Реакция Виттига

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Химия


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Введение

Реакция Виттига -- химическая реакция альдегидов или кетонов с илидами фосфора (которые иногда называют «реагентами Виттига»), которая приводит к образованию алкенов или алленов и оксида трифенилфосфина.

Реакция была открыта в 1954 году Георгом Виттигом. За открытие этой реакции он был награжден Нобелевской премией в области химии в 1979 году.

Реакции Виттига широко используется в органическом синтезе для получения алкенов.

История открытия

В 1940-х гг. немецкий ученый Георг Виттиг в своих работах исследовал способы получения соединений, в молекулах которых органические группы соединялись ковалентной связью с элементами V группы периодической таблицы, такими, как азот, фосфор и мышьяк. Теоретически это считалось возможным, однако синтезировать их еще никому не удавалось. Г. Виттиг и его коллеги в основном эту задачу решили, но они не смогли синтезировать соединения, молекулы которого содержали пятивалентный азот. Однако главным достижением в исследованиях Виттига в области синтеза пентаарилпроизводных элементов V группы принято считать открытие карбонилолефина (1953), который в дальнейшем сыграет значительную роль во многих важных промышленных процессах. Это случайно сделанное открытие, известное в настоящее время как реакция Виттига, имело большее научное значение, чем решение первоначально поставленной задачи — синтез пентафенилфосфора.

В 1945 г. Виттиг для получения пентаарилпроизводных V группы периодической системы использовал илиды*. В илидах четвертичная соль элемента V группы, содержащая четыре органические группы и присоединенный галоген, вместо того, чтобы приобрести пятую органическую группу при действии, например фениллития, согласно его исследованиям, теряла протон из одной органической группы:

Столь необычный механизм течения реакции не был признан научным сообществом, и на его доказательство ученому потребовалось восемь лет. Только в 1953 г. ему удалось представить наглядные и убедительные факты, которые подтверждали такое направление течения вышеуказанной реакции и наличие в последней стадии перегруппировки. В дальнейшем эту реакцию назовут его именем.

Рассказывая об этом открытии Виттига, конечно, необходимо упомянуть Германа Штаудингера и Карла С. Марвела, которые уже в 1920-е гг. независимо друг от друга осуществили значительную подготовительную работу в этой области. По сути дела, Штаудингер описал первый фосфорный илид еще в 1919 г. Однако большая часть их работы не была в то время опубликована и вряд ли оказала влияние на проведенные Виттигом исследования.

Причину своего успеха Виттиг, как это ни покажется странным, объяснял ограниченностью своих знаний о работах предшественников по этой теме. И действительно, если бы Виттиг знал о результатах, достигнутых Марвелом, он ограничился бы получением соединений, содержащих пятивалентный фосфор, и новая химическая реакция (реакция Виттига) не была бы открыта. По иронии судьбы в начале 1940-х гг. Штаудингер и Виттиг были коллегами по Фрейбургскому университету. Но к этому времени Штаудингер уже прекратил исследования производных фосфора и не мог дать Виттигу никакой новой информации в этой области исследований.

В 1953 г. Виттиг при изучении открытых и синтезированных им илидов обнаружил, что последние свободно вступают в реакцию с карбонильными соединениями (альдегидами и кетонами, молекулы которых содержат углерод-кислородную двойную связь). В результате этой реакции образуется олефин с новой углерод-углеродной двойной связью вместо карбонильной группы. Ниже представлена схема синтеза на примере реакции трифенилфосфинметилена (I) с ацетоном (II). На промежуточной стадии реакции образуется биполярное соединение (IIIa), соответствующее переходному состоянию (IIIб); при нагревании (IIIа) распадается на трифенилфосфиноксид (IV) и олефин (V).

Схема синтеза олефинов (реакция Виттига)

По-видимому, в реакции Виттига сначала образуется связь между электроотрицательным углеродным атомом трифенилфосфинметилена (I) и электроположительным углеродным атомом карбонильной группы ацетона (II). В образующемся биполярном промежуточном соединении (IIIа) существуют благоприятные условия для атаки отрицательно заряженного атома кислорода на положительно заряженный атом фосфора с одновременным разрывом связей фосфор-углерод и углерод-кислород, которое происходит в переходном состоянии четырехцентрового типа (IIIб).

Реакция Виттига в отношении асимметрического атома фосфора оказалась стереоспецифичной, т. к. в дальнейшем было найдено, что оптически активная фосфониевая соль (IIIб) дает оптически активный фосфиноксид (IV). В соответствии с представленным механизмом реакция должна сопровождаться сохранением пространственной конфигурации, что подтвердили экспериментальные исследования.

Механизм реакции Виттига

На первой стадии происходит формирование илида фосфора 2: алкилтрифенилфосфоний галогенид (1) депротонируется в присутствии сильного основания (например, NaH, использование литиевых оснований не желательно, так как ведет к побочным процессам), хотя при наличие акцепторных заместителей депротонирование можно проводить уже в присутствии аминов (DBU или DIPEA).

Дальнейшее протекание реакции зависит от природы илида 2, а также условий проведения реакции, например, наличия ионов лития.

При R1 = алкил, реакция протекает с кинетическим контролем с образованием на промежуточной стадии бетаина 3. При этом нуклеофильная атака альдегида илидом 2 происходит таким образом, чтобы стерически объемные заместители находились в транс-положении. Бетаин 3 быстро образует циклический интермедиат 4, при разложении которого образуется Z-алкен.

При R1 = электрон-дефицитная группа, реакция происходит путем непосредственного [2+2] циклоприсоединения. Стерически объемные заместители также находятся на наибольшем удалении друг от друга, что определяет E-селективность процесса в целом. 2],[3],[4].

Модификации метода

Реация Виттига является важнейшим методом получения алкенов, однако, в обычных условиях ее проведения при использовании алкилзамещенных илидов фосфора удается селективно получать только Z-алкены, тогда как E-алкены образуются только в качестве примеси.

В 1966 году Шлоссер и Кристманн (Schlosser, Christmann) обнаружили, что селективность может быть изменена при проведении реакции Виттига в присутствии дополнительных количеств фениллития в качестве основания при низкой температуре с последующей обработкой HCl и/или t-BuOK/t-BuOH (1: 1).

Механизм

Эритро-бетаин 1 образующийся при низкой температуре в результате реакции Виттига (см. механизм) обрабатывают дополнительным эквивалентом фениллития, что дает эритро-бетаин-литиевый аддукт 2, который быстро перегруппировывается в более устойчивый трео-бетаин-литиевый аддукт 3(термодинамический контроль). Литиированный трео-бетаин 3 обрабатывают раствором хлороводорода в подходящем растворителе (например, эфире) и/или t-BuOK/t-BuOH (1: 1), получая трео-бетаин 4, который разлагается через образование циклического интермедиата 5 до E-алкена 6.

При использовании вместо HCl других электрофилов (например, I2 или алкилгалогенидов), удается получать замещенные E-алкены. 5],[6].

Промышленное использование

Реакцию Виттига химики-органики сразу взяли на вооружение. Реакция позволяла легко и надежно соединять двууглеродные структуры, используя соответствующий алкилгалогенид и карбонильное соединение, синтез которых в свою очередь тоже не представлял особых сложностей. Причем стабильные фосфораны (производные гипотетического фосфорана PH5) образуют преимущественно транс-олефины, тогда как нестабильные — смесь цис- и трансизомеров. В присутствии оснований Льюиса (амины) и в полярном растворителе возможен стереоспецифический синтез цис-олефинов. В реакцию вступают разнообразные альдегиды, кетоны, тиокетоны, формамиды и кетены.

Самые главные достоинства синтеза — образование олефинов со строго определенным положением кратной связи и высокий выход конечного продукта. Реакцию Виттига до сих пор считают наиболее эффективным способом получения олефинов.

Вскоре значение этой реакции возросло еще больше, благодаря дальнейшим исследованиям, проведенным Виттигом и группой его коллег в университетах Тюбингена и Гейдельберга. Среди них предложенный им синтез витамина А, на основе своей именной реакции. 7],[8],[9].

Схема синтеза витамина А

В начале 1960-х гг. появилось более сотни статей о специфическом применении реакции Виттига, а к середине 1980-х их было уже тысячи. Существует также множество технических сфер применения этой реакции. Далее представлены схемы получения некоторых наиболее широко используемых фармакологических препаратов, в основе которых лежит реакция Виттига.

Схема синтеза триптицена

Схема синтеза прогестерона

Схема синтеза кортизона

Схема синтеза витамина D2

Литература

реакция виттиг синтез витамин

1. Краткая химическая энциклопедия. М.: Советская энциклопедия, 1961, т. 1, с. 599;

2. G. Wittig, U. Schцllkopf. Ьber Triphenyl-phosphin-methylene als olefinbildende Reagenzien (I. Mitteil.). Chem. Ber. 1954, 87.

3. E. Vedejs, C. F. Marth, R. Ruggeri. Substituent effects and the Wittig mechanism: the case of stereospecific oxaphosphetane decomposition. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110.

4. E. Vedejs, C. F. Marth. Mechanism of the Wittig reaction: the role of substituents at phosphorus. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110.

5. M. Schlosser, K. F. Christmann. Trans-Selective Olefin Syntheses. Angew. Chem. Int. Ed. 1966, 5, 126.

6. D. M. Hodgson, T. Arif. Convergent and Stereoselective Synthesis of Trisubstituted E-Alkenyl Bromides and Iodidesvia в-Oxido Phosphonium Ylides. J. Am. Chem. Soc. 2008,130.

7. Wittig G., Schцllkopf U. Ьber Triphenyl-phosphin-methylene als olefinbildende Reagenzien (I Mitteil). Chem. Ber., 1954, B. 87, № 9, S. 1318−1330.

8. Wittig G., Haag W. Ьber Triphenyl-phosphin-methylene als olefinbildende Reagenzien (II Mitteil). Chem. Ber., 1955, B. 88, № 11, S. 1654−1666.

9. Wadsworth W.S., Emmons W.D. The Utility of Phosphonate Carbanions in Olefin Synthesis. J. Am. Chem. Soc., 1961, v. 83, p. 1733−1738.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой