Медична хімія нейролептиків

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Медична хімія нейролептиків

Зміст

  • Зміст
  • 1. Фармакологічні властивості нейролептиків
    • 1. 1 Характеристика нейролептиків
    • 1.2 Механізм дії нейролептиків
    • 1.3 Фармакокінетика нейролептиків
    • 1.4 Фармакодинаміка нейролептиків
  • 2. Хімічна характеристика нейролептиків
    • 2. 1 Загальна характеристика речовин
    • 2.2 Фізичні властивості нейролептиків
    • 2.3 Ідентифікація нейролептиків
    • 2.4 Кількісне визначення нейролептиків
    • 2.5 Зберігання нейролептиків
  • Список використаної літератури
  • нейролептик фармакодинаміка фармакокінетика
  • 1. Фармакологічні властивості нейролептиків

1. 1 Характеристика нейролептиків

До нейролептиків відносять ЛС, здатні редукувати психотичну симптоматику і психомоторне збудження. Під загальною антипсихотичною дією розуміють глобальне, недиференційоване, інцизивне («різальне», «проникаюче»), загальний редукуючий вплив на психоз, порівнянний з терапевтичною дією шокових методів. Ця дія відповідальна за уповільнення темпу прогредієнтності психозу, а в сприятливих випадках -- за перехід до стаціонарного або регредієнтному течії. Виборча антипсихотична дія характеризує здатність препарату елективно впливати на певні психопатологічні прояви і встановити свої симптоми-мішені. Відповідно до концепції Г. Я. Авруцкого, індивідуальний спектр психотропної активності препарату формується в результаті співвідношення наступних елементів: власної психотропної дії, загального антипсихотичного ефекту, виборчої антипсихотичної дії, специфічного впливу на різні рівні психопатологічних розладів, співвідношення сомато-- і нейротропних ефектів.

Основний механізм дії нейролептиків -- здатність блокувати постсинаптичні дофаминовие рецептори з компенсаторним посиленням синтезу і метаболізму дофаміну, що підтверджується підвищеним вмістом у біологічних рідинах його основного метаболита -- гомованилиновой кислоти.

Фармакодинамічні властивості нейролептиків визначає їх хімічна структура, що має загальний фрагмент, відповідальний за розвиток специфічних ефектів. В залежності від особливостей будови молекули і бічного ланцюга виділяє різні підгрупи нейролептиків: фенотіазину, тіоксантенів, бутирофенону, дифенілбутилпіперидину, бензаміди, а також похідні індолу, піримідину і резерпіну. Разом з тим, для связіванія з тими чи іними нейрорецепторов має значення не стільки сама хімічна структура, скільки просторова конфігурація молекули. Згідно гіпотезі Т. Savini (1974), нейролептики по просторовій структурі можуть бити поділу на шість великих груп:

1. фенотіазини і інші трициклические похідні;

2. бутирофенони і дифенілбутилпіперидинові або піперазинові похідні;

3. бензаміди;

4. похідні піримідину і имидазолиди^вона;

5. похідні індолу;

6. похідні раувольфии.

Аліфатичні похідні фенотіазина володіють сильною адрено- і холіноблокуючою активностями, що проявляється вираженою седативною дією і менш вираженим впливом на екстрапірамідну систему. Піперазинові похідні фенотіазина і бутирофенони роблять слабкі адрено- і холіноблокуючу дії, але мають виражену дофаминоблокирующей активність, що проявляється найбільш потужною антипсихотичною дією з вираженими екстрапірамідними побічними ефектами. Піперидинові похідні фенотіазина і бензаміди займають проміжне положення і мають переважно середню антипсихотичну дію, пов’язану з менш вираженою дофамінблокуючою активністю.

1. 2 Механізм дії нейролептиків

Нейролептики блокують дофаминовие, серотониновие рецептори, б-адренорецептори, м-холинорецептори, гістамін Н1-рецептори.

Доведена пряма залежність вираженості антипсихотичної дії препаратів від міри його блокуючої дії на різні дофаминовие рецептори.

З блокадою D2-рецепторів пов’язаний розвиток антипсихотичного і вторинного седативного ефектів, екстрапірамідних побічних явищ, а також аналгезуюча і протиблювотна дії нейролептиків, гальмування секреції СТГ і збільшення секреції пролактіну (що іноді призводить до нейроендокринним побічних ефектів, включаючи галакторею і порушення менструального циклу). Тривала блокада D2-рецепторів нигростриатних структур призводить до розвитку їх гіперчутливості, що проявляється пізніми дискінезіями і «психозами надчутливості».

Найімовірніше клінічні наслідки блокади пресинаптичних D3-і D4-рецепторів — розвиток стимулюючого (дезінгібірующего) ефект нейролептиків. Внаслідок часткової блокади етіх рецепторів в нігростріатной і мезолімбокортікальной областях активують і інцізівное нейролептики в невеликих дозах можуть стимулювати дофамінергічних передачу, а в високих дозах її придушувати.

Нейролептики, що викликають виражені екстрапірамідні побічні ефекти, роблять сильний блокуючий вплив на дофаминовие рецептори нигростриатних структур. Дія на мезолімбічну і мезокортикальну області відповідально за розвиток загального антипсихотичного ефекту. Нейролептики, що впливають переважно на мезокортикальні структури, викликають слабкі екстрапірамідні ефекти і зменшують вираженість негативної симптоматики внаслідок деякого стимулювання дофаминергической передачі.

Нейролептики впливають також на серотонінові С1-, С2-та С3-рецептори. На серотонінові С-рецептори вони оказівают в основному стимулюючу (агоністичними) дію, найімовірніше клінічні наслідки якого — посилення антипсихотичної дії, зменшення вираженості когнітивних розладів, корекція негативної симптоматики, тімоаналептіческое дію і зменшення частоти розвитку екстрапірамідна побічних явищ. Важливе значення має взаємодія нейролептиків з серотоніновими рецепторами С2, особливо С і С2с. С-рецептори знаходяться переважно в коркових областях, і їх чутливість у хворих на шизофренію підвищена. Поетому з блокадою С-рецепторів связівают здатність нейролептиків нового покоління визиває редукцію негативної симптоматики, покращує когнітивні функції, регулювати сон за рахунок подовження повільнохвильовий стадій, зменшувати агресивність, послаблювати депресивну симптоматику і мігренозні болю. З іншого боку, блокада С-рецепторів може посилювати гіпотензивну ефект препаратів і призводити до порушення еякуляціі у чоловіків. З дією нейролептиків на С2с-рецептори связівают розвиток анксіолітичної ефектів, повішеніе апетиту, збільшення маси тіла і зменшення впливу на секрецію пролактину. C3-рецептори знаходяться переважно в лімбічної області, і їх блокада обумовлює протиблювотну дію, а також призводить до посилення антипсихотичної і анксіолітичної дій.

Вираженість парксінсоноподібної симптоматики при застосуванні нейролептиків залежить від їх здатності блокувати м-холінорецептори. Холінергічна і дофамінергічних системи оказівают протилежний вплив на функції ядер екстрапірамідна системи. Порушення D2-рецепторів в нігростріатной області зменшує вісвобожденіе ацетилхоліну. При блокаді більше 75% D2-рецепторів в нігростріатной області переважає холінергічні вплив, що обосновівает застосування холіноблокуючих препаратів для корекції екстрапірамідна порушень, визвала нейролептиками. Тіоридазин, хлорпротиксен, клозапін і оланзапин оказівают вираженій центральне м-холіноблокуючу дію і практично не визиває екстрапірамідна побічних ефектів. Галоперидол і піперазинове похідне фенотіазіна вираженій блокують дофамінові рецептори, але дуже слабо впливають на холінорецептори. Цим обумовлена їх здатність визиває вираженій екстрапірамідна побічні явища, які можуть зменшуватися при застосуванні дуже високих доз препаратів, коли їх холіноблокуючу вплив стає відчутним. Наявність сильної холіноблокуючу активності, крім ослаблення екстрапірамідна побічних ефектів, може зумовити погіршення когнітивних функцій, в тому числі розлади пам’яті, а також периферичні побічні ефекти (наприклад, сухість слизових оболонок, порушення акомодації очей, запори, затримку сечі).

Блокуючу дію нейролептиків на гістамінові H1-рецептори проявляється седативним еффектом, повішеніем апетиту, збільшенням маси тіла, протиалергічну та протисвербіжну дію.

Більшість нейролептиків блокує як центральні, так і периферичні б1-адренорецептори, що призводить до таких побічні ефекти, як артеріальна гіпотензія, тахікардія.

1. 3 Фармакокінетика нейролептиків

Нейролептики добре всмоктуються при вживанні внутрішньо і швидко розподіляються в тканинах організму, легко проникають через ГЕБ; їх високі концентрації створюються в легенях, печінці і надниркових залозах. Біодоступність нейролептиків варіює від 60 до 80%.

Cmax у крові похідних фенотіазіна і бутирофенону при пероральному прийомі спостерігається через 2−6 год, а Т½ становить 10−35 годин, у бензамідів — 0,5−3 год і 3−10 годин відповідно. Ці показники у представників нового покоління атипових нейролептиків складають відповідно у клозапіну — 1,5−2,5 і 12 год, у рисперидону — 2 і 32 год, у оланзапіну — 5−8 год і 21−54 год, у кветіапіну — 1, 2−1,8 год і 6 ч. Сmax препаратів в крові досягається в середньому через тиждень після початку лікування.

Нейролептики зв’язуються з білками плазми на 85−99%. Більшість препаратів легко проникають через плаценту (за винятком тиоксантенов) і в невеликих кількостях -- в грудне молоко.

Хоча концентрація нейролептиків в плазмі крові не корелює безпосередньо з ефективністю терапії, для більшості нейролептиків існує певний нижній поріг концентрацій, після досягнення якого найчастіше розвивається клінічний ефект.

Нейролептики метаболізуються в печінці шляхом гідроксилювання, окислення або деметилування і подальшого кон’югації з глюкуроновой кислотою. Багато нейролептиків, особливо фенотіазиновие похідні, утворюють активні метаболити. Більшість нейролептиків метаболизируется системою цитохромів Р450 (зокрема, галоперидол, перфеназин, флуфеназин, тиоридазин, левомепромазин, зуклопентиксол, флупентиксол і рисперидон -- ізоферментом ПР6, а клозапин і левомепромазин -- 1А2), що треба враховувати при поєднаному застосуванні нейролептиків з іншими ЛС, що мають з ними загальні шляхи метаболізму.

Більшість нейролептиків виводяться переважно у вигляді неактивних метаболитов нирками, деякі препарати (наприклад, пипотиазин, хлорпротиксен, дроперидол, тиоридазин) екскретують переважно з жовчю.

1. 4 Фармакодинаміка нейролептиків

Показання до застосування нейролептиків:

· Гострі і хронічні психози різної етіології (наприклад, шизоафективний психоз і шизофренія, органічні і інтоксикації психози, включаючи деліриозні стани, дитячі і старечі психози).

· Синдроми психомоторного збудження (наприклад, психотичного, маніакального, тривожного, психопатичного).

· При шизофренії для купірування і профілактики загострень, корекції негативних (дефицитарних) розладів, стримування темпу прогредиентности.

· Деякі обсессивно-компульсивние розлади.

· Синдром Туретта і інші гіперкінетичні рухові розлади (наприклад, хорея Хантингтона, гемибаллизм).

· Порушення поведінки і сфери потягів при психопатіях і пси- хопатоподобних синдромах, у тому числі у дітей.

· Деякі психосоматичні і соматоформние розлади (наприклад, больові синдроми, сенесто-ипохондрическая симптоматика).

· Виражене безсоння.

· Неприборкана блювота.

· Премедикація перед наркозом, нейролептаналгезия (дроперидол).

Незважаючи на перераховані різноманітні показання до застосування нейролептиків, в 80−90% випадків їх застосовують в психіатричній практиці при шизофренії або для купірування маніакального збудження.

Протипоказання:

Індивідуальна непереносимість, токсичний агранулоцитоз в анамнезі, закритоугольная глаукома і аденома передміхурової залози (для препаратів з холиноблокирующими властивостями), порфирия, паркінсонізм, феохромоцитома (для бензамідів), алергічні реакції в анамнезі на нейролептики цієї ж хімічної групи, важкі порушення функцій нирок і печінки, захворювання ССС у стадії декомпенсації, гострі гарячкові стани, інтоксикація речовинами, що чинять депримирующее дію на ЦНС, коматозний стан, вагітність і лактація (особливо похідні фенотіазина).

Побічні ефекти:

У 50−75% пацієнтів, що приймають традиційні нейролептики, спостерігають розвиток неврологічних екстрапірамідних побічних ефектів, для їх корекції |застосовують центральні холиноблокатори.

Гострі дискінезії і дистонії розвиваються в перші дні терапії традиційними нейролептиками у 40−50% хворих без застосування холиноблокаторов і у 10−13% при поєднанні з ними. У подальшому у 30−40% хворих можуть з’явитися паркинсоноподобная (акинето-ригидная) симптоматика, у 50% хворих -- акатизія (занепокоєння в ногах, непосидючість; суб'єктивно найбільш неприємний феномен, що нерідко провокує тривогу і суїциїдальні тенденції). У 1−3% пацієнтів розвиваються важкі ускладнення нейролептичної терапії: злоякісний нейролептичний синдром, в 15−30% випадків що закінчується смертельним результатом, і судорожні припадки (при застосуванні клозапина виникає в 5% випадків). При застосуванні класичних нейролептиків на віддалених етапах терапії у 10−20% хворих можуть виникнути так звані пізні дискінезії (включаючи дрібний тремор нижньої губи -- синдром «кролика»), що носять практично безповоротний характер. Ризик розвитку пізніх дискінезії пропорційний тривалості терапії і щороку підвищується в середньому на 3%. Пізні дискінезії частіше виникають у літніх хворих з патологією судин головного мозку, а також при тривалому використанні холиноблокаторов.

2. Хімічна характеристика нейролептиків

2.1 Загальна характеристика речовин

Похідні фенотіазина є однією з найважливіших і перспективніших груп лікарських речовин в сучасній фармації і фармакології. Історія створення першого антипсихотичного засобу -- хлорпромазину розпочинається з 30-х рр. XX ст., коли серед похідних фенотіазина шукали протигістамінні препарати. При цьому виявилося, що ряд з них проявляє також нейролептичну і антипсихотичну дію, а ацилпроизводние фенотіазина -- антиаритмічна дія.

У нашій країні (М.Н. Щукіна, А. П. Скодцинов, C.B. Журавльов, Н.В. Савицкая) і за кордоном в 50-х рр. було синтезовано велике число похідних фенотіазина, що мають загальну формулу:

По хімічній структурі і характеру вираженої фармакологічної дії похідні фенотіазина можна розділити на дві групи. До першої з них слід віднести 10-алкилпроизводние фенотіазина: промазин, левомепромазин, прометазин, хлорпромазин, трифлуоперазин, що мають нейролептичну і протигістамінну дію, а до другої -- 10-ацилпроизводние фенотіазина: морацизин, етацизин, які ефективні при лікуванні серцево-судинних захворювань:

Бутирофенон є арилалифатический кетоном, включаючим фенільним і пропильний радикали. Його розглядають також як похідне масляної (звідси -- «бутиро -«) кислоти, в якій група -ОН заміщена фенільним радикалом:

Введення в п-положение фенільного радикала атома фтору і приєднання до аліфатичного радикала азоту пиперидинового циклу або іншого гетероциклічного похідного привело до створення цілого ряду високоефективних жйротропних засобів, що дістали назву «бутирофенони» (галоперидол, трифлуперидол, дроперидол, бенперидол «ін.). Їх загальна формула:

2.2 Фізичні властивості нейролептиків

За фізичними властивостями похідні фенотіазина є білими (чи із слабким жовтуватим, сіруватим, кремовим відтінком) кристалічними речовинами. Похідні фенотіазина легко окислюються, у тому числі і киснем повітря. Тому на світлу вони темніють.

Похідні фенотіазина дуже легко або легко растворими у воді, легко растворими або растворими в етанолі, практично нерастворими в ефірі. Морацизина гидрохлорид і етацизин відрізняються дещо меншою розчинністю. Морацизина гидрохлорид розчинимо у воді, помірно розчинимо в етанолі. Етацизин повільно розчинимо у воді, розчинимо в етанолі. Промазину, прометазина, хлорпромазину гидрохлориди левомепромазин і етацизин легко растворими в хлороформі.

Галоперидол -- біла кристалічна речовина, практично нерозчинна у воді, мало розчинно в етанолі, дуже мало -- в ефірі, розчинне в хлороформі.

2.3 Ідентифікація нейролептиків

Для випробування достовірності похідних фенотіазина використовують спектрофотометрію в УФ-области. ФС рекомендує встановлювати питомий показник поглинання при випробуванні трифлуоперазина дигидрохлорида (0,001%-ний розчин в 0,01 М розчині хлороводородной кислоти при довжині хвилі 256 нм). УФ-спектр розчину промазина гидрохлорида в 0,01 М розчині хлороводородной кислоти має в області 230−380 нм два максимуми поглинання -- при 252 і 302 нм. УФ-спектр 0,0005%-ного розчину прометазина гидрохлорида в тих же умовах має максимуми светопоглощения при 249 і 300 нм, хлорпромазину гидрохлорида -- при 254 і 307 нм. Достовірність левомепромазина гидрохлорида встановлюють по ідентичності УФ-спектров випробовуваного і стандартного розчинів.

А.П. Арзамасцева з співр. систематизування відомості про застосування УФ-та ІЧ-спектроскопії для оцінки справжньості 12 лікарських речовин, похідних фенотіазіна. Встановлено, що оптимальною розчинник для УФ-спектроскопії - етанол. УФ-спектр 10-алкілпроізводніх фенотіазіна мають по два максимуму поглинання в області 290−330 нм; у 10-ацілпроізводніх спостерігається гіпсохромное зсув обох максимумів. ІЧ-спектр, зняття після пресування в таблетках броміду калію на двухлучевой ІК-спектрофотометрі в області 4000−250 см-1, насчітівают по 20−25 смуг поглинання. Основною відмінною ознакою ІЧ-спектрів 10-ацілпохідних (від 10-алкілпохідних) служать максимум поглинання в області 1680−1660 см-1, обумовлені наявністю в молекулі амідного карбонила. Інші полоси поглинання, пов’язані з особливостями хімічної структури, дозволяють відрізняти один від одного похідні фенотіазіна (ФС).

ВЕЖХ виявилася перспективною для контролю якості лікарських речовин 10-алкил- і 10-ацилпохідних фенотіазина. Розроблені чотири варіанти селективного розділення 16 похідних цієї групи, які можна використати для їх ідентифікації, контролю чистоти і кількісного визначення в лікарських формах (В.И. Прокофьева).

Крім фізико-хімічних методів для випробування похідних фенотіазіна застосовують хімічні реакції окислення, соле- і комплексоутворення, виявлення атомів азоту, сери, хлорид-іона. У більшості іспітаній справжності використовують здатність похідних фенотіазіна легко окислюватися з утворенням забарвлених продуктів. Так, при дії 10%-ним розчином хлораміну Т з’являється фіолетова або червоно-фіолетове забарвлення, що переходить в шар хлороформу. В якості окислювачів можуть бити застосуванням бромна вода, азотна кислота, хлорид заліза (III), пероксид водню, концентрована сірчана кислота. Реакції ці в більшості своїй малоспеціфічні, т. к. утворюються суміші продуктів окислення, мають червоне, вишнево-червоне, червоно-оранжеве, малинове забарвлення.

Більше специфічним з перерахованих реактивів на фенотіазиновое ядро являється бромиста вода. Цей реактив використовують (ФС) для відмінності похідних фенотіазина один від одного (розчини лікарських речовин нагрівають до кипіння з бромистою водою).

Забарвлені продукти, що виходять при нагріванні похідних фенотіазина з бромистою водою, обумовлені утворенням пербромпроизводних катіона фенотіазония. Фенотіазин при окисленні бромом утворює забарвлений в червоний колір пербромфенотіазоний:

Замість нестійкого і токсичного реактиву -- бромистої води був запропонований і включений у ФС для випробування достовірності 10-алкилпроизводних фенотіазина (промазина, прометазина, хлорпромазину, трифлуоперазина гидрохлоридов) 1%-ний водний розчин калію бромата у присутності 0,15 мл розлученої хлороводородной кислоти. Водні або водний-- спиртові 0,1%-ние розчини вказаних лікарських речовин придбавають рожеве або рожево-помаранчеве фарбування, що поступово переходить в малинове або коричневе. На відміну від інших із забарвленого розчину прометазина гидрохлорида випадає осад вишнево-червоного кольору.

Для ідентифікації 10-ацілпроізводніх фенотіазіна (морацизину гідрохлориду та етацізіна) рекомендовано використовувати як реактиву 1%-ний розчин калію бромата, але після попереднього гідролізу з розведеною хлороводородной кислотою (при нагріванні протягом 15 хв). Подальша методика віполненія така ж, як і для 10-алкілпроізводніх фенотіазіна. Зазначена група похідних фенотіазіна утворює також забарвлені продукти окислення з лужним розчином гідроксиламіну при рН 4,0. Забарвлення залежить від характеру радикала в положенні 2 (В.І. Прокоф'єва).

Левомепромазин під дією концентрованої сірчаної кислоти придбаває бузкове фарбування. Для ідентифікації похідних фенотіазина можна використати реакцію з концентрованою сарною кислотою або з 50−60%-ними розчинами цієї кислоти у присутності інших окисників. Для деяких похідних фенотіазина додають в реакційну суміш ванадат амонія (реактив Манделина). При додаванні до водного розчину прометазина гидрохлорида порошку оксиду свинцю у верхньому шарі не повинно бути червоного фарбування, але він повільно стає синюватим. Утворюються і інші продукти окислення, що мають максимуми поглинання в УФ- і видимою областях спектру. Позитивні результати дають вказані хімічні реакції при аналізі левомепромазина. При додаванні до розчину левомепромазина 1 мл 37%-ного розчину формальдегіду і декількох крапель 0,1 М розчину сульфату церію з’являється інтенсивне лілове забарвлення. У основі цих випробувань лежить процес окислення похідних фенотіазина, який залежно від хімічної структури протікає при нагріванні або при кімнатній температурі.

Найбільшою реакційною здатністю в молекулах похідних фенотіазіна відрізняється атом сери, которий здатний окислюватися з утворенням різних речовин. Продуктами окислення 10-заміщених фенотіазінов є парамагнітні катіон-радикал фенотіазонія (I), які при подальшому окисленні перетворюються на діамагнітні иони феназтіонія (II). Останні при взаємодії з водою утворюють сульфоксид (III), сульфон і 3-онієвих продукти:

На відміну від інших похідних фенотіазина з трифлуоперазина гидрохлоридом концентрована сірчана кислота утворює не забарвлений продукт, а желеподібний осад. Під дією азотної кислоти утворюються забарвлені в темно-червоний колір продукти взаємодії з прометазина і хлорпромазину гидрохлоридами. Забарвлення переходить в жовте, розчин хлорпромазину гидрохлорида при цьому каламутніє. Розчини морацизина гидрохлорида і етацизина в розлученій хлороводородной кислоті після кип’ячення забарвлюються у бузковий колір, але розчин у етацизина каламутніє, а у морацизина гидрохлорида від додавання нітриту натрію забарвлення переходить в зелений, а потім в жовтий колір (реакція на морфолиновий цикл).

В якості реактивів для ідентифікації використовують також барвники. Загальним реактивом на похідні фенотіазина є метиленовий синій, який у вигляді 0,1%-ного розчину у присутності концентрованої сірчаної кислоти утворює забарвлені продукти реакції. Хлорпромазина гидрохлорид придбаває пурпурове фарбування, промазина гидрохлорид -- світло-коричневе, прометазина гидрохлорид -- пурпурно-коричневе, трифлуоперазина гидрохлорид -- сірувато-зелене.

Ацетоновий розчин малеїнового ангідриду є груповим реактивом на похідні фенотіазина. Продукти реакції придбавають жовто-помаранчеве фарбування, максимуми светопоглощения розчинів знаходяться в області 336−360 нм.

Забарвлені в червоний колір комплексні з'єднання з похідними фенотіазина утворюють іони заліза (III), ртуті (II), кобальту, паладію, платини. Розчин прометазина гидрохлорида після додавання нітрату срібла в 0,002 М розчині сірчаної кислоти після нагрівання на водяній лазні придбаває вишнево-червоне фарбування. Опади білого кольору утворюють з розчинами деяких похідних фенотіазина тіоціанат калію, оксалат амонія, гексацианоферрат (III) калію, а нітропрусид натрію дає червоний осад (прометазина і хлорпромазину гидрохлориди). Похідні фенотіазина утворюють забарвлені опади при взаємодії з тиопианатоацидокомплексами заліза, кобальту і нікелю і білі опади -- з тиоцианатоацидокомплексами цинку і кадмію. Опади розчиняються у бензолі, хлороформі, дихлоретані.

Кобальтинитрит (гексанитрокобальтат) натрію у присутності оцтового ангідриду утворює з похідними фенотіазина при нагріванні речовини, що мають червоне фарбування. Трифлуоперазина гидрохлорид в цих умовах забарвлюється в зелений колір. Розчин йодмонохлорида з прометазина, хлорпромазину гидрохлоридами і трифлуоперазина гидрохлоридом утворює бурого кольору опади. При подальшому додаванні насиченого водного розчину сульфанілової кислоти і етанолу прометазина гидрохлорид придбаває зелене, а хлорпромазину гидрохлорид і трифлуоперазина гидрохлорид -- фіолетове фарбування (А.И. Сичко).

Наявність атома сірки в молекулах похідних фенотіазина встановлюють після прожарення з карбонатом натрію і нітратом калію. Сульфат-іон, що утворився, виявляють у фільтраті, використовуючи як реактив розчин хлориду барії. Атом азоту підтверджують за допомогою загальноалкалоїдних реактивів, зокрема розчину йоду в йодиді калію (реактив Вагнера-Бушарда).

Трифлуоперазина гидрохлорид з розчином пікринової кислоти виділяє пікрат, що має стабільну температуру розкладання (240−243 С). Пикрати можуть утворювати і інші похідні фенотіазина, в т. ч. прометазина гидрохлорид (160 С), хлорпромазину гидрохлорид (177 С) та ін. Карбетоксигруппу в молекулах морацизина гидрохлорида і етацизина виявляють за освітою йодоформу після дії розчином йоду в лужному середовищі:

Загальним випробуванням на похідні фенотіазина є реакція осадження підстав з їх водних розчинів при дії розчином гідроксиду натрію (основа випадає у вигляді білого осаду). Осад фільтрують і у фільтраті виявляють хлориди по реакції з розчином нітрату срібла.

Атом фтору в молекулах фторсодержащих похідних фенотіазина (трифлуоперазина гидрохлорид) виявляють після спалювання в кисні до утворення фторид-иона. Його потім відкривають кольоровою реакцією з алізариновим червоним З у присутності нітрату цирконію. Суміш цих реактивів (ализаринат цирконію) має червоно-фіолетове фарбування. При додаванні фторид-иона воно переходить в жовте (забарвлення вільного алізарину).

Диференціювати похідні фенотіазіна можна за допомогою методу TCX на пластинках Силуфол УФ-254 в системі розчинників егілацетат-етанол-діетіламін (17: 2:0,5). Після хроматографування та прояву парами йоду в залежності від характеру заступника в положенні 2 зони адсорбції набувають синьо-зелене (промазин, прометазину, хлорпромазину гідрохлорид) або рожево-оранжеве забарвлення (трифлуоперазину гідрохлорид, фторфеназін). Крім того, ідентифікувати можна по розрізняються середнім значенням Rf. Метод TCX використаний в НД для встановлення автентичності левомепромазина в таблетках. Основні плями хроматограм іспітуемого і стандартного розчинів должни бити ідентичними за розмірами, забарвленням та величиною Rf (близько 0,7). Цим же методом виявляють сторонні домішки при іспітаніі на чистоту похідних фенотіазіна. Для встановлення домішок використовують, як правило, пластинки Силуфол УФ-254. Хроматографують висхідним методом паралельно з розчинами свідків в системі розчинників гексан-ацетон-діетіламін (50: 30:2) або хлороформ-діетіламін (9: 1). Детектують хроматограмі в УФ-світлі при 254 нм. Допустимий вміст домішок встановлюють за кількістю, розташуванням, розміром і інтенсивності плям на хроматограмі в порівнянні зі свідками. Сумарний вміст домішок (ФС) не повинно превішать у прометазину гідрохлориду 1,5%, хлорпромазину гідрохлориду 2%, морацизину гідрохлориду 1%.

Справжність галоперидолу встановлюють по ІК-і УФ-спектрами. ІЧ-спектр, знять після пресування в таблепж калію броміду (1: 200), в області 4000−400 см-1 повинен мати полоси поглинання, повністю збігаються з малюнком спектра, що додається до ФС. УФ-спектр розчину галоперидолу в суміші метанолу і 0,1 М розчину хлороводородной кислоти (9: 1) повинен мати максимум поглинання при 245 нм. МФ регламентує значення оптичної щільності розчинів з концентрацією 15 мкг / мл при етой довжині хвилі.

Для виявлення атомів фтору і хлору галоперидол заздалегідь спалюють в колбі з киснем, використовуючи як поглинаючу рідину розчин гідроксиду натрію. Фторид-іон, що утворився, виявляють по виділенню вільного алізарину після взаємодії поглинаючої рідини з комплексом нітрату цирконію і алізарину червоно-фіолетове фарбування, що переходить в жовте. Хлорид-іон виявляють реакцією з розчином нітрату срібла.

Сторонні домішки по ФС встановлюють двома методами. Методом ТШХ на силікагелі 60 F254 шляхом порівняння плям розчинів свідків і іспітуемого речовини. Сумарний вміст домішок не повинно превішать 1%. Методом УФ-спектрофотометрії домішки встановлюють по оптичної щільності іспітуемого 0,1% розчину галопердола в суміші метанолу і 0,1 М розчину хлороводородной кислоти (9: 1). Оптична щільність, виміряна при 335 нм відносно суміші розчинників, не повинна превішать 0,3.

2.4 Кількісне визначення нейролептиків

Кількісне визначення похідних фенотіазина виконують різними варіантами методу титрування в неводних середовищах. Титрантом в усіх випадках являється розчин хлорної кислоти. Використовуючи як розчинник ацетон і індикатора розчин метилового помаранчевого (у ацетоні), титрують промазина, прометазина, хлорпромазину гидрохлориди. У інших випадках розчинником служить крижана оцтова кислота (трифлуоперазина гидрохлорид), а індикатором -- кристалічний фіолетовий. Вказані умови титрування можливі у присутності ацетату ртуті (II).

Для гидрохлоридов 10-алкилпроизводних фенотіазина процес неводного титрування відбувається за наступною схемою:

Використовують також (ФС) варіанти титрування в неводному середовищі без додавання ацетату ртуті (II). Наприклад, гидрохлориди 10-ацилпроизводних фенотіазина (морацизина гидрохлорид, етацизин) можна оттитровать в суміші мурашиної кислоти, оцтового ангідриду і бензолу (1: 30: 20) з індикатором кристалічним фіолетовим. Хімізм цього процесу розглянутий на прикладі визначення ефедрину гидрохлорида. Не потрібно додавання ацетату ртуті (II) при визначенні хлорпромазину гидрохлорида в середовищі оцтового ангідриду за умови використання як індикатора малахітового зеленого, при титруванні прометазина гидрохлорида з індикатором кристалічним фіолетовим, але в суміші мурашиної кислоти і оцтового ангідриду (1: 20), а також промазина гидрохлорида з тим же індикатором в суміші крижаної оцтової кислоти, оцтового ангідриду і бензолу (1,5: 20: 5).

Визначити зміст похідних фенотіазина можна алкаліметричним методом, титруючи 0,1 М водним розчином гідроксиду натрію (індикатор фенолфталеїн). Для витягання органічної основи, що виділяється, додають хлороформ:

Відновні властивості похідних фенотіазина покладені в основу цериметрического визначення. Суть методик полягає в розчиненні навішування (0,02−0,03 г) в 10 мл метанолу, нагріванні до кипіння, охолодженні, збільшенні 10 мл розлученої сірчаної кислоти і титруванні 0,1 M розчином сульфату церію (IV) до зникнення того, що з’являється після додавання перших крапель титранта фарбування. Таким чином, титрування виконують без використання індикатора.

Иодометрическое визначення хлорпромазину гидрохлорида грунтоване на утворенні полийодида. Описано його броматометрическое визначення, суть якого полягає в титруванні 0,1 M розчином бромата калію розчину навішування в 2 M розчині хлороводородной кислоти у присутності броміду калію ло знебварвлення червоного забарвлення, що з’являється. Йодхлорометрическое визначення промазина і хлорпромазину гидрохлоридов полягає у виділенні еквівалентної кількості йоду після відділення і розкладання продукту приєднання (RN) 2*, що утворився, ICl:

Кількісне визначення левомепромазина виконують методом двофазного титрування з використанням титранта 0,01 М розчину лаурилсульфату натрію і індикатора диметилу жовтого у присутності хлороформу.

Відомо також способи непрямого комплексонометріческого титрування похідних фенотіазіна. Кількісне визначення похідних фенотіазіна в лікарських формах виповняли спектрофотометричним методом (промазин, хлорпромазину гідрохлорид, левомепромазин тощо) у зазначених више максимумах поглинання. Широко використовують для фотоколориметричним визначення кольорові реакції, засновані на окисленні і комплексоутворенні. Точність, яку можна порівняти з титриметрическим методами, дозволяє досягти диференціальне спектрофотометричні та екстракціонно-фотометричне визначення з тіоціанатоацідокомплексом кобальту (А.І. Січко, В.Є. Годяцкій).

Кількісне визначення галоперидолу виконують методом неводного титрування в суміші оцтового ангідриду і крижаної оцтової кислоти. Індикатор -- кристалічний фіолетовий або скляний електрод при титруванні потенціометра, титрант -- кислота хлорна.

2.5 Зберігання нейролептиків

Усі похідні фенотіазина зберігають за списком Б з урахуванням їх гігроскопічності і здатності легко окислюватися, у банках темного скла, щільно закритих пробками, залитих парафіном, в сухому, захищеному від світла місці.

При тривалому перебуванні на повітрі прометазина гидрохлорид повільно окислюється і придбаває синє фарбування. Він поступово розкладається у вологій атмосфері навіть в темряві, особливо при підвищеній температурі. На прикладі прометазина гидрохлорида показано, що при зберіганні його розчину в ампулах відбувається розкладання з утворенням осаду і летких речовин, що мають характерний запах. Осад є хлоридом фенотіазина. Запах обумовлений змінами в аліфатичній частині молекули, яка розкладається до формальдегіду, ацетальдегіду і диметиламіну. Встановлено, що 10-ацилфенотіазини під впливом зовнішніх чинників (світло, кисень, волога) розкладаються з утворенням фенотіазина і продуктів його окислення. Хлорпромазина гидрохлорид темніє при тривалій дії світла. Він руйнується навіть в темряві при вологій атмосфері.

Похідні фенотіазина, мають здатність проникати в організм через дихальні шляхи, шкіру і слизову оболонку. При цьому вони викликають алергічні реакції (свербіж і набряклість слизових оболонок, шкіри рук, зниження артеріального тиску, стан депресії і т. д.). Тому слід строго дотримуватися техніки безпеки в роботі, унеможливлюючи попадання лікарських речовин на шкіру і слизові оболонки. Працювати необхідно під тягою в гумових рукавичках. Після закінчення роботи руки треба вимити холодною водою (без мила), що злегка підкисляє, щоб не допустити виділення на шкірі підстав фенотіазинових похідних.

Галоперидол зберігають за списком Б, в добре укупоренной тарі, в захищеному від світла місці, при кімнатній температурі.

Список використаної літератури

1. Харкевич Д. А., Фармакология.- М. :ГЕОТАР Медиа, 1999.

2. Крилов Ю. Ф., Фармакология.- М.: Политех — 4, 1999.

3. Фармацевтична хімія. Підручник для студентів вищ. фармац. начальних закладів і фарм. фак. вищих мед. навчальних закладів III-IV рівня акредитації / За заг. ред. П. О. Безуглого. — Вінниця: Нова книга, 2008. — 560 с.

4. Арзамасцев А. П. Фармакопейний анализ — М.: Медицина, 1971.

5. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. В 2 частях. Часть 1. Общая фармацевтическая химия: Учеб. для фармац. ин-тов и фак. мед. ин-тов. -- М.: Висш. шк., 1993. — 432 с.

6. Глущенко Н. Н. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб. заведений / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плетеневой. -- М.: Издательский центр «Академия», 2004. -- 384 с.

7. Вельтищев Ю. Е., Справочник практического врача. — С-Пб.: Печатний двор, 1992.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой