Клінічна фармакологія нестероїдних протизапальних засобів

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Зміст

  • Вступ
  • 1. Характеристика НПЗЗ
  • 2. Механізм дії
  • 3. Фармакокінетика
  • 4. Фармакодинаміка
  • 5. Клінічна фармакологія
  • Висновки
  • Список використаної літератури

Вступ

Запалення — один з патологічних процесів, характерний для більшості захворювань. Попри те, що із загальнобіологічної точки зору запалення — захисно-пристосовна реакція, в клінічній практиці його розглядають як патологічний процес.

Протизапальні препарати — група ЛС, вживаних для лікування захворювань, що характеризуються запальним процесом. Залежно від хімічної будови і особливостей механізму дії протизапальні засоби розділяють на наступні групи.

1. Стероїдні протизапальні препарати, які відносяться до гормональних препаратів.

2. Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ).

3. Базисні, повільно діючі протизапальні засоби.

4. Парацетамол, що не відноситься до протизапальних ЛС, але що має знеболюючу і жарознижуючу дії.

У цьому рефераті будуть розглянуті нестероїдні протизапальні препарати.

1. Характеристика НПЗЗ

НПЗЗ у більшості своїй — похідні слабких органічних кислот, тому вони викликають схожі фармакологічні ефекти.

Класифікація сучасних НПЗЗ за хімічною структурою представлена в таблиці 1.

Таблиця 1.

Класифікація НПЗЗ за хімічною структурою

Карбонові кислоти

Енолінові кислоти

Коксиби

Похідні інших

хімічних сполук

похідні саліцилової

кислоти

похідні оцтової кислоти

похідні пропіонової

кислоти

похідні нікотинової

кислоти

піразолони

оксиками

Ацетилсалі - цилова

кислота

Ацеклофенак

Ібупрофен

Ніфлумова кислота

Метамізол натрію

Лорноксикам

Целекоксиб

Набуметон

Диклофенак

Флурбі-профен

Фенілбутазон

Піроксикам

Рофекоксиб

Німесулід

Саліциламід

Індометацин

Напроксен

Теноксикам

Кеторолак

Кетопрофен

Мелоксикам

Клінічне значення має класифікація НПЗЗ, грунтована на їх селективності у відношенні ізоформ циклооксигенази (ЦОГ), представлена в таблиці 2.

Таблиця 2.

Класифікація НПЗЗ за їх селективністю відносно ЦОГ-1 і ЦОГ-2

Неселективні

інгібітори ЦОГ

Селективні

інгібітори ЦОГ-1

Селективні

інгібітори ЦОГ-2

Більшість НПЗЗ

Ацетилсаліцилова

кислота в малих дозах

Целекоксиб

Рофекоксиб

Мелоксикам

Нимесулид

2. Механізм дії

Основні фармакодинамічні ефекти НПЗЗ — протизапальний, аналгезуючий і жарознижуючий.

Ключовий елемент механізму дії НПЗЗ — пригноблення синтезу простагландинів, обумовлене гальмуванням активності ЦОГ, основного ферменту, що бере участь в метаболізмі арахідонової кислоти.

· Арахідонова кислота, що утворюється з мембранних фосфоліпідів за участю фосфоліпази А2, — джерело як медіаторів запалення (прозапальних Пг і ЛТ), так і ряду БАР, що беруть участь у фізіологічних процесах організму (простацикліну, тромбоксана А, гастропротективних Пг та ін.). Метаболізм арахидонової кислоти відбувається двома шляхами (рис. 1): циклооксигеназним (утворення Пг, у тому числі простацикліну і тромбоксану А, за участю ЦОГ) і ліпооксигеназним (утворення ЛТ за участю ліпооксигенази).

протизапальний нестероїдний препарат фармакологія

Рис. 1. Метаболізм арахідонової кислоти

Простагландини вважають основними медіаторами запалення, оскільки вони сенсибілізують ноцицептори до медіаторів запалення (гістаміну, брадикініну), а також знижують поріг больової чутливості; підвищують чутливість судинної стінки до медіаторів запалення (наприклад, гістаміну, серотоніну), що призводить до локального розширення посудин (почервонінню шкіри) і збільшення судинної проникності (набряку); підвищують чутливість гіпоталамічних центрів терморегуляції до дії вторинних пірогенних речовин (ІЛ-1 та ін.), синтезованих під впливом мікроорганізмів і їх токсинів.

У організмі виявлені як мінімум два ізоферменти ЦОГ — ЦОГ-1 і ЦОГ-2 (таблиця 3).

Таблиця 3.

Порівняльна характеристика ЦОГ-1 і ЦОГ-2

Параметри

ЦОГ 1

ЦОГ 2

Регуляція

Загальна

Локальна

Молекулярна маса

70 кДа

70 кДа

Ген

22 кб (11 екзонів)

8,3 кб (10 екзонів)

Вираженість експресії

Збільшення в 2−4 рази

Збільшення в 8−10 разів

Тканинна експресія

Тромбоцити, ендотеліальні клітини судин, шлунок, нирки і інші тканини

Передміхурова залоза, головний мозок, активовані моноцити, синовіоцити, фібробласти

Ефект глюкокортикоїдів

Відсутній

Виражене пригнічення експресії

Передбачувана роль

Синтез простаноїдів (простагландинів, простацикліну-1,2, тромбоксану А2), що регулюють фізіологічні функції організму

Синтез прозапальних простагландинів

ЦОГ-1 експресується в нормальних умовах і відповідальна за синтез простаноїдів (Пг, простацикліну, тромбоксану А2), фізіологічних функцій організму (гастропротекції, агрегації тромбоцитів, стану ниркового кровотоку, тонусу матки, сперматогенезу та ін.), що беруть участь в регуляції.

ЦОГ-2 — індукована ізоформа ЦОГ, що бере участь в синтезі прозапальних Пг. Експресію гена ЦОГ-2 стимулюють в мігруючих і інших клітинах медіатори запалення — цитокіни.

Анальгетичний, жарознижуючий і протизапальний ефекти НПЗЗ обумовлені інгібіруванням ЦОГ-2, тоді як побічні дії (ульцерогенна, розвиток геморагічного синдрому, бронхоспазму та ін.) обумовлені інгібіруванням ЦОГ-1.

Тривимірні структури ЦОГ-1 і ЦОГ-2 схожі, ЦОГ-2 містить гідрофільний і гідрофобний канали, а ЦОГ-1 — лише гідрофобний. ЛС з високою селективністю відносно ЦОГ-2 гідрофільним відділом молекули зв’язуються з гідрофільним каналом ферменту, а гідрофобним — з гідрофобним. Більшість інших НПЗЗ, взаємодіючи лише з гідрофобним каналом, інигибують як ЦОГ-2, так і ЦОГ-1.

Інші механізми протизапальної дії НПЗЗ наступні.

НПЗЗ проникають у фосфоліпідний біслой мембран імунокомпетентних клітин і запобігають клітинній активації на ранніх стадіях запалення.

НПЗЗ збільшують зміст внутрішньоклітинного Са2+

НПЗЗ інгібірують активацію нейтрофілів, впливаючи на G — білок.

По убуванню протизапальної активності НПЗЗ розташовуються в наступному порядку: індометацин > флурбипрофен > диклофенак > піроксикам > кетопрофен > напроксен > фенілбутазон > ібупрофен > метамізол натрію > ацетилсаліцилова кислота.

Аналгезуюча дія більше виражена, ніж протизапальна, у препаратів, розчини яких мають нейтральний рН, тому вони менше накопичуються у вогнищі запалення, швидше проникають через ГЕБ і пригнічують в ЦНС циклооксигеназу 1 і 2, впливаючи на таламічні центри больової чутливості. Аналгезуюча дія НПЗЗ також пов’язана зі зменшенням ексудації і послабленням механічного тиску на больові рецептори в тканинах, а також з попередженням розвитку гіпералгезії.

Гальмування агрегації тромбоцитів пов’язане з інгібіруванням синтезу тромбоксану від характеру і вираженості цього ефекту залежать індивідуальні особливості НПЗЗ. Так, ацетилсаліцилова кислота безповоротно інгібує ЦОГ-1 в тромбоцитах, тому при одноразовому прийомі препарату клінічно значиме зниження тромбоцитарної агрегації триває 48 год і більше, що значно перевищує час виведення препарату з організму. Відновлення агрегаційної здатності відбувається після утворення нових тромбоцитів. Проте більшість інших НПЗЗ викликають оборотне інгібірування ферменту, тому у міру зниження їх концентрації в крові агрегаційна здатність циркулюючих в судинному руслі тромбоцитів відновлюється.

Помірна десенсибілізуюча дія пов’язана з наступними механізмами.

Інгібування синтезу Пг у вогнищі запалення і лейкоцитах, що знижує хемотаксичну активність моноцитів.

Зниження утворення гідрогептанотрієнової кислоти, що зменшує хемотаксичну активність Т-лімфоцитів, еозинофілів і поліморфноядерних нейтрофілів у вогнищі запалення.

Гальмування бласттрансформації лімфоцитів внаслідок блокування утворення Пг.

Десенсибілізуюча дія найбільш виражена у індометацину, диклофенаку і ацетилсаліцилової кислоти.

3. Фармакокінетика

Усі НПЗЗ мають досить високу міру абсорбції і біодоступності при вживанні внутрішньо (таблиця. 4).

Таблиця 4.

Показники фармакокінетики НПЗЗ

Препарат

Доза, г/добу

Абсорбція

Біодоступність

Метаболізм

Т1/2, год

Елімінація

Ацетил-саліцилова кислота

3−4

80% переважно у верхніх відділах тонкої кишки. Залежить від рН середовища

Залежить від абсорбції, звичайний близько 70% препарату

Впродовж першої години метаболі-зується 90% препарату

0,5

80% через нирки (10 — 60% в незмінному виді), 20% через ШКТ та легені

Феніл-бутазон

0,6

Близько 90%

85−90%, знижується при тривалому прийомі

95% метаболі-зується в печінці

24

70% через нирки (5% в незміненому виді), 30% через ШКТ у вигляді метаболітів

Індо-метацин

0,1−0,15

100%

96−98% при пероральному прийомі, 85% при ректальному

80% метаболі-зується в печінці

4−9

70% через нирки (20% в незміненому виді), 30% через ШКТ у вигляді метаболітів

Ібупрофен

0,6−1,2

95−100%, їжа уповільнює швидкість всмоктування

95−100%

90% метаболі-зується в печінці

2−3

80% через нирки (10% в незміненому виді), 20% через ШКТ у вигляді метаболітів

Напроксен

0,5−1,0

100%

100%

90% метаболі-зується в печінці

12−15

98% через нирки (10% в незміненому виді), 2% через ШКТ

Диклофенак

0,1

Близько 100%

60−79%

99% метаболі-зується в печінці

1,5 — 3,5

75% через нирки (1% в незміненому виді), 25% через ШКТ

Піроксикам

0,02−0,03

Близько 100%

Близько 100%

95% метаболі-зується в печінці

Близько 40

100% через нирки (5% в незміненому виді)

Т½ більшості НПЗЗ становить 2−4 год. Більш тривалий Т½ деяких препаратів, наприклад фенілбутазу і піроксикаму, дозволяє призначати їх 1−2 рази на добу. Всі НПЗЗ, за винятком ацетилсаліцилової кислоти, в значній мірі (90−99%) зв’язуються з білками плазми крові, що також визначає можливість їх взаємодії з іншими ЛЗ і може привести до підвищення концентрації вільних фракцій препаратів в плазмі крові.

НПЗЗ метаболізуються, як правило, в печінці, метаболіти екскретуються нирками.

Продукти біотрансформації переважної більшості НПЗЗ не мають фармакологічної активності.

Фармакокінетику НПЗЗ описують двохкамерною моделлю, де друга камера — тканини та синовіальна рідина. Терапевтичний ефект НПЗЗ при захворюваннях суглобів певною мірою пов’язують зі швидкістю і ступенем їх накопичення в синовіальній рідини. Вміст НПЗЗ в суглобовій рідині зростає поступово, після припинення прийому препарату в суглобі він зберігається значно довше, ніж у крові. Прямий кореляції між концентраціями препаратів в крові та синовіальної рідини не виявлено.

Деякі НПЗЗ (індометацин, ібупрофен, напроксен) елімінуються з організму на 10−20% в незміненому виді, у зв’язку з чим стан видільної функції нирок може істотно змінювати їх концентрацію в крові і впливати на клінічний ефект. Швидкість виведення НПЗЗ залежить від дози препарату і рН сечі. У зв’язку з тим, що багато препаратів цієї групи — слабкі органічні кислоти, вони швидше виводяться при лужній реакції сечі, чим при кислій.

4. Фармакодинаміка

Покази

В якості патогенетичного засобу НПЗЗ показані при запаленні м’яких тканин, опорно-рухового апарату, після операцій і травм, при неспецифічних поразках міокарду, паренхіматозних органів, аднекситі, проктиті та ін. НПЗЗ також широко застосовують для симптоматичної терапії больового синдрому різного генезу, а також при гарячкових станах.

Побічні ефекти і протипоказання

Найчастіше побічні ефекти НПЗЗ розвиваються з боку ШКТ — гастропатії і шлунково-кишкові розлади.

При гастропатії, викликаною НПЗЗ, нерідко відсутні клінічні прояви поразки шлунку. Першим проявом гастропатії може бути шлунково-кишкова кровотеча або перфорація.

Шлунково-кишкові розлади проявляються функціональними порушеннями (нудотою, блювотою, болями в епігастральній області, метеоризмом, замками, діареєю), ерозивно-виразковими поразками шлунку і кишечника. Дія НПЗЗ на ШКТ пов’язана з інгібуванням ЦОГ 1 в слизовій оболонці. В результаті припиняється синтез гастропротективних Пг, що призводить до зменшення синтезу слизу, підвищення кислотності шлункового вмісту і збільшення проникності клітинних мембран. Найчастіше ці небажані лікарські реакції відмічають у пацієнтів з груп ризику: тривало приймаючих НПЗЗ, при виразковій хворобі шлунку і дванадцятипалої кишки або шлунково-кишкових кровотечах в анамнезі (ризик розвитку ускладнень підвищується в 14−17 разів), у віці старше 60 років, у тих, що приймають великі дози НПЗЗ або одночасно отримуючих лікування глюкокортикоїдами або антикоагулянтами, за наявності важких супутніх заболеваниий (наприклад, хронічної серцевої недостатності, цукрового діабету), при зловживанні алкоголем. У ряді досліджень показано, що частота ерозивно-виразкових поразок і шлунково-кишкових кровотеч не залежить від лікарської форми ацетилсаліцилової кислоти (у тому числі швидкорозчинних, кишковорозчинних пігулок), що, ймовірно, пов’язано з тим, що шлунково-кишкові розлади при застосуванні НПЗЗ пов’язані не з їх місцевою дією на слизову оболонку шлунку і дванадцятипалої кишки, а з системною дією.

Антиагрегантна дія НПЗЗ також сприяє виникненню шлунково-кишкових кровотеч. При застосуванні цих ЛС можуть виникнути і інші прояви геморагічного синдрому.

Бронхоспазм при застосуванні НПЗЗ найчастіше розвивається у хворих з аспіриновим варіантом бронхіальної астми і пов’язаний з блокадою ЦОГ-1 у бронхах (в результаті переважання ліпооксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти збільшується утворення ЛТ, що чинять бронхоспастичну дію).

Попри те, що селективні інгібітори ЦОГ-2 відрізняються більшою безпекою, вони можуть викликати ОПН, гальмування загоєння виразок шлунку, оборотне безпліддя.

Небезпечний побічний ефект похідних піразолону — гематотоксичність. Актуальність цієї проблеми обумовлена широким застосуванням метамізола натрію. Більш ніж в 30 країнах застосування метамізола натрію різко обмежене або заборонене, що пов’язано з результатами Міжнародного дослідження по агранулоцитозу, що виявили, що при застосуванні метамізола натрію ризик розвитку агранулоцитозу зростає в 16 разів. Агранулоцитоз — прогностично несприятливий побічний ефект терапії похідними пірозалона, оскільки у 30−40% пацієнтів призводить до летального кінця від вторинних інфекцій.

Рідкісне, але прогностично несприятливе (летальність може досягати 50%) ускладнення застосування ацетилсаліцилової кислоти — синдром Рея (важка енцефалопатія, що гостро розвивається, у поєднанні з жировою дегенерацією печінки і нирок). Розвиток цього синдрому пов’язаний із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти, як правило, при вірусних інфекціях (наприклад, грипі, вітряній віспі). Зазвичай синдром Рея розвивається у дітей (найчастіше у віці 6 років).

Порушення функцій нирок може бути обумовлене як інгібуючим впливом НПЗЗ на синтез судинорозширювальних Пг, так і їх нефротоксичною дією (прямою або імунною). Чинники ризику розвитку ниркових ускладнень — серцева недостатність, артеріальна гіпертензія (особливо симптоматичні форми, пов’язані з порушенням функцій нирок), ХНН, надмірна маса тіла. У перші тижні прийому НПЗЗ може посилитися ХНН, що пов’язано з уповільненням клубочкової фільтрації. Міра порушення функцій нирок варіює від незначного підвищення рівня креатиніну в крові до анурії. Фенілбутазон, метамізол натрію, індометацин, ібупрофен і напроксен можуть викликати інтерстиціальну нефропатію з нефротичним синдромом або без нього. На відміну від функціональної ниркової недостатності, органічне ураження нирок розвивається при тривалому прийомі НПЗЗ (3−6 міс). Після відміни препаратів симптоматика регресує із сприятливим результатом. Затримку рідини і іонів натрію в організмі можуть викликати усе НПЗЗ, але найчастіше фенілбутазон, індометацин, ацетилсаліцилова кислота.

Ураження печінки при прийомі НПЗЗ може бути обумовлене як імунними процесами, так і токсичною дією НПЗЗ. Імуноалергічний гепатит найчастіше розвивається на початку курсу лікування НПЗЗ; залежність між дозою препарату і тяжкістю клінічного прояву відсутня. Токсичний гепатит виникає при тривалому прийомі препарату і, як правило, супроводжується жовтяницею. Ураження печінки найчастіше спостерігають при застосуванні діклофенаку.

Ураження шкіри і слизових оболонок складають 12−15% усіх випадків ускладнень при застосуванні НПЗЗ. Зазвичай шкірні прояви виникають на 1−3-му тижні лікування, частіше мають доброякісну течію і проявляються висипами (скарлатино — чи короподібними), фотосенсибілізацією (висип з’являється тільки на відкритих ділянках тіла) або кропив’янкою (зазвичай одночасно з набряком). Можуть виникнути і важчі шкірні поразки, наприклад поліморфна еритема (при прийомі будь-якого НПЗЗ) або пигментна фіксована еритема (специфічна дня похідних піразолону), токсикодермія, пемфігус і посилення псоріазу (при прийомі похідних енолінової кислоти). Ібупрофен може викликати алопецію. При парентеральному застосуванні НПЗЗ можуть виникнути гематоми, при нашкірному — індурація або еритемоподібні реакції.

Надзвичайно рідко розвиваються анафілактичний шок і набряк Квінке (0,01−0,05% усіх випадків ускладнень). Чинники ризику алергічних ускладнень — атопічний фенотип, алергічні реакції на препарати цієї групи в анамнезі.

Порушення функцій ЦНС відмічають у 1−6% пацієнтів, приймаючих НПЗЗ (у 10% випадків при прийомі індометацину). В основному вони проявляються запамороченням, головними болями, підвищеною стомлюваністю і порушеннями сну. Індометацин може викликати ретинопатію і кератопатію (відкладення препарату в сітківці і рогівці). Тривалий прийом ібупрофена може привести до розвитку невриту зорового нерва.

Порушення психіки при прийомі НПЗЗ можуть проявлятися галюцинаціями, сплутаною свідомості. Частіше вони виникають при прийомі індометацину (у 1,5−4% пацієнтів), що пов’язано з високою мірою проникнення препарату в ЦНС. Можливе транзиторне зниження гостроти слуху при прийомі ацетилсаліцилової кислоти, індометацину, ібупрофена і похідних піразолону.

НПЗЗ мають тератогенну дію, наприклад прийом ацетилсаліцилової кислоти в I триместрі вагітності може привести до розщеплювання верхнього неба у плоду (8−14 випадків на 1000 спостережень). Прийом НПЗЗ в останні тижні вагітності внаслідок пригноблення синтезу nrF2a, може викликати слабкість пологової діяльності, а також передчасне закриття артеріальної протоки у плоду і гіперплазію судин малого кола кровообігу.

Рідше виникають анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, порушення чутливості, шум у вухах, судоми, випадання волосся, порушення функцій нирок і печінки.

НПЗЗ протипоказані при індивідуальній непереносимості, виразковій хворобі шлунку і дванадцятипалої кишки у стадії загострення, лейкопенії, важкому ураженні нирок, в I триместрі вагітності, при лактації. Ацетилсаліцилова кислота протипоказана дітям до 12 років (до 15 років з гіпертермією на тлі вірусних захворювань).

5. Клінічна фармакологія

Лікарська взаємодія

При проведенні фармакотерапії НПЗЗ необхідно враховувати можливість їх взаємодії з іншими ЛЗ, особливо з непрямими антикоагулянтами, сечогінними, антигіпертензивними та іншими протизапальними препаратами. НПЗЗ можуть значно знижувати ефективність практично всіх антигіпертензивних ЛЗ. У хворих на хронічну серцеву недостатність — НПЗЗ можуть збільшити частоту декомпенсацій внаслідок ослаблення терапевтичної дії інгібіторів АПФ і діуретиків.

Тактика вибору

Ефективність НПЗЗ при запальному синдромі оцінюють протягом 1−2 тижнів. Якщо лікування призвело до очікуваних результатів, його продовжують аж до повного зникнення запальних явищ. Чутливість до НПЗЗ, які належать навіть до однієї групи, варіює в широких межах. Наприклад, при неефективності ібупрофену при запаленні і болях в суглобах, інше похідне пропіонової кислоти — напроксен — може зумовити поліпшення. При супутньому цукровому діабеті (протипоказано призначення глюкокортикоїдів) раціонально застосування ацетилсаліцилової кислоти, що викликає невелике зниження рівня глюкози в крові. Похідні піразолону, зокрема фенілбутазон, особливо ефективні при анкілозуючому спондилоартриті (хвороби Бехтерева), ревматоїдному артриті, вузлуватій еритемі. У більш важких випадках (особливо при ревматичних захворюваннях) застосовують індометацин, що відноситься до найбільш ефективних протзапальних препаратів. Однак при прийомі індометацину часто виникають побічні ефекти (у 35−50% хворих), у 20% обумовлюють необхідність його відміни. Для зменшення побічних ефектів індометацин призначають на ніч, а вдень застосовують інші НПЗЗ. Труднощі при виборі НПЗЗ для лікування аутоімунних захворювань обумовлені також і тим, що препарати роблять симптоматичну дію, не впливають на перебіг ревматоїдного артрита і не запобігають розвитку деформації суглобів.

Багато НПВС надають виражену терапевтичну дію, Але одночасно викликають багато небажаних ефектів, тому вибір препарату слід здійснювати з урахуванням розвитку прогнозованих побічних ефектів (табл. 5).

Таблиця 5.

Відносний ризик виникнення ускладнень з боку ШКТ при застосуванні НПЗЗ

НПЗЗ

Відносний ризик*

Ібупрофен

2,1

Діклофенак

2,7

Кетопрофен

3,2

Напроксен

4,3

Теноксикам

4,3

Німесулід

4,4

Індометацин

5,5

Піроксикам

9,7

Кеторолак

4,7

*3а 1 прийнятий ризик розвитку ускладнень з боку ШКТ при застосуванні плацебо.

Як анальгетики НПВС повинні мати високу і стабільну біодоступність, швидке досягнення піку концентрації в крові, коротким Т½. По убуванню анальгетичної дії НПВС розташовуються в наступному порядку: кеторолак > діклофенак > індометацин > флурбіпрофен > метамізол натрію > піроксикам > напроксен > ібупрофен > фенілбутазон > ацетилсаліцилова кислота > кетопрофен.

По жарознижуючій активності НПВС можна розташувати в наступному порядку: діклофенак > піроксикам > метамізол натрію > індометацин > напроксен > ібупрофен > фенілбутазон > ацетилсаліцилова кислота. Жарознижуюча дія НПВС досить добре виражена у препаратів як з високою, так і низькою протизапальною активністю. Вибір їх залежить від індивідуальної переносимості, можливої взаємодії з іншими ЛЗ і прогнозованими побічними реакціями.

У дітей в якості жарознижуючого засобу препарат вибору — парацетамол (не відноситься до НПЗЗ). При непереносимості або неефективності парацетамола можна призначити ібупрофен. Слід ще раз підкреслити, що ацетилсаліцилову кислоту і метамізол натрію не призначають дітям до 12 років із-за небезпеки розвитку синдрому Рея і агранулоцитозу відповідно.

При високому ризику розвитку кровотечі або перфорації внаслідок виразок, індукованих НПЗЗ, слід розглянути питання про спільне призначення разом з НПЗЗ інгібіторів протонної помпи або синтетичного аналога Пг мізопростола. Антагоністи гістаміну Н2-рецепторов попереджають розвиток виразки лише дванадцятипалої кишки, тому не можуть бути рекомендовані в профілактичних цілях. Альтернативою служить також призначення селективних інгібіторів ЦОГ-2.

Висновки

Нестероїдні протизапальні препарати (нестероїдні протизапальні засоби, НПЗП, НПЗЗ, НСПЗП, NSAID) — група лікарських засобів, що мають знеболюючий, жарознижуючий і протизапальний ефектами, зменшують біль, лихоманку і запалення. Використання в назві терміну «нестероїдні» підкреслює їх відмінність від глюкокортикоїдів, які мають не лише протизапальний ефект, але і інші, часом небажані, властивості стероїдів.

Найбільш відомі представники цієї групи: аспірин, ібупрофен, діклофенак. Парацетамол не має протизапального ефекту, оскільки відноситься до виборчих блокаторів ЦОГ-3, за рахунок чого чинить виражену жарознижуючу дію, але не впливає на розвиток запального процесу, і його не відносять до цієї групи.

Після виділення з кори верби саліцилової кислоти в 1829 році, НПЗЗ міцно зайняли своє місце в медикаментозній терапії різних захворювань, що проявляються болем або запаленням. Їх широку поширеність забезпечило і відсутність побічних ефектів, властивих опіатам: седації, пригнічення дихання і звикання. Більшість цих препаратів вважаються досить безпечними і продаються без рецептів.

Більшість препаратів цієї групи є неселективними інгібіторами ферменту циклооксигенази, пригнічуючи дію обох його різновидів ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Циклооксигеназа відповідає за вироблення простагландинів і тромбоксану з арахідонової кислоти, яка у свою чергу виходить з фосфоліпідів клітинної стінки за рахунок ферменту фосфоліпаза A2. Простагландини серед інших функцій є посередниками і регуляторами в розвитку запалення. Цей механізм був відкритий Джоном Уейном, що отримав згодом Нобелівську премію за своє відкриття.

Препарати цієї групи зазвичай використовуються при гострих і хронічних захворюваннях тих, що супроводжуються болем і запаленням. Нині проводяться дослідження спрямовані на можливість впливи на колоректальний рак, а також по їх ефективності в лікуванні серцево-судинних захворювань.

Найчастіше НПЗЗ призначаються при наступних станах: Ревматоїдний артрит, Остеоартрит, Запальні артропатії (анкілозуючий спондилоартрит, псоріатичний артрит, синдром Рейтера), Подагра, Дисменорея, Метастази кісток, що супроводжуються болем, Головний біль і мігрень, Післяопераційний больовий синдром, Больовий синдром слабкої або середньої міри вираженості при запальних змінах або травмі, Лихоманка, Ниркова колька

Широке поширення НПЗЗ змусило звернути увагу на побічні ефекти цих порівняно безпечних препаратів. Найчастіше зустрічаються ефекти пов’язані з травним трактом і нирками.

Усі ефекти дозозалежні, і досить серйозні, щоб обмежити застосування цієї групи препаратів. У США з усіх госпіталізацій, пов’язаних із застосуванням лікарських засобів, 43% доводяться на НПЗЗ, більшість з яких можна було уникнути.

Побічні реакції відзначаються при тривалому прийомі НПЗЗ (наприклад, при лікуванні остеохондрозу) і полягають в ураженні слизової оболонки шлунку і дванадцятипалої кишки з утворенням виразок і кровотеч. Цей недолік невибіркової дії НПЗЗ послужив причиною розробки препаратів нового покоління, блокуючих тільки ЦОГ-2 (фермент запалення) і не впливаючих на роботу ЦОГ-1 (ферменту захисту). Таким чином, препарати нового покоління, практично позбавлені основних побічних ефектів (ураження слизової оболонки органів травного тракту), пов’язаних з тривалим прийомом неселективних НПЗЗ.

Більшість цих ефектів пов’язана з прямим або непрямим подразненням слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Будучи у більшості своїй кислотами вони чинять пряму подразливу дію на слизову оболонку шлунку. Інгібірування ЦОГ-1 призводить до зниження простагландинів, і як наслідок пониженню захисних властивостей пристіночного слизу.

Найбільш часті прояви: Нудота, Диспепсія, Виразкова хвороба шлунку і дванадцятипалої кишки, Шлунково-кишкова кровотеча, Діарея

Ризик виразки безпосередньо залежить від дози і тривалості лікування. Для зниження вірогідності виразкоутворення необхідно використати мінімальну ефективну дозу препарату впродовж мінімального періоду часу. Ці рекомендації як правило ігноруються.

Чинник, від якого залежать площа і швидкість виникнення ушкодження слизової оболонки шлунку, — внутрішньошлункове значення рН. Чим вище рН, тим менше зони кровоточивості слизової оболонки. Тому при тривалому прийомі НПЗЗ виникає необхідність проводити внутрішньошлункове дослідження рН.

Так само частота розвитку небажаних ефектів з боку ШКТ залежить від препарату: так вважається, що Індометацин, Кетопрофен і Піроксикам найчастіше викликають побічні явища, тоді як ібупрофен (малі дози) і діклофенак порівняно рідко.

Деякі препарати випускаються в спеціальних оболонках, що розчиняються в кишечнику і що проходять незмінними через шлунок. Вважається, що це дозволяє понизити ризик розвитку побічних ефектів. В той же час — враховуючи механізм розвитку побічних ефектів, не можна з точністю стверджувати про подібні властивості.

Побічні ефекти з боку ШКТ можна зменшити застосовуючи препарати з групи блокаторів протонної помпи, таких як Омепразол. Незважаючи на ефективність цієї методики, тривала терапія за цією схемою буде економічно невигідна.

Прийом НПЗЗ викликає пригноблення синтезу простогландинів, які, разом з іншими ефектами, забезпечують нормальну функцію ендотелію посудин і системи згортання крові. За рахунок дисфункції ендотелію і пригнічення протизгортаючої системи крові можливий розвиток інфарктів міокарду, інсультів і тромбозів периферичних артерій. Для окремих представників НПЗЗ частота ускладнень з боку серцево-судинної системи виявилася настільки велика, що вони були повністю відкликані із звернення фірмами-виробниками (рофекоксиб, вальдекоксиб).

Мета-аналіз 2011 року, що об'єднує дані про більш ніж 800 тисяч приймаючих НПЗЗ пацієнтів, показав що мінімальний ризик розвитку серцево-судинних ускладнень відзначався при прийомі напроксена, а також ібупрофена в низькій дозі. У теж час, прийом широко використовуваного діклофенаку був пов’язаний з істотним підвищенням ризику розвитку серцево-судинних ускладнень.

НПЗЗ, пригноблюючи синтез простогландинів, призводять до зниження ниркового кровотоку. За рахунок цього механізму можливий розвиток гострої ниркової недостатності, а також затримки натрію і води в організмі, що призводить до артеріальної гіпертензії і сердечної недостатності. При тривалому прийомі НПЗЗ можливий розвиток анальгетичної нефропатії, частота якої прямо пов’язана з сумарною дозою НПЗЗ, прийнятих пацієнтом впродовж життя.

Порівняно рідко виникають наступні ускладнення: Інтерстиціальний нефрит, Нефротичний синдром, Гостра ниркова недостатність, Гострий сосочковий некроз.

Фотодерматити є часто спостережуваними побічними ефектами багатьох НПВП. Також зустрічаються наступні ускладнення: підвищення печінкових ферментів, головний біль, запаморочення.

Не є типовими, але зустрічаються: сердечна недостатність, гіперкаліємія, сплутана свідомості, бронхоспазм, висип.

Побічні ефекти препаратів групи індолу (індолоцтової кислоти), наприклад, Індометацину, зводяться до ураження ЦНС: запаморочення, порушення координації рухів; препаратів групи піразолону (Анальгін, Баралгін, Бутадіон): лейкопенія, агранулоцитоз.

На тлі вірусних інфекцій дія аспірину може обернутися синдромом Рея.

Не рекомендується застосовувати препарати групи НПЗЗ при вагітності, особливо в третьому триместрі. Хоча прямих тератогенних ефектів не виявлено, вважається, що НПЗЗ можуть викликати передчасне закриття артеріальної (Боталової) протоки і ниркові ускладнення у плоду. Так само є відомості про передчасні пологи. Незважаючи на це, аспірин у поєднанні з гепарином успішно застосовується у вагітних з антифосфоліпідним синдромом.

Вважається, що парацетамол безпечний і добре переноситься під час вагітності. Потрібне суворе дотримання дозового режиму у зв’язку з підвищеним ризиком печінкової недостатності.

За останніми даними канадських дослідників застосування НПЗЗ на термінах до 20 тижнів вагітності асоціювалося в підвищеним ризиком не виношування (викидня). За результатами проведеного дослідження ризик викидня збільшувався в 2,4 разу незалежно від дози препарату, що приймався.

Список використаної літератури

1. Воробьева О. В. Роль нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении болевых синдромов в практике врача-невролога / Русский медицинский журнал. № 10. 2004

2. Зупанец И. А. Критерии выбора нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и ненаркотических анальгетиков / Провизор. № 19. 1998

3. Исаков В. А. Как определить степень риска у пациента, принимающего НПВП, выбрать алгоритм его ведения? / Гастроэнтерология. № 2. 2006

4. Кукес В. Г. Клиническая фармакология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006

5. Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: в 2 т. / пер. с англ. М.: Медицина, 1991

6. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2007.

7. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Нестероидные противовоспалительные средства: Методическое пособие — Смоленская государственная медицинская академия.

8. Шаповал О. Н. Нестероидные противовоспалительные средства: проблемы и перспективы применения в медицинской практике / Провизор. № 12. 2004

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой