Вирус гриппа

Тип работы:
Курсовая
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Содержание

Введение

1. Вирус гриппа

1.1 Строение

1.1.1 Международная система кодировки вирусов гриппа

1.1.2 Нейраминидаза

1.1.3 Гемагглютинин

1.1.4 Антигенная специфичность

1.2 Распространение

1.3 История эпидемий, серотип A

1.4 Развитие болезни -- патогенез

1.5 Патологическая анатомия

1.6 Клиническая картина

1.7 Осложнения гриппа

2. Лечение гриппа

2.1 Иммуностимулирующие препараты

2.1.1 Иммуноглобулины

2.2 Противовирусные препараты

2.2.1 Ингибиторы нейраминидазы

2.2.2 Ингибиторы M2 (амантадины)

2.2.3 Препараты интерферона

2.3 Симптоматическое лечение

2.4 Неконвенциональное лечение

2.5 Профилактика гриппа

2.6 Прогноз

Выводы

Литература

Введение

Нередко словом «грипп» в обиходе также называют любое острое респираторное заболевание (ОРВИ), что ошибочно, так как кроме гриппа на сегодняшний день описано еще более 200 видов других респираторных вирусов (аденовирусы, риновирусы, респираторно-синцитиальные вирусы и др.), вызывающих гриппоподобные заболевания у человека. Предположительно, название болезни происходит от русского слова «хрип» -- звуки, издаваемые больными. Во время Семилетней войны (1756--1763) это название распространилось в европейские языки, обозначая уже саму болезнь, а не отдельный симптом. Затем произошло вторичное заимствование в русский язык от французского «grippe».

Существует также версии происхождения названия от какого-то насекомого «la Grippe», с которым связывали распространение болезни, а также от немецкого «greifen» или французского «agripper» -- «жадно хватать, схватывать»

Грипп (итал. influenza, лат. influentia, дословно -- влияние, греч. ГсЯррз) -- острое инфекционное заболевание дыхательных путей, вызываемое вирусом гриппа. Входит в группу острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Периодически распространяется в виде эпидемий и пандемий. В настоящее время выявлено более 2000 вариантов вируса гриппа, различающиеся между собой антигенным спектром. 1]

1. Вирус гриппа

Вирус гриппа относится к семейству ортомиксовирусов (лат. Orthomyxoviridae) и включает три серовара А, В, С. Серовар (Серотип) -- группа микроорганизмов одного вида, объединяемые общей антигенной структурой, определяемой серологическими методами диагностики. Серовар не является таксономической категорией и позволяет систематизовать патогенные и условно-патогенные микроорганизмы, что необходимо в эпидемиологических исследованиях. Вирусы сероваров, А и В составляют один род, а серотип С образует другой. Каждый серовар имеет свою антигенную характеристику, которая определяется нуклеопротеинами (NP) и матричными (M) белковыми антигенами. Серовар, А включает подтипы, которые различаются по характеристике своего гемагглютинина (H) и нейраминидазы (N). Для вирусов серовара, А (реже В) характерно частое изменение антигенной структуры при пребывании их в естественных условиях. Эти изменения обуславливают множество названий подтипов, которые включают место первичного появления, номер и год выделения, характеристика HN -- например A/Moscow/10/99 (H3N2), A/New Caledonia/120/99 (H1N1), B/Hong Kong/330/2001. 1]

1.1 Строение

Вирус гриппа (Mixovirus influenzae) принадлежит к семейству ортомиксовирусов. Он имеет сферическую структуру и размер 80−120 нанометров.

Сердцевина вируса содержит одноцепочечную отрицательную цепь РНК, состоящую из 8 фрагментов, которые кодируют 10 вирусных белков. Фрагменты РНК имеют общую белковую оболочку, которая объединяет их, образуя нуклеопротеид.

На поверхности вируса находятся выступы (гликопротеины) — гемагглютинин (названный по способности агглютинировать эритроциты) и нейраминидаза (фермент). Гемагглютинин обеспечивает способность вируса присоединяться к клетке. Нейраминидаза отвечает, во-первых, за способность вирусной частицы проникать в клетку-хозяина, и, во-вторых, за способность вирусных частиц выходить из клетки после размножения.

Нуклеопротеид (также называемый S-антигеном) постоянен по своей структуре и определяет тип вируса (А, В или С). Поверхностные антигены (гемагглютинин и нейраминидаза — V-антигены), напротив, изменчивы и определяют разные штаммы одного типа вируса. [2]

Вирус гриппа А. Как правило вызывает заболевание средней или сильной тяжести. Поражает как человека, так и некоторых животных (лошадь, свинья, хорек, птицы). Именно вирусы гриппа, А ответственны за появление пандемий и тяжелых эпидемий. Известно множество подтипов вируса типа А, которые классифицируются по поверхностным антигенам — гемагглютинину и нейраминидазе: на настоящий момент известно 16 типов гемагглютинина и 9 типов нейраминидазы. Вирус видоспецифичен: то есть как правило, вирус птиц не может поражать свинью или человека, и наоборот.

Вирус гриппа В. Как и вирус гриппа А, способен изменять свою антигенную структуру. Однако эти процессы выражены менее четко, чем при гриппе типа А. Вирусы типа В не вызывают пандемии и обычно являются причиной локальных вспышек и эпидемий, иногда охватывающих одну или несколько стран. Вспышки гриппа типа В могут совпадать с таковыми гриппа типа, А или предшествовать ему. Вирусы гриппа В циркулируют только в человеческой популяции (чаще вызывая заболевание у детей).

Вирус гриппа С. Достаточно мало изучен. Известно, что в отличие от вирусов, А и В, он содержит только 7 фрагментов нуклеиновой кислоты и один поверхностный антиген. Инфицирует только человека. Симптомы болезни обычно очень легкие, либо не проявляются вообще. Он не вызывает эпидемий и не приводит к серьезным последствиям. Является причиной спорадических заболеваний, чаще у детей. Антигенная структура не подвержена таким изменениям, как у вирусов типа А. Заболевания, вызванные вирусом гриппа С, часто совпадают с эпидемией гриппа типа А. Клиническая картина такая же, как при легких и умеренно тяжелых формах гриппа А. 3]

Специфичность вирусов в отношении хозяев является свойством вирусов гриппа, имеющем принципиальное значение. Это свойство обусловлено распознаванием молекулами гемагглютинина вируса специфических рецепторов галактозы на клетках хозяина. Связывание галактозы этими рецепторами отличается у человека и у птиц. Вот почему невозможно заражение человека вирусом гриппа птиц. Однако вспышка птичьего гриппа в Гонконге в 1997 (когда было отмечено заражение человека от птиц) подтвердила, что в жизни бывают исключение из правил. Предполагается, что водоплавающие птицы выступают в роли резервуаров вирусов, поскольку в них обнаружены все известные серотипы гемагглютинина и нейраминидазы.

Вирус гриппа наиболее устойчив при низких температурах — он может сохранятся при температуре 4 °C в течение 2−3 недель; прогревание при температуре 50−60°С вызывает инактивацию вируса в течение нескольких минут, действие дезинфицирующих растворов — мгновенно. 1]

1.1.1 Международная система кодировки вирусов гриппа

За многие годы появилось множество вариантов вирусов как типа А, так и типа В. В связи с этим возникла необходимость их систематизации с тем, чтобы можно было отличать друг от друга. Была разработана международная система кодировки, благодаря которой каждый вариант получил свой код, например, А/Бангкок/1/79(H3N2):

1. обозначение типа вируса (А, В или С) = А;

2. географическое место выделения вируса = Бангкок

3. порядковый номер выделенного в данном году и в данной лаборатории вируса = 1

4. год выделения = (19)79

5. обозначение антигеного подтипа = H3N2

Если вирус был выделен у животного (а не у человека), то после указания типа вируса указывается сокращенное название животного. 1]

1.1.2 Нейраминидаза

Нейраминидаза (КФ 3.2.1. 18) -- фермент, относящийся к гликозил-гидролазам. Номенклатурное название -- экзо-б-сиалидаза. Также употребимы названия: б-нейраминидаза, N-ацилнейраминидатгликогидролаза, сиалидаза. Катализируемые реакции: гидролиз б-(2> 3)-, б-(2> 6)-, б-(2> 8) — кетозидных связей концевых остатков сиаловой кислоты в олигосахаридах, гликопротеинах, гликолипидах и синтетических соединениях.

Как известно на сегодняшний день, один из поверхностных гликопротеинов вириона гриппа, гемагглютинин, прикрепляется к полисахаридным цепочкам на поверхности эритроцитов, содержащим остатки сиаловой кислоты. Другой поверхностный гликопротеин, нейраминидаза, специфически отщепляет остаток сиаловой (N-ацетилнейраминовой) кислоты от полисахаридов мембраны эритроцита, тем самым разрушая рецепторы к вирусу на клетках организма-хозяина. Нейраминидаза разрушает б-кето-связь между концевой N-ацетилнейраминовой кислотой и соседним углеводным остатком, обычно, галактозой. Вирусный фермент демонстрирует некоторое «предпочтение» б-(2> 3) связям.

Роль фермента, разрушающего рецепторы к вирусу, не ясна до конца. Предполагается, что активность нейраминидазы помогает вирусным частицам проникать через секреты слизистых, богатых сиаловой кислотой, для достижения вирионами клеток-мишеней эпителия дыхательных путей. Также экспериментально подтверждена роль фермента в облегчении высвобождения вновь образованных вирусных частиц с поверхности зараженных клеток, где те могут агрегироваться в результате взаимодействия вирусного гемагглютинина с сиаловой кислотой на мембране клетки. 3]

Нейраминидаза -- это тетрамер, заякоренный в вирусной мембране с помощью одной гидрофобной последовательности из 29 аминокислот, расположенной возле N-конца белка. Из разрушенной вирусной мембраны выделяется белок с молекулярной массой 200 кДа, содержащий 4 идентичные гликозилированные субъединицы, который обладает всеми антигенными и ферментативными свойствами мембрансвязанной нейраминидазы. Этот белок был кристаллизован и его структура изучена с помощью УФ-дифракции.

Схематично структуру нейраминидазы можно представить как 6 4-цепочечных антипараллельных в-слоя, расположенных как лопасти пропеллера. Центральная (первая) цепь каждого слоя параллельна оси пропеллера, остальные же располагаются практически перпендикулярно относительно нее. Крайняя цепь первого слоя соединена с центральной цепью слоя, следующего за ним. Это соединение расположено на поверхности молекулы фермента и несет множество антигенно и энзиматически важных аминокислот. 1]

Четыре одинаковых субъединицы расположены радиально. Активный центр фермента расположен по центру каждой из субъединиц. Он представляет собой глубокий карман, окруженный стенками, аминокислотная последовательность которых инвариантна для всех известных штаммов вируса. Эти аминокислоты активного центра можно разделить на 2 типа: одни участвуют в непосредственном контакте с субстратом, другие же выполняют лишь функцию поддержания структуры.

С помощью кристаллографии определено наличие олигосахаридных цепочек, прикрепленных к протеину и имеющих вид антенн.

1.1.3 Гемагглютинин

Гемагглютинин -- поверхностный белок вируса гриппа, обеспечивающий способность вируса присоединяться к клетке-хозяину. Видовую специфичность рецептора определяет тип связи N-ацетил-нейраминовой кислоты с галактозой (б-(2> 3) или б-(2> 6)). Переключение рецепторной специфичности с б-(2> 3) (у птиц) на б-(2> 6) (у человека) является главным механизмом адаптации вируса к человеческой популяции. Основные иммуногенные детерминанты располагаются на поверхности вириона в структуре гемагглютинина, индуцируют в организме образование нейтрализующих антител и кодируются 4-ым сегментом вирионной РНК вируса гриппа.

Антитела к гемагглютинину обеспечивают основной иммунитет против вируса.

По антигенным вариантам поверхностных гликопротеидов гемагглютинина (Н) и нейраминидазы (N) выделяют подтипы вируса гриппа A. Вирусы, вызывающие грипп у человека, имеют три основных антигенных подтипа гемагглютинина (Н1, Н2 и НЗ). Два варианта гемагглютинина, которые ранее считались подтипами Н0 и Hsw1, сейчас признают вариантами подтипа Н1. Отдельные штаммы обозначают по географическому происхождению, порядковому номеру штамма, году выделения и подтипу вируса, например: вирус гриппа A/Йоханнесбург/33/94 (H3N2). 1]

Штаммы вирусов гриппа В и С обозначают так же, но подтипы вируса не выделяют, так как вариантов антигенов Н и N у них значительно меньше.

Гемагглютинин представляет собой тример, построенный из двух различных по структуре участков: трехнитчатой закрученной в спираль конструкции из б -спиралей, отстоящей на 7,6 нм от мембраны, и глобулярного участка антипаралельной в-поверхности.

1.1.4 Антигенная специфичность

Как и гемагглютинин, нейраминидаза -- очень важный поверхностный антиген вируса. Для вируса гриппа типа, А обнаружено две антигенные вариации. Изменения в аминокислотной последовательности антигенов идут постоянно из-за давления отбора антител иммунизированной популяции. В результате генетической рекомбинации появляются вирусы с антигенной последовательностью, значительно (до 50%) отличающейся от таковой у циркулирующих штаммов. Такие изменения в подтипах как по гемагглютинину, так и нейраминидазе произошли у человеческого гриппа в 1957 году (когда вирус H1N1 перешел в H2N2), в 1968 (H2N2 в H3N2) и в 1977 (H3N2 в H1N1, хотя вирус H3N2 продолжил циркулировать). Подобные мутации ответственны за большинство пандемий, прошедших в последнее время. Различия между подтипами выявляются по отрицательной перекрестной реакции на сыворотку к каждому из них. Вирус гриппа типа B не выявляет подобной смены антигенной специфичности, хотя изменения в строении антигенов также происходят.

Антитела к нейраминидазе снижают тяжесть заболевания, но не приводят к излечению от инфекции, что согласуется с ролью нейраминидазы в жизненном цикле вируса. 3]

1.2 Распространение

К гриппу восприимчивы все возрастные категории людей. Источником инфекции является больной человек с явной или стёртой формой болезни, выделяющий вирус с кашлем, чиханием и т. д. Больной заразен с первых часов заболевания и до 3--5-х суток болезни. Характеризуется аэрозольным (вдыхание мельчайших капель слюны, слизи, которые содержат вирус гриппа) механизмом передачи и чрезвычайно быстрым распространением в виде эпидемий и пандемий. Эпидемии гриппа, вызванные серотипом А, возникают примерно каждые 2--3 года, а вызванные серотипом В -- каждые 4--6 лет. Серотип С не вызывает эпидемий, только единичные вспышки у детей и ослабленных людей. В виде эпидемий встречается чаще в осенне-зимний период. Периодичность эпидемий связана с частым изменением антигенной структуры вируса при пребывании его в естественных условиях. Группами высокого риска считаются дети, люди преклонного возраста, беременные женщины, люди с хроническими болезнями сердца, лёгких, а также индивидуумы, имеющие хроническую почечную недостаточность. 4]

1.3 История эпидемий, серотип A

Грипп известен с конца XVI века.

Год

Подтип

Распространение

1889--1890

H2N8

Тяжёлая эпидемия

1900--1903

H3N8

Умеренная эпидемия

1918--1919

H1N1

Тяжёлая пандемия (Испанский грипп)

1933--1935

H1N1

Средняя эпидемия

1946--1947

H1N1

Средняя эпидемия

1957--1958

H2N2

Тяжёлая пандемия (Азиатский грипп)

1968--1969

H3N2

Умеренная пандемия (Гонконгский грипп)

1977--1978

H1N1

Средняя пандемия

1995--1996

H1N1 и H3N2

Тяжёлая пандемия

2009

А (H1N1), т. н. «свиной грипп»

Умеренная пандемия

1.4 Развитие болезни -- патогенез

Входными воротами для вируса гриппа являются клетки мерцательного эпителия верхних дыхательных путей -- носа, трахеи, бронхов. В этих клетках вирус размножается и гибнет, а клетки эпителия разрушаются. Этим объясняется кашель, чихание, заложенность носа. Проникая в кровь и вызывая виремию, вирус оказывает непосредственное, токсическое действие, проявляющееся в виде повышения температуры, озноба, миалгий, головной боли. Кроме того, вирус повышает сосудистую проницаемость, вызывает развитие стазов, плазмо- и геморрагий. Может вызывать и угнетение защитных систем организма, что обуславливает присоединение вторичной инфекции и осложнения. [4]

1.5 Патологическая анатомия

На протяжении всего трахеобронхиального дерева наблюдается отслоение эпителия, образование аркадообразных структур эпителия трахеи и бронхов вследствие неравномерного отёка и вакуализации цитоплазмы и признаки экссудативного воспаления. Частый характерный признак -- геморрагический трахеобронхит различной степени выраженности. В очагах гриппозной пневмонии альвеолы содержат серозный экссудат, эритроциты, лейкоциты, альвеолоциты. В очагах воспаления нередки тромбозы сосудов и некрозы.

1.6 Клиническая картина

Симптомы гриппа не являются специфическими, то есть без особых лабораторных исследований (выделение вируса из мазков горла, прямая и непрямая иммунофлуоресценция на мазках эпителия слизистой оболочки носа, серологический тест на наличие анти-гриппозных антител в крови…) невозможно наверняка отличить грипп от других ОРВИ. На практике диагноз «грипп» устанавливается на основании лишь эпидемических данных, когда наблюдается повышение заболеваемости ОРВИ среди населения данной местности. Различие диагнозов «грипп» и «ОРВИ» не является принципиальным, так как лечение и последствия обоих заболеваний идентичны, различия заключаются лишь в названии вируса, вызвавшего болезнь. Сам грипп входит в число Острых Респираторных Вирусных Инфекций.

Инкубационный период может колебаться от нескольких часов до 3-х дней, обычно 1−2 дня. Тяжесть заболевания варьирует от лёгких до тяжёлых гипертоксических форм. Некоторые авторы указывают, что Типичная гриппозная инфекция начинается обычно с резкого подъёма температуры тела (до 38 °C -- 40 °C), которая сопровождается ознобом, лихорадкой, болями в мышцах, головной болью и чувством усталости. Выделений из носа, как правило, нет, напротив есть выраженное чувство сухости в носу и глотке. Обычно появляется сухой, напряжённый кашель, сопровождающийся болью за грудиной. При гладком течении эти симптомы сохраняются 3−5 дней, и больной выздоравливает, но несколько дней сохраняется чувство выраженной усталости, особенно у пожилых больных. При тяжёлых формах гриппа развивается сосудистый коллапс, отёк мозга, геморрагический синдром, присоединяются вторичные бактериальные осложнения. Клинические находки при объективном исследовании не выражены -- только гиперемия и отёк слизистой зева, бледность кожи, инъецированные склеры. Следует сказать, что грипп представляет большую опасность из-за развития серьёзных осложнений, особенно у детей, пожилых и ослабленных больных. 2]

1.7 Осложнения гриппа

Частота возникновения осложнений заболевания относительно не велика, но в случае их развития они могут представлять значительную опасность для здоровья больного. Среднетяжёлые, тяжёлые и гипертоксические формы гриппа, могут являться причиной серьёзных осложнений. Причинами возникновения осложнений при гриппе могут быть следующие особенности инфекционного процесса: вирус оказывает выраженное капилляротоксическое действие, вирус гриппа способен подавлять иммунитет, вирус гриппа разрушает тканевые барьеры, облегчая тем самым агрессию тканей резидентной флорой.

Различают несколько основных видов осложнений при гриппе:

· Лёгочные: бактериальная пневмония, геморрагическая пневмония, формирование абсцесса лёгкого, образование эмпиемы.

· Внелёгочные: бактериальные риниты, синуситы, отиты, трахеиты, вирусный энцефалит, менингит, неврит, радикулоневрит, поражение печени синдром Рея, миокардит, токсико-аллергический шок.

В наше время смерть от гриппа считается исключительным событием. Чаще всего летальные исходы при гриппе наблюдаются среди детей младше 2-х лет и пожилых людей старше 65 лет. 2]

грипп вирус заболевание

2 Лечение

До последнего времени лечение было обычно симптоматическое, в виде жаропонижающих, противокашлевых и отхаркивающих средств, а также витамины, особенно витамин С в больших дозах. Центр CDC рекомендует пациентам покой, достаточное количество жидкости, избегать курения и спиртных напитков. 5]

2.1 Иммуностимулирующие препараты

Врачи нередко прописывают препараты интерферона. Это вещество, действительно, обладает противовирусным действием, но только в очень больших дозах, кроме того, наиболее эффективно только в самой начальной фазе заболевания. Высокие дозы интерферона нередко вызывают недопустимые побочные реакции. А дозировка, применяемая для всех рекомендованных против гриппа препаратов интерферона, слишком мала, чтобы оказать существенное влияние на ход болезни.

Нет достаточного подтверждения эффективности препарата арбидол. Он рекомендован как средство, усиливающее выработку интерферона в организме больного, но обладает очень слабым действием.

Предупреждение и раннее лечение простудных заболеваний высокими дозами витамина С (аскорбиновой кислоты) пропагандировалось Лайнусом Полингом, двукратным лауреатом Нобелевской премии. Благодаря его авторитету этот способ получил широкое распространение, однако недавнее подробное исследование показало, что приём 1--4 г аскорбиновой кислоты в сутки не приводит к уменьшению количества простудных заболеваний, хотя и несколько облегчает их течение. [5]

2.1.1 Иммуноглобулины

Иммунная сыворотка (антисыворотка) — сыворотка, содержащая в своем составе антитела против определенных антигенов; может вводиться больному в лечебных целях или в качестве временной защиты (для создания пассивного иммунитета) от различных заболеваний.

Применяемые с лечебной целью специфические антитела выпускаются промышленностью в виде иммунных сывороток или активных в иммунном отношении фракций -- иммуноглобулинов. Их готовят из крови людей (гомологичные) или животных (гетерологичные). Гомологичные иммунные препараты обладают определенным преимуществом перед гетерологичными в связи со сравнительно большой продолжительностью (до 1−2 месяцев) их циркуляции в организме и отсутствием у них побочных эффектов. Сыворотки и иммуноглобулины, изготовленные из крови животных, действуют сравнительно недолго (1--2 недели) и способны вызывать побочные реакции. Их можно применять только после проверки чувствительности организма больного с помощью внутрикожной пробы с разведенными препаратами. 2]

Для лечения больных гриппом используется противогриппозный гамма-глобулин. При его введении рассчитывают на пассивное повышение иммунобиологических свойств организма. Вместе с тем вводятся и блокирующие антитела, которые играют важную роль в достижении ремиссии при аллергических реакциях. Гамма-глобулин получают из венозной крови доноров, иммунизированных живой вакциной вирусов гриппа, А и В. Доза препарата определяется клинической формой заболевания и составляет 6--12 мл. При отсутствии выраженного эффекта его назначают через каждые 6 часов в течение 1--2 суток. Противогриппозный гамма-глобулин применяется для лечения гриппа, особенно его токсических форм, и профилактики последующих осложнений, а также для профилактики гриппа в очагах. 4]

2.2 Противовирусные препараты

Предполагается, что противовирусные препараты, действующие на ту или иную фазу развития вирусной инфекции in vitro, способны показать эффективность и in vivo, особенно -- как профилактическое средство. В целом, начало лечения противовирусными препаратами должно быть начато ещё до проявления клинических проявлений гриппа, более позднее начало их приёма практически неэффективно.

Существуют два класса препаратов: ингибиторы нейраминидазы и ингибиторы M2. 1]

2.2.1 Ингибиторы нейраминидазы

Нейраминидаза вируса гриппа конкурентно ингибируется продуктом нейраминидазной реакции -- N-ацетилнейраминовой кислотой, хотя для этого требуются относительно высокие концентрации нейраминовой кислоты.

Поиск ингибиторов нейраминидазы гриппа начался в 1966 году. Поводом для этого послужило предположение, что подобные вещества будут проявлять противовирусную активность.

Ингибирование активности нейраминидазы можно вызвать не только используя антитела или лектины, но и с помощью некоторых других веществ. Ингибиторы активности нейраминидазы могут быть как синтетическими, так и природными, низко- или высокомолекулярными, высоко- и низкоспецифичными. Интерес к изучению ингибиторов объясняется тем, что они могут быть использованы как химиотерапевтические средства против вирусов, содержащих нейраминидазу.

Вещества, ингибирующие активность нейраминидазы, обычно не действуют на гемагглютинин, хотя оба этих вирусных белка взаимодействуют с нейраминовой кислотой. Сиалиллактоза расщепляет нейраминидазу, но не является ингибитором гемагглютинации. Орозомукоид также не ингибирует реакцию гемагглютинации, хотя и расщепляется нейраминидазой. Нейраминовая кислота подавляет активность нейраминидазы, но не подавляет гемагглютинации.

В дальнейших работах ученых было показано, что полианионы оказывают заметное ингибирующее действие на вирусную нейраминидазу. Рибонуклеиновые и дезоксирибонуклеиновые кислоты, сульфат декстрана, муцин подчелюстных желез свиньи и гепарин в концентрациях от 0,005 до 0,5 мкг/мл подавляют активность нераминидаз, выделенных из вирионов гриппа и парагриппа. Синтетические и неорганические полианионы, такие, как трипан красный, конго красный, а также фосфовольфрамовая и кремниевольфрамовая кислоты в концентрациях 10-4 и 10-7 М также ингибируют нейраминидазу вирусов гриппа А2. Активность этих соединений, однако, не является специфичной, поскольку их ингибирующее действие элиминируется малыми количествами поликатионов, такими как поли-1-лизин. 1]

Сульфгидрильные препараты, такие, как тиогликолат, глютатион, цистеин, мертиолат и Hg2+, ингибируют активность нейраминидазы вирусов гриппа штаммов А2 и PR8 (H0N1), хотя их концентрация для 50% ингибирования должна быть достаточно высока и находится в пределах от 10-2 до 10-3 М. Высокие концентрации ЭДТА (10-2--10-4 М) также оказывают ингибирующее действие.

Было показано, что большое количество структурно несходных соединений подавляет активность нейраминидазы вирусов гриппа. Было обнаружено так же, что производные фенилглиоксаля и производные оксамовых кислот ингибируют нейраминидазу вируса гриппа А (H2N2). Самый эффективный ингибитор из этой группы соединений -- N-фенилоксамовая кислота -- подавляет ферментативную активность на 50% в концентрациях 2•10-4--5•10-4 М. Несмотря на то что производные оксамовых кислот являются неспецифическими ингибиторами нейраминидазы, взаимодействующими с ферментами, не имеющими отношения к нейраминовой кислоте (например, с лактатдегидрогеназой, аминофенилоксамовая кислота), соединенная с помощью ковалентной связи с твердым матриксом, была успешно использована для очистки бактериальных и вирусных нейраминидаз. Некоторые из соединений, описанных в более поздних работах, оказывают слабое антивирусное действие на репродукцию вирионов штамма PR8 (H0N1) в аллантоисных мембранах, но теряют это свойство, когда вирус выращивается на куриных эмбрионах. Другая группа ингибиторов нейраминидазы — это производные бензоимидазолов, которые интересны в том отношении, что они являются основными в отличие от описанных выше соединений, во всех молекулах которых содержится карбоксильная группа. Однако бензоимидазольные производные также являются относительно слабыми ингибиторами активности нейраминидазы.

Производные дигидро- и тетрагидрохинолина ингибируют активность нейраминидазы и являются активными противогриппозными препаратами. Препараты были опробованы на мышах и людях. В 1972 г. установили, что хотя исследованные два производные изохинолина и не ингибируют действие нейраминидазы, однако их присутствие мешает определению активности нейраминидазы с помощью тиобарбитуровой кислоты. В свете этих данных эксперименты, проведенные ранее потребовали дополнительной проверки.

Пытаясь создать специфические ингибиторы нейраминидазы, некоторые исследователи синтезировали соединения, являющиеся структурными производными N-ацетилнейраминовой кислоты. Как было показано ранее, сама N-ацетилнейраминовая кислота является слабым ингибитором нейраминидазы вируса гриппа А (H2N2).

В 70-х были синтезированы производные дезоксинейраминовой кислоты, обладающие способностью специфически блокировать активность нейраминидазы. Конкурентным ингибитором нейраминидазы является 2-дезокси-2,3-дегидро-ацетилнейраминовая кислота. Это вещество обладает высоким сродством к бактериальному ферменту и способностью подавлять репродукцию микровирусов в культуре ткани. 2-Дезокси-2,3-дигидро-ацетилнейраминовая кислота отличается от N -ацетилнейраминовой кислоты только наличием двойной связи между 2-м и 3-м атомами углерода. Производные этого соединения, получаемые при замещении N-ацетильной группы на N-флуоро-, N-дифлуоро-, N-трифлуоро- или N-хлорацетильную группу, являются еще более эффективными ингибиторами. Восемнадцать производных этого типа были исследованы на ингибирующую активность против различных нейраминидаз вирусов гриппа.

Наиболее активное производное -- 2-дезокси-2,3-дигидро-N-трифлуороацетилнейраминовая кислота (ФАНК) -- конкурентно ингибирует активность нейраминидазу вируса гриппа A. Таким образом, ФАНК -- наиболее эффективный из известных ингибиторов нейраминидазы. Сродство вирусных нейраминидаз к низко- и высокомолекулярным субстратам примерно в 1000 раз ниже, чем к ФАНК. ФАНК ингибирует активность фермента на 50% при концентрациях порядка 2•10-6--5•10-6 М при концентрации субстрата 10-3М эта реакция, вероятно, специфична для нейрамидаз и реакций, в которых присутствует нейраминовая кислота. Гемагглютинацию вирусов гриппа типов, А и В ФАНК не ингибирует, но влияет на гемагглютинацию вирусов парагриппа, NDV и SV5 в концентрациях выше 10-7 и 10-6 М соответственно. Поскольку, тем не менее, гемагглютинирующую активность некоторых вирусов ФАНК не ингибирует, нельзя утверждать, что ее свойство ингибировать гемагглютинацию универсально для всех вирусов парагриппа.

Недавно было показано, что ФАНК ингибирует репликацию вируса гриппа в культуре ткани. ФАНК подавляла репродукцию всех исследованных вирусов гриппа. Однако были обнаружены различия в чувствительности различных штаммов к этому ингибитору. Вирусы, имеющие в своем составе нейраминидазу типа N1 ингибировались по тесту уменьшения размера бляшек при концентрации ФАНК 2•10-6 -- 4•10-6, вирусы, содержащие нейраминидазу типа N2 -- рекомбинант Х7 (H0N2), требовали в 50--100 раз более высоких концентраций ФАНК для получения той же степени ингибирования. То, что вирусы, содержащие один и тот же тип нейраминидазы и разные ее типы, по-разному ингибируются ФАНК, указывает на то, что антивирусное действие ФАНК заключается в специфическом подавлении активности фермента. ФАНК использовалось для изучения роли нейраминидазы в жизненном цикле вируса, но противовирусной его активности обнаружено не было. 1]

Одним из препаратов, имеющих доказанную эффективность при лечении гриппа, является озельтамивир (тамифлю) и занамивир (Relenza). Эти ингибиторы нейраминидазы эффективны против многих штаммов гриппа, включая птичий. Эти препараты подавляют распространение вируса в организме, снижают тяжесть симптомов, сокращают продолжительность заболевания и уменьшают частоту вторичных осложнений. Однако имеются данные о том, что названные лекарственные средства вызывают ряд побочных действий, таких как тошнота, рвота, диарея, а также психические расстройства: нарушение сознания, галлюцинации, психозы. Так, из Японии, где активно используется препарат Тамифлю, регулярно поступают сведения о самоубийствах подростков, возможно связанных с приемом данного препарата. Кроме того, имеются данные о появлении устойчивости многих штаммов вируса гриппа к Тамифлю. 2]

2.2.2 Ингибиторы M2 (амантадины)

Амантадин и римантадин разработаны для блокировки протонных помп и предотвращают проникновение вируса в клетки.

Амантадин (1-адамантанамина гидрохлорид) и близкое к нему соединение римантадин (б-метил-1-адамантанметиламина гидрохлорид) — это симметричные первичные амины, действующие только на вирус гриппа A. Они препятствуют высвобождению вирусной РНК после заражения клетки, блокируя тем самым репликацию вируса. Считается, что эти соединения взаимодействуют с матриксным белком М2 вируса гриппа A и блокируют ионный канал, образованный этим белком. Замена одной аминокислоты в белке М2 вызывает устойчивость вируса к амантадину и римантадину. В процессе применения возможно развитие резистентности, частота которой к 5-му дню лечения может достигать 30%. В культуре клеток вирус легко приобретает устойчивость к амантадину и римантадину. После начала применения этих препаратов в лечебных целях были обнаружены устойчивые штаммы вируса и у людей.

Крупные исследования подтвердили эффективность обоих препаратов для профилактики гриппа A у молодых людей, а также у детей и пожилых (последние две группы изучены хуже). Показано, что частота всех гриппоподобных заболеваний снижалась на 55−80%, а частота гриппа A — еще больше. Амантадин и римантадин эффективны и для лечения гриппа A (в исследованные группы входили в основном молодые люди, в меньшей степени — дети). Если прием этих препаратов больные начинали через 24−72 ч после начала заболевания, то оно длилось в 2 раза меньше, чем у больных, принимавших плацебо. Оба препарата эффективнее жаропонижающих средств. О применении амантадина и римантадина для профилактики и лечения осложнений гриппа (в частности, пневмонии) имеются лишь отдельные сообщения.

Несмотря на структурное сходство, эти препараты различаются по фармакокинетике. Амантадин не метаболизируется и почти целиком выводится почками с Т½ 12−17 ч; его максимальная сывороточная концентрация достигает 0,4 мкг/мл. Римантадин метаболизируется до гидроксильных производных, а его Т½ составляет 30 ч. Лишь 30−40% принятого внутрь препарата выводится почками. Максимальная сывороточная концентрация римантадина примерно в 2 раза меньше, чем амантадина, но в бронхиальном секрете концентрация римантадина выше. 1]

Амантадин, и римантадин -- это медикаменты, относящиеся к «Категории С для беременных», при чем никакие клинические исследования безопасности применения этих лекарств для беременных не проводились. Докладывалось только о двух случаях использования амантадина для лечения тяжелой формы гриппа у беременной женщины в третьем триместре. Однако, было показано при исследованиях на животных, что и амантадин и римантадин являются тератогенным и эмбриотоксичными при введении в достаточно высоких дозах. [3]

2.2.3 Препараты интерферона

Также назначаются препараты интерферона. Это вещество обладает противовирусным и иммуностимулирующим действием.

Интерфероны -- общее название, под которым в настоящее время объединяют ряд белков со сходными свойствами, выделяемые клетками организма в ответ на вторжение вируса. Благодаря интерферонам клетки становятся невосприимчивыми по отношению к вирусу.

Интерфероны человека подразделяют на группы в зависимости от типа клеток, в которых они образуются: б, в и г. б-Интерфероны включают несколько видов белков с молекулярной массой около 20 кДа.

Наиболее изученным свойством интерферона является его способность препятствовать размножению вирусов. Он образуется в клетках млекопитающих и птиц в ответ на вирусную инфекцию.

При заражении клетки вирус начинает размножаться. Клетка-хозяин одновременно с этим начинает продукцию интерферона, который выходит из клетки и вступает в контакт с соседними клетками, делая их невосприимчивыми к вирусу. Противовирусный эффект интерферонов заключается в подавление синтеза вирусной РНК, подавление синтеза белков оболочки вируса. Механизмом этого эффекта является активация внутриклеточных ферментов, таких например как протеинкиназа или аденилатсинтетаза. Протеинкиназа разрушает фактор инициации синтеза белка с матричной РНК, что подавляет белковый синтез. Аденилатсинтетаза — вызывает синтез веществ разрушающих вирусную РНК. Он действует, запуская цепь событий, приводящих к подавлению синтеза вирусных белков и в некоторых случаях сборки и выхода вирусных частиц (путём активации олигоаденилатциклазы). Таким образом, интерферон не обладает прямым противовирусным действием, но вызывает такие изменения в клетке, которые препятствуют в том числе и размножению вируса. Образование интерферона могут стимулировать не только интактные вирусы, но и различные другие агенты, например некоторые инактивированные вирусы, двухцепочечные РНК, синтетические двухцепочечные олигонуклеотиды и бактериальные эндотоксины. 3]

Биологическая активность интерферона очень высока. У мышиного интерферона она составляет 2 • 109 ед. /мг, а одна единица снижает образование вирусов примерно на 50%. Это означает, что достаточно одной молекулы интерферона, чтобы сделать клетку резистентной к вирусной инфекции.

Интерферон вызывает и целый ряд других биологических эффектов, в том числе подавляет размножение клеток. Недавние исследования показали, что в определённых условиях он может препятствовать развитию злокачественных новообразований. Установлено также, что интерферон действует на иммунную систему и вызывает изменение клеточных мембран. Таким образом, интерфероновая система, вероятно, может играть важную роль в защите организма от вирусов.

Вероятно, существуют и отрицательные аспекты применения препаратов интерферонов, есть мнение, что такие препараты снижают синтез собственного интерферона в организме.

Индукторы интерферона -- это вещества природного или синтетического происхождения, стимулирующие в организме человека продукцию собственного интерферона, который способствует формированию защитного барьера, препятствующего инфицированию организма вирусами и бактериями, а также регулирует состояние иммунной системы и ингибирует рост злокачественных клеток. Перспективными интерфероногенами являются низкомолекулярные производные акридонуксусной кислоты (карбоксиметилакридон — CMA), а также различные производные флуоренонов. Примером известнейших лекарственных препаратов-индукторов интерферона являются циклоферон и тилорон. 1]

Некоторые специалисты боятся побочного действия интерферонов. Однако нежелательные эффекты связаны с использованием очень высоких доз интерферона, которые принимаются в течение длительного времени, вводятся путем инъекции и применяются для лечения таких серьезных патологий, как рак, гепатит, генитальный герпес. Высокие дозы интерферона нередко вызывают недопустимые побочные реакции и поэтому их использование для лечения и тем более профилактики ОРВИ неоправданно. Для лечения и профилактики гриппа доказана эффективность небольших доз интерферона, вводимых интраназально (во врачебной практике используются человеческий лейкоцитарный интерферон в ампулах, в виде сухого порошка или капли в нос гриппферон, содержащие рекомбинантный интерферон). Наиболее эффективны интерфероны в начальной фазе (первые три дня) заболевания. 6]

2.3 Симптоматическое лечение

Для облегчения носового дыхания действенны нафтизин, санорин, галазолин. Однако применять их надо не регулярно, а по мере необходимости (когда нос заложен), иначе возникают кровотечения. Большое разнообразие безрецептурных препаратов (OTC -- Over The Counter) «от простуды и гриппа», предлагаемых практически всеми крупными фирмами, не действуют на вирусы и не сокращают срок болезни. Это всевозможные комбинации жаропонижающих, отхаркивающих, антигистаминных препаратов, витаминов, которые несколько облегчают состояние больных, но не имеют доказанной эффективности против гриппа. Агрессивная реклама подобных препаратов обычно включает осторожные утверждения относительно эффективности, например, средство рекламируется не как «препарат от простуды», а как «используется при простуде». 4]

2.4 Неконвенциональное лечение

Достаточно широко рекламируется гомеопатический препарат Оциллококцинум, созданный в 1925 году и зарегистрированный в России. В последнее время широко применяется Анаферон. Однако, вопрос эффективности лечения гомеопатическими препаратами по-прежнему остается открытым. Так в авторитетном медицинском журнале «Ланцет» в августе 2005 опубликованы результаты мета-анализа гомеопатических клинических испытаний, согласно которым гомеопатия не более эффективна, чем плацебо. 6]

Лечение, основанное на использовании экстрактов из растений или животных организмов в принципе может быть эффективным, но, к сожалению, не имеет достаточного объёма данных по эффективности и безопасности. В некоторых странах гомеопатические препараты и БАД регулируются отдельно от лекарственных средств, выпускаемых фармацевтической промышленностью, и не должны содержать в своём описании утверждений об эффективности, если эти утверждения не имеют клинического подтверждения. 4]

2.5 Профилактика гриппа

Традиционным способом предупреждения заболевания гриппом является вакцинация. Она осуществляется соответствующей ведущему штамму противогриппозной вакциной и содержит, как правило, антигены трех штаммов вируса гриппа, которые отбираются на основе рекомендаций Всемирной организации здравоохранения. Предложена вакцина для профилактики гриппа в форме жидкой, убитой, субъединичной вакцины. Вакцинация особенно показана в группах риска -- дети, пожилые люди, больные с хроническими заболеваниями сердца и лёгких, а также врачи. Обычно осуществляется, когда эпидемиологический прогноз свидетельствует о целесообразности массовых мероприятий (обычно в середине осени). Возможна и вторая прививка в середине зимы.

Эффективность вакцинации зависит от того, насколько создателям удается предсказать циркулирующие в данном эпидсезоне штаммы. Помимо вакцинации для экстренной профилактики гриппа и ОРВИ применяется интраназальное введение интерферона. Данный метод используется при опасении заболеть после контакта с больными респираторной инфекцией, в период эпидемического подъема заболеваемости. При этом интерферон блокирует репликацию вирусов в месте их внедрения в полости носа. 2]

В качестве неспецифической профилактики в помещении, где находится больной гриппом, проводится влажная уборка с применением любого дезинфицирующего средства, обладающего вирулицидным действием. Для дезинфекции воздуха используется ультрафиолетовое облучение, аэрозольные дезинфектанты и каталитические очистители воздуха. Чихающие и кашляющие больные опасны для окружающих. Профилактика гриппа обязательно должна включать удаление их из общественных мест (путём призывов быть сознательными). Нередки случаи обращения в суд на больных, пришедших на работу будучи ещё на больничном. 4]

Важным моментом, позволяющим снизить риск осложнений после перенесения гриппа, является соблюдение режима при заболевании, и снижение нагрузок.

2.6 Прогноз

При неосложнённом гриппе прогноз благоприятный. При тяжёлой форме гриппа и осложнениях возможны случаи летального исхода. 3]

Выводы

1. В данной работе рассмотрены строение и распространение вируса гриппа, история эпидемий этого заболевания, его патогенез, клиническая картина, возможные осложнения, а так же существующие методы лечения гриппа.

2. Показано, что вирус гриппа состоит из нуклеопротеида, содержащего одноцепочечную отрицательную цепь РНК, и комплекса поверхностных белков — гемагглютинина и нейраминидазы, которые обеспечивают присоединение и проникновение вируса в клетку.

3. Для лечения гриппа в настоящее время используются иммуностимулирующие (иммуноглобулины, аскорбиновая кислота) и противовирусные препараты (ингибиторы нейраминидазы, ингибиторы M2-каналов, и препараты интерферона).

Литература

1. Эдвин Д. Кильбурн, Вирусы гриппа и грипп: коллективная монография. (перев. с англ.) — М.: Медицина, 1978. — с. 264.

2. Казанцев А. П., Матковский В. С., Справочник по инфекционным болезням. — М.: Медицина, 1979. -- с. 386.

3. Медицинская микробиология / под ред. В. И. Покровского и О. К. Поздеева, М.: Медицина, 1999. — с. 341.

4. Ющук Н. А. Пневмонии при гриппе / Н. Ющук // Мед. газ. — 2002. — 6 февр. — С. 8−9.

5. Hemilд H. / Vitamin C, respiratory infections and the immune system. // Trends Immunol. 2003. -- Iss. 11. -- P. 579--580.

6. Иванова В. В., Грипп, парагрипп, аденовирусные инфекции и другие инфекции. //Здоровье 76/3 — С. 24−25.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой