил)аминокарбониламино-, 3-(С13 алкил)-3-(карбокси-С13алкил)аминокарбонил амино- либо 1,3-ди (С13алкил)-3-(карбокси-С13алкил)аминокарбониламиногруппой, замещенную гидроксигруппой 4−7-членную циклоалкилениминогруппу, необязательно замещенную С13ал-кильной группой 5−7-членную циклоалкилени-миногруппу, с которой через два смежных атома углерода сконденсировано фенильное кольцо, морфолиновую, пиперазиновую, N-(С13 алкил) пиперазиновую, пирролиновую, 3,4- дегидропиперидиновую или пиррол-1-ильную группу, или обозначает R2-СХ-С35циклоал-кильную группу, где R2 представляет собой не-обязательно замещенную С13алкильной группой фенильную, нафтильную либо моноциклическую 5- или 6-членную гетероарильную группу, при этом 6-членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5-членная гетероарильная группа содержит необя-зательно замещенную С13алкильной группой иминогруппу, один атом кислорода либо серы или необязательно замещенную С13алкильной группой иминогруппу и один атом кислорода либо серы или один либо два атома азота и упомянутый выше алкильный заместитель может быть замещен карбокси-, карбокси-С13 алкок-си-, карбокси-С13алкиламино- либо N-(С13 алкил) карбокси-С13алкиламиногруппой, и Х представляет собой атом кислорода, С13 алки-лимино-, С13алкоксиимино-, С13алкилгидра-зиновую, ди (С13алкил)гидразиновую, С24 алканоилгидразиновую, N-(С13алкил)-С24 алканоилгидразиновую или С13алкилиде-новую группу, каждая из которых соответственно в алкильном или алканоильном фрагменте либо в алкильном и алканоильном фрагментах может быть замещена карбоксигруппой, или обозначает замещенную имидазольной либо имидазолоновой группой С13алкильную или С35циклоалкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено фенильной либо карбоксигруппой и одной или двумя С13алкильными группами либо одной, двумя или тремя С13алкильными группами, при этом заместители могут быть идентичными или разными и один из вышеназванных алкильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С24алкано-иламино-, С13алкиламино-, N-(С24алка-ноил)-С13алкиламино- либо ди (С13ал-кил)аминогруппой, а имидазолоновое кольцо может быть замещено С13алкильной группой, при этом алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С24алканоиламино-, С13ал-киламино-, N-(С24алканоил)-С13алкилами-но- либо ди (С13алкил)аминогруппой, и дополнительно с вышеуказанными имидазольным и имидазолоновым кольцами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное либо пиридиновое кольцо, или обозначает имидазолидин-2,4-диoн-5-ильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С13алкильными группами, при этом одновременно один алкильный замес-титель может быть замещен карбоксигруппой, или обозначает С14алкильную группу, замещенную -С13алкил-Y113алкильной, НООС- С13алкил-Y113алкильной, тетразолил-С1— С3алкил-Y2-, R3NR4— или R3NR413алкильной группой и необязательно замещенной С13алкиль- ной группой изоксазолидин-1-илкарбонильной группой, пирролинокарбонильной, 3,4-дегидро- пиперидинокарбонильной, пирролил-1-илкарбо- нильной, карбокси-, аминокарбонильной, С13 алкиламинокарбонильной, ди (С13алкил)ами- нокарбонильной или 4−7-членной циклоалкиле- ниминокарбонильной группой, при этом в вышеназванных группах циклоалкилениминовый фрагмент замещен одной либо двумя С1— С3алкильными группами и одновременно в каж дой из указанных выше С13алкиламино- карбонильных, ди (С13алкил)аминокарбонильных или циклоалкилениминокарбонильных групп один алкильный фрагмент или алкильный заместитель может быть соответственно заме щен карбоксигруппой, а остальные атомы водорода С14алкильной группы могут быть полностью либо частично заменены на атомы фтора, где R3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С13алкильную группу, а R4 представляет собой атом водорода, С13алкил-Y113алкилY2-, карбокси-С13алкил-Y113алкил-Y2-, С13алкил-Y2— или карбокси-С13алкил-Y2— группу или R3 и R4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой необязательно замещенную карбокси-, С13 алкильной либо карбокси-С13алкильной группой 4−7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом Y1 представляет собой углерод-углеродную связь, атом кислорода, сульфениль-ную, сульфинильную, сульфонильную, -NH-, -NH-CO-или -NH-CO-NH-группу, а Y2 представляет собой углерод-азотную связь или карбонильную, сульфонильную, имино- либо -NH-CO-группу, причем карбонильная группа в составе -NH-CO-группы соединена с атомом азота R3NR4-группы, а каждая из ука-занных при расшифровке значений остатков Y1 и Y2 иминогрупп дополнительно может быть замещена соответственно С13алкильной либо карбокси-С13алкильной группой, или обозначает замещенную R5NR6-группой С13алкильную или С35циклоал-кильную группу, где R5 представляет собой атом водорода, С13алкильную, С57циклоалкильную, фенилкар-бонильную, фенилсульфонильную или пириди-нильную группу, а R6 представляет собой С13алкильную, карбокси-С13алкильную или карбокси-С13алкилкарбонильную группу, или обозначает С13алкильную группу, замещенную С24алканоильной либо С57 циклоалканоильной группой, и замещенную атомом хлора, брома либо иода С13алкильную группу, Rb обозначает атом водорода или С13 алкильную группу и Rc обозначает цианогруппу или амидиновую группу, которая может быть замещена гидроксигруппой, одной либо двумя С13алкильными группами, одной либо двумя С18алкоксикарбонильными группами, при этом указанные выше при расшифровке значений остатков карбокси-, амино- и ими-ногруппы могут быть замещены, кроме того, отщепляемой in vivo группой, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.

Особенно предпочтительными являются такие соединения вышеприведенной общей формулы Iа, в которых, А обозначает С13алкиленовую группу, В обозначает атом кислорода, метиленовую, ими-но- или N-(С13алкил)иминогруппу, в которой алкильный фрагмент может быть замещен кар-боксигруппой, Ra обозначает замещенную в по-ложении 1 R1-СО-группой С35циклоалкиль-ную группу, где R1 представляет собой С13алкокси-, амино-, С14алкиламино-либо ди (С14алкил)аминогруппу, в каждой из которых соответственно алкильный фрагмент может быть замещен карбоксигруппой, 4−7-членную циклоалкилениминогруппу, которая может быть замещена гидроксигруппой либо одной или двумя С13алкильными группами, при этом один алкильный заместитель одновременно может быть замещен гидрокси-, С13алкокси-, карбокси-, карбокси-С13алкок-си-, карбокси-С13алкиламино-, N-(С13ал-кил)-N-(карбокси-С13алкил)амино-, карбокси-С13алкиламинокарбонильной, N-(С13алкил)-N-(карбокси-С13алкил)аминокарбонильной, карбокси-С13алкиламинокарбониламино-, 1-(С13алкил)-3-(карбокси-С13алкил)аминокар-бониламино-, 3-(С13алкил)-3-(карбокси-С13алкил)аминокарбониламино- либо 1,3-ди (С13алкил)-3-(карбокси-С13алкил)аминокарбо-ниламиногруппой, необязательно замещенную С13алкильной группой 5−7-членную циклоалкилениминогруппу, с которой через два смежных атома углерода сконденсировано фенильное кольцо, морфолиновую, пиперазиновую, N-(С13алкил)пиперазиновую, пирролиновую, 3,4-дегидропиперидиновую или пиррол-1-ильнуюгруппу, или обозначает замещенную в положении 1 R2-СХ-группой С35циклоалкильную группу, где R2 представляет собой необязательно заме-щенную С13алкильной группой фенильную, нафтильную либо моноциклическую 5- или 6-членную гетероарильную группу, при этом 6-членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5-членная гетероа-рильная группа содержит необязательно заме-щенную С13алкильной группой иминогруппу, один атом кислорода либо серы или необязательно замещенную С13алкильной группой иминогруппу и один атом кислорода либо серы или один либо два атома азота и упомянутый выше алкильный заместитель может быть замещен карбокси-, карбокси-С13алкокси-, кар-бокси-С13алкиламино- либо N-(С13алкил) карбокси-С13алкиламиногруппой, и Х представляет собой атом кислорода, С13алкилимино-, С13алкоксиимино- или С13алкилиденовую группу, которые соответственно в алкильном либо алкоксифрагменте могут быть замещены карбоксигруппой, или обозначает замещенную в положении 1 имидазольной либо имидазолоновой группой С13алкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено фенильной либо карбоксигруппой и одной или двумя С13алкильными группами либо одной, двумя или тремя С13алкильными группами, при этом заместители могут быть иден-тичными или разными и один из вышеназванных алкильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С24алка-ноиламино-, С13алкиламино-, N-(С24алка-ноил)-С13алкиламино- либо ди (С13алкил) аминогруппой, а имидазолоновое кольцо может быть замещено С13алкильной группой, при этом алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С24алканоиламино-, С13алкил-амино-, N-(С24алканоил)-С13алкиламино-либо ди (С13алкил)аминогруппой, и дополни-тельно с вышеуказанными имидазольным и имидазолоновым кольцами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное либо пиридиновое кольцо, или обозначает имидазолидин-2,4-дион-5-ильную группу, которая может быть замещена одной либо двумя С13алкильными группами, при этом одновременно один алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой, или обозначает С14алкильную группу, замещенную в положении 1 — R3NR4— или R3NR413алкильной группой и пирролинокарбонильной, 2,3-дегидропиперидинокарбонильной, имидазол-1-илкарбонильной, карбокси-, аминокарбонильной, С13алкиламинокарбонильной, ди (С13алкил)аминокарбонильной, изоксазолидин-1-илкарбонильной или 4−7-членной циклоалкиленимино карбонильной группой, при этом в вышеназван ных группах циклоалкилениминовый фрагмент замещен одной либо двумя С13алкильными группами и одновременно в каждой из указанных выше С13алкиламинокарбонильных, ди (С13алкил)аминокарбонильных или цикло-алкилениминокарбонильных групп один алкильный фрагмент или алкильный заместитель может быть соответственно замещен карбоксигруппой, а остальные атомы водорода С14алкильной группы могут быть полностью либо частично заменены на атомы фтора, где R3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С13алкильную группу, а R4 представляет собой атом водорода, С13алкил-Y2— или карбокси-С13алкил-Y2-группу, или R3 и R4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой необязательно замещенную в положении 1 карбокси-, С13алкильной либо карбокси-С13алкильной группой 4−7-членную циклоалкилениминогруп-пу, при этом Y2 представляет собой углерод-азотную связь или карбонильную, имино- либо -NH-CO-группу, причем карбонильная группа в составе -NH-СО-группы соединена с атомом азота R3NR4-группы, а указанная при расшифровке значений остатка Y2 иминогруппа дополнительно может быть замещена С13алкильной либо карбокси-С13алкильной группой, или обозначает замещенную в положении 1 R5NR6-группой С13алкильную или С35 циклоалкильную группу, где R5 представляет собой атом водорода, С13алкильную, С57циклоалкильную, фенилкар-бонильную, фенилсульфонильную или пириди-нильную группу, а R6 представляет собой С13алкильную, карбокси-С13алкильную или карбокси-С13 алкилкарбонильную группу, или обозначает С13алкильную группу, замещенную С24алканоильной либо С57 циклоалканоильной группой, и замещенную атомом хлора, брома либо иода С13алкильную группу, Rb обозначает С13алкильную группу и Rc обозначает необязательно замещенную 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильной, С18алко-ксикарбонильной, ацетоксиметилоксикарбо-нильной, бензилоксикарбонильной или бензо-ильной группой амидиновую группу, при этом бензоильный фрагмент может быть одно- либо двузамещенным атомами фтора, хлора, брома либо иода, С13алкильными или С13 алкокси-группами, и заместители могут быть идентичными либо разными, их С13алканоловые эфи-ры, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.

Наиболее предпочтительны такие соединения общей формулы I, в которых

А обозначает метиленовую группу, В обозначает атом кислорода или имино-группу,

Ra обозначает замещенную в положении 1 R1-CO-группой циклопропильную группу, где R1 представляет собой необязательно замещенную метильной либо этильной группой пирролидиновую или пиперидиновую группу, в каждой из которых соответственно метильный либо этильный фрагмент может быть замещен карбокси-, карбокси-С13алкокси-, карбокси-С13алкиламино- или N-(С13алкил)карбокси-С13алкиламиногруппой, или обозначает замещенную в положении 1 R2-CX-группой циклопропильную группу, где R2 представляет собой необязательно замещенную С13алкильной группой фенильную, пиридильную или пиразолильную группу, a Х представляет собой атом кислорода, С13алкоксиимино- или С13алкилиденовую группу, замещенные соответственно в алкиль-ном либо алкоксифрагменте карбоксигруппой, или обозначает замещенную в положении 1 имидазольной группой С12алкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено фенильной или карбоксигруппой и одной- либо двумя С13алкильными группами или одной, двумя либо тремя С13алкильными группами, при этом заместители могут быть идентичными либо разными, а один из вышеназванных ал-кильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С24алканоиламино-, С13алкиламино-, N-(С24алканоил)-С13алкила-мино- или ди (С13алкил)аминогруппой, при этом дополнительно с указанными выше имида-зольными кольцами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фениль-ное либо пиридиновое кольцо, или обозначает замещенную в положении 1 бензимидазолон-1-ильной группой С12алкильную группу, при этом имидазолоновое кольцо может быть заме-щено необязательно замещённой карбоксигруппой метильной либо этильной группой, или обозначает метильную или этильную группу, замещенную в положении 1 R3NR4— или R3NR413алкильной группой и-ди (С13залкил)аминокарбонильной группой, изоксазолидин-1-илкарбонильной группой, необязательно замещенной С13алкильной группой пирролидинокарбонильной либо пиперидинокарбонильной группой, при этом один алкильный фрагмент или алкильный заместитель в указанных выше группах может быть замещен карбоксигруппой, где R3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С13алкильную группу, а R4 представляет собой атом водорода, С13алкил-Y2— или карбокси-С13алкил-Y2-группу илиR3 и R4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой необязательно замещенную карбоксигруппой 4−7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом Y2 представляет собой углерод-азотную связь, карбонильную группу или необязательно замещенную С13алкильной группой имино-группу, или обозначает замещенную в положении 1 R5NR6-группой С12алкильную группу, где R5 представляет собой пиридинильную, фенилкарбонильную или фенилсульфонильную группу, а R6 представляет собой С13алкильную или карбокси-С13алкильную группу, или обозначает замещенную в положении 3 атомом хлора н-пропильную группу, замещенную в положении 1 циклопентилкарбонильной группой, или обозначает замещенную в по-ложении 1 циклопентиламиногруппой цикло-пропильную группу, замещенную у атома азота карбокси-С13алкилкарбонильной группой, Rb обозначает метильную группу и Rc обозначает необязательно замещенную С18алкоксикарбонильной, ацетоксиметилок-сикарбонильной, 2,2,2-трихлорэтоксикарбо-нильной, бензилоксикарбонильной либо бензо-ильной группой амидиновую группу. Предпочтительны в первую очередь такие соединения общей формулы Iа, в которых, А обозначает метиленовую группу, В обозначает иминогруппу, Ra обозначает замещенную в положении 1 R1-СО-группой циклопропильную группу, где R1 представляет собой необязательно замещенную метильной либо этильной группой пирролидиновую или пиперидиновую группу, в которых соответственно метильный либо этиль-ный фрагмент может быть замещен карбокси-, карбокси-С13алкокси-, карбокси-С13алкил-амино- или N-(С13алкил)карбокси-С13алки-ламиногруппой, или обозначает замещенную в положении 1 R2-СХ-группой циклопропильную группу, где R2 представляет собой необязательно замещенную С13алкильной группой фенильную, пиридильную или пиразолильную группу, а Х представляет собой атом кислорода, С13алкоксиимино- или С13алкилиденовую группу, замещенные соответственно в алкиль-ном либо алкоксифрагменте карбоксигруппой, или обозначает замещенную в положении 1 имидазольной группой С12алкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено 1−3 метильными группами или замещено двумя метильными группами и одной этильной группой, при этом дополнительно один из вышеуказанных метильных или этильных заместителей одновременно может быть замещен карбокси-группой, или обозначает метильную либо этильную группу, замещенную в положении 1 R3NR4— или R3NR4-СН2-группой и ди (С13алкил)аминокарбонильной группой, необязательно замещенной С13алкильной группой пирролидинокарбонильной либо пипе-ридинокарбонильной группой, при этом соот-ветственно один алкильный фрагмент или ал-кильный заместитель в составе вышеназванных групп может быть замещен карбоксигруппой, где R3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С13алкильную группу, а R4 представляет собой С13алкил-Y2— или карбокси-С13алкил-Y2-группу, при этом Y2 представляет собой углерод-азотную связь, карбонильную группу или необязательно замещенную С13алкильной группой имино-группу, Rb обозначает метильную группу и Rc обозначает необязательно замещенную С18алкоксикарбонильной, ацетоксиметилок-сикарбонильной, 2,2,2-трихлорэтоксикарбо-нильной, бензилоксикарбонильной либо бензо-ильной группой амидиновую группу, при этом предпочтительными являются прежде всего те из вышеуказанных соединений общей формулы I, в которых Ra находится в положении 5, их С13алканоловые эфиры, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой