Оптическая изомерия и фармакологическая активность лекарственных препаратов

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Химия


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Введение

Механизм действия биологически активных веществ обычно заключается в их соединении со специфическими рецепторами. Рецепторы можно рассматривать как участки клеточных мембран, содержащие сложные органические молекулы, чувствительные к определенным веществам. Каждый рецептор обладает характерной пространственной структурой участка, взаимодействующего с биологически активным веществом, и их структуры должны соответствовать друг другу по принципу ключ-замок. У большинства лекарственных препаратов существует тесная взаимосвязь между пространственной структурой и фармакологической активностью, то есть стереоспецифичность действия [1−4].

Многие синтетические лекарственные препараты существуют в виде смеси двух, а часто и большего числа пространственных изомеров, отличающихся своим биологическим действием. Последствия таких различий не всегда безопасны. Распознавание стереоизомеров вводимого в организм вещества может осуществляться на разных стадиях: при связывании с ферментами и рецепторами, при транспорте через мембраны, в процессах поглощения в клетках и распределения между тканями. Все эти процессы изучает фармакокинетика. Фармакокинетика — изучение всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных веществ и сопоставление результатов этих исследований с фармакологическим эффектом. Фармакодинамика — количественная оценка биологического и терапевтического действия лекарственных веществ.

Выявление фармакокинетических и фармакодинамических особенностей отдельных изомеров открывает перспективные направления совершенствования уже известных лекарственных средств. Лишь 15% синтетических препаратов, находящихся на европейских рынках, производится в виде отдельных стереоизомеров, остальные 85% представляют собой смеси изомеров [4]. В то же время современные методы позволяют получать в чистом виде конкретные изомеры и выбирать из них те, которые обладают наиболее выраженными эффектами и (или) наименьшей токсичностью [2, 3].

Элементы номенклатуры оптических изомеров

Прежде чем перейти к обсуждению связи стереоизомерии и фармакологической активности, рассмотрим общие принципы изображения и номенклатуры оптических изомеров. Вопросы оптической изомерии на основе представлений об операциях симметрии с привлечением теории графов частично рассмотрены в статье профессора Л. П. Олехновича [5].

Оптическая изомерия наблюдается у веществ, проявляющих оптическую активность, то есть способных вращать плоскополяризованный световой луч. Вещества, отклоняющие плоскость поляризации луча вправо, называются правовращающими, влево — левовращающими. Для того чтобы вещество было оптически активным, требуется выполнение единственного условия — молекула не должна иметь ни центра, ни плоскости симметрии. В простейшем случае это определяется наличием в молекуле так называемого асимметрического (хирального) атома. Существуют оптически активные молекулы и без асимметрического атома углерода [5], однако мы их рассматривать не будем. Термин «хиральность» происходит от английского слова «chirality» (от греч. ceir — рука), предложенного Кельвином в конце XIX века.

Асимметрическим атомом может служить sp3-гибридный атом углерода, в тетраэдрическом окружении которого все четыре заместителя отличны друг от друга (на схеме 1 приведена структура аминокислоты аланина, асимметрический атом здесь и далее отмечен звездочкой).

Нетрудно заметить, что совместить структуру, а и ее зеркальное отражение б в пространстве невозможно, так как даже при повороте молекулы б на 1800 относительно вертикальной оси заместители H и NH2 не совпадут, поскольку H будет располагаться в случае б впереди плоскости листа, а в случае, а за ней, а NH2 наоборот.

Для изображения оптических изомеров существует другой, менее наглядный, но более удобный способ, предложенный Э. Фишером. Рассмотрим переход от объемных структур к проекциям Фишера (схема 1).

Для написания проекционной формулы тетраэдр располагают так, чтобы одно его ребро (в данном случае Н-NH2) было повернуто к наблюдателю и занимало горизонтальное положение, а противоположное ребро (COOH-СН3) приняло вертикальное положение. Видимую при таком положении картину переносят на бумагу и получают соответствующие проекционные формулы (I и II). При их использовании, надо всегда иметь в виду, что связанные вертикальной линией заместители находятся за плоскостью чертежа, а связанные горизонтальной — Н и NH2 — выступают вперед. Сам асимметрический атом углерода находится в плоскости чертежа на кажущемся пересечении обеих линий.

Поскольку формы a и б относятся друг к другу как предмет к своему зеркальному изображению, такие оптические изомеры называют зеркальными изомерами или энантиомерами. Термины «энантиомеры» и «оптические изомеры» не являются синонимами, поскольку возможны и такие оптические изомеры, которые не являются энантиомерами. В соединениях, имеющих два асимметрических атома углерода (например, винные кислоты, схема 2), максимальное число оптических изомеров равно четырем, поскольку общее число оптических изомеров определяется формулой 2n, где n — число хиральных центров.

На первый взгляд структуры в и г, а также д и е зеркально отображаемы, то есть являются энантиомерами. Однако нетрудно заметить, что структуры в и г представляют собой одно и то же, поскольку заместители в верхней и нижней частях молекулы одинаковы (СООН). Таким образом, реальное число оптических изомеров в данном случае равно трем. При этом изомеры д и е являются энантиомерами, а форма в (г) не является энантиомером по отношению ни к одной из них. Оптические изомеры, не являющиеся зеркальным отражением друг друга, называют диастереомерами. В данном случае диастереомерны пары в (г) — д и в (г) — е. Диастереомеры обычно отличаются по физическим свойствам, тогда как энантиомеры всегда имеют одинаковые температуры плавления, растворимость и величину оптического вращения (но с противоположным знаком).

Луи Пастер, впервые осуществивший разделение винных кислот на оптические изомеры, назвал правовращающую кислоту (dextro — правый) D-винной кислотой, а левовращающую (laevo — левый) L-винной кислотой. Позднее за основу при определении D- или L-конфигурации оптических изомеров был взят глицериновый альдегид.

Конфигурацию правовращающего глицеринового альдегида по аналогии с винными кислотами Пастера условились обозначать буквой D, левовращающего — L. Направление вращения и конфигурация вещества не всегда совпадают. Поэтому ошибочно отождествлять принадлежность вещества к D-ряду с определенным направлением вращения светового луча, которое однозначно может быть определено только экспериментально.

Таким образом, присутствие в названии изомера приставки D (L) означает лишь конфигурацию его асимметрического центра, аналогичную D-глицериновому альдегиду, а направление вращения указывается дополнительно с помощью соответствующего знака. Например, D-(+)-глицериновый альдегид — правовращающий глицериновый альдегид; D-(-)-молочная кислота — левовращающая молочная кислота с конфигурацией асимметрического центра, аналогичной D-глицериновому альдегиду.

Поскольку D, L-классификация оптических изомеров носит относительный характер, Р. Кан, К. Ингольд и В. Прелог в 60−70-х годах разработали так называемую R, S-номенклатуру оптических изомеров, позволяющую определить их абсолютную конфигурацию, основанную на рассмотрении расположения заместителей у асимметрического атома с учетом их старшинства (схема 3).

Правила старшинства учитывают прежде всего массы атомов, соединенных с асимметрическим центром, а при их равенстве — массы атомов, соседних с ближайшими к асимметрическому центру. Для того чтобы описать конфигурацию в R, S-системе, асимметрический тетраэдр рассматриваемого соединения располагают в пространстве таким образом, чтобы самый младший заместитель (для аланина на схемах 1, 3 — водород) находился в наиболее отдаленном от наблюдателя углу. Конфигурация будет определяться тем, как располагаются остальные три заместителя на грани тетраэдра, обращенной к наблюдателю. Если в порядке уменьшения старшинства они располагаются по движению часовой стрелки (б), то конфигурацию обозначают буквой R (rectus- правый), в противном случае (а) — к S-ряду (sinister — левый).

При наличии в молекуле не одного, а нескольких хиральных центров направление вращения определяется суммарным эффектом при каждом из них. В молекуле с двумя асимметрическими центрами, имеющими одинаковые заместители, но различными по их взаимному расположению, оптическая активность как бы теряется, потому что луч, отклоненный в одну сторону на определенную величину первым центром асимметрии, отклоняется ровно настолько же в противоположную следующим центром. Оптический изомер с такого рода «вырожденной» активностью называется мезо-формой (схема 2, в или г). Причиной того, что в растворе оптически активного соединения не наблюдается оптической активности, может быть также и одновременное присутствие в нем равных количеств право- и левовращающего изомера. Такая смесь называется рацемической.

Фармакокинетические различия в действии оптических изомеров

Одной из причин различной физиологической активности стереоизомеров лекарственных препаратов являются различия в их проникновении в организм. Эти различия могут быть связаны как с особенностями строения и свойствами биологических мембран, которые сами построены из оптически активного, асимметрического материала, так и с наличием в мембранах специальных систем, осуществляющих перенос метаболитов через мембраны. Известны стереоспецифические транспортные мембранные системы, при действии которых концентрация L-аминокислот внутри клеток повышается примерно в 500 раз по сравнению с окружающей средой. D-аминокислоты этими системами не транспортируются. Левовращающая форма сарколизина активна при лечении некоторых видов опухолей, правовращающая неактивна, поскольку благодаря аминокислотной природе (препарат является производным фенилаланина) L-сарколизин проникает через мембраны с помощью систем активного транспорта L-аминокислот в отличие от D-сарколизина.

Сарколизин

Процессы поглощения и связывания лекарственных веществ тканями также являются в своей основе стереоспецифичными, хотя в меньшей степени, чем прямое действие вещества на рецептор. Так, при действии на поверхность изолированного сердца крысы равными концентрациями изомеров адреналина соотношение (-) — изомера к его (+) — изомеру внутри сердца составляет уже 11: 1.

Адреналин

На пути к рецептору лекарственное вещество может взаимодействовать с ферментами, также действующими стереоизбирательно. Так, например, L-гиосциамин полностью расщепляется с помощью фермента, содержащегося в плазме и некоторых органах кролика. В то же время данный фермент, получивший название L-гиосциаминэстеразы, не влияет на D-изомер гиосциамина.

Гиосциамин

Клиническое значение избирательного метаболизма энантиомеров зависит от различий в силе их действия и токсичности. Если предположить, что два энантиомера лекарственного препарата в рацемической смеси обладают одинаковой активностью, не имеет большого значения, который из них метаболизируется первым. Однако если энантиомеры отличаются силой действия и вызываемыми нежелательными побочными явлениями, то факт быстрого метаболизма имеет большое значение.

Метаболизм или обмен веществ — совокупность всех ферментативных реакций, протекающих в организме. Типичным примером, подтверждающим это, являются наблюдения за стереоизбирательным метаболизмом верапамила, применяемого при сердечных заболеваниях, во время его первого прохождения через печень.

Верапамил

L-Изомер, который фармакологически в 8−10 раз активнее D-изомера, быстрее метаболизируется в печени.

Значительные расхождения в биотрансформации энантиомеров приводят к их различным концентрациям в плазме крови. Отношение изомеров D / L в плазме равно 5 при пероральном (через рот) приеме верапамила и только 2 при внутривенном введении, когда препарат попадает в кровоток, минуя печень. Этот факт в значительной степени объясняет большую разницу между оптимальными пероральными (80−160 мг) и внутривенными (5−10 мг) дозами верапамила.

У некоторых оптически активных препаратов, применяемых в виде рацемата, может происходить взаимодействие с другими лекарственными средствами, заключающееся в том, что эти средства избирательно тормозят метаболизм одного из энантиомеров. При различной биологической активности энантиомеров это может приводить как к изменению силы действия препарата, так и к нежелательным побочным явлениям. Типичным примером является антикоагулянт варфарин, применяемый в медицине в виде рацемата.

Варфарин

Широко известно усиление антикоагулянтного действия варфарина некоторыми противовоспалительными препаратами. Чаще всего им приписывают способность вытеснять варфарин из связи с белками плазмы крови. Однако есть и другая причина, а именно избирательное влияние таких препаратов на биотрансформацию стереоизомеров варфарина. L-Изомер варфарина — соединение, обладающее в 5 раз более сильным антикоагулянтным действием, чем D-изомер. Противовоспалительные препараты избирательно тормозят метаболизм лишь L-варфарина и, следовательно, селективно повышают концентрацию именно этого изомера в плазме.

Разное фармакологическое действие изомеров одного и того же вещества встречается и в различных лекарственных средствах растительного происхождения. Например, алкалоид коры хинного дерева (Cinchona succiruba Pav., Cinchona ledgeriana Moens.) семейства мареновых (Rubiaceae) хинин, обладающий противомалярийным действием, и его правовращающий изомер хинидин, проявляющий антиаритмические свойства.

Фармакодинамические различия оптических изомеров

Часто один из энантиомеров (эвтомер) значительно более активен по сравнению с другим, действующим слабее или не действующим вообще (дистомер). Отношение активности эвтомера к дистомеру называется эвдисмическим и является мерой стереоизбирательности данного соединения. Чем больше данное отношение, тем сильнее биологическая активность лишь одного оптического изомера. Особенно отчетливо это видно тогда, когда центр оптической асимметрии находится в том месте молекулы, которое отвечает за ее взаимодействие с рецептором (так называемое правило Пфейффера) [4].

Основная фармакологическая активность рацемических лекарственных препаратов обычно связана с действием лишь одного энантиомера. Второй или обладает менее выраженной активностью, или совсем неактивен, или проявляет другие фармакологические эффекты. Известны примеры использования в терапевтической практике рацемических препаратов, когда один из стереоизомеров обладал сильным токсическим эффектом, что приводило к трагическим случаям.

Талидомид -- седативное снотворное лекарственное средство, получившее широкую известность из-за своей тератогенности, после того, как было установлено, что в период с 1956 по 1962 годы в ряде стран мира родилось по разным подсчётам от 8000 до 12 000 детей с врождёнными уродствами, обусловленными тем, что матери принимали препараты талидомида во время беременности. Талидомидовая трагедия заставила многие страны пересмотреть существующую практику лицензирования лекарственных средств, ужесточив требования к лицензируемым препаратам.

Молекула талидомида может существовать в виде двух оптических изомеров -- право- и левовращающего. http://ru. wikipedia. org/wiki/Thalidomide — cite_note-soldatenkov-17 Один из них обеспечивает терапевтический эффект препарата, в то время как второй является причиной его тератогенного воздействия. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G-C связями, и препятствует нормальному процессу транскрипции ДНК, необходимому для деления клеток и развития зародыша.

Поскольку в организме энантиомеры талидомида способны переходить друг в друга, препарат, состоящий из одного очищенного изомера, не решает проблему тератогенного воздействия.

Повреждения плода, вызванные талидомидом, касаются самых разнообразных частей тела. Среди наиболее распространённых внешних проявления выделяются дефекты или отсутствие верхних или нижних конечностей, отсутствие ушных раковин, дефекты глаз и мимической мускулатуры. Кроме того, талидомид влияет на формирование внутренних органов, разрушительным образом действуя на сердце, печень, почки, пищеварительную и мочеполовую системы, а также может приводить в отдельных случаях к рождению детей с отклонениями в умственном развитии, эпилепсией, аутизмом.

Согласно собранным Ленцем данным, около 40% новорождённых, подвергшихся воздействию препарата на стадии развития плода, умерли до своего первого дня рождения. Некоторые разрушительные воздействия (в частности, касающиеся половой системы ребёнка) могут проявиться только через много лет после рождения и могут быть выявлены только в результате тщательного анализа. [6]

Изучение активности стереоизомеров на изолированных тканях исключает влияние проникновения и распределения и позволяет оценить эффективность стереоизомерных веществ в их реакции с рецептором. Взаимодействие асимметричной, достаточно сложной молекулы лекарственного вещества с еще более сложной структурой активного центра рецептора, осуществляемое по типу ключ-замок, определяется, несомненно, их контактом в целом ряде точек. При этом в структурах вещества и рецептора могут существовать как точки связи, так и точки взаимного отталкивания. Очевидно, что существование первых обусловливает сродство вещества к рецептору. Наличие вторых может влиять на сродство, поскольку взаимное отталкивание каких-то групп вещества и рецептора может способствовать специфическому изменению конформации последнего.

Если представить себе, что основные силы взаимодействия асимметрично построенной молекулы лекарственного вещества с активным участком рецептора (или фермента) сосредоточены минимум в трех точках, как это показано на схеме 5, то два оптических антипода вещества могут одинаково ориентировать в отношении данной поверхности только две из трех групп, участвующих в процессе. Различная ориентация третьей группы лучше всего может объяснить различие в биологической активности оптических изомеров, причем в зависимости от степени участия этой группы в процессе взаимодействия с рецептором влияние оптической изомерии будет выражено в большей или меньшей степени. Если вещество взаимодействует с рецептором лишь в двух точках, то разницы в биологической активности его оптических изомеров ожидать не приходится. Однако если третья группа в одном изомере пространственно препятствует контакту вещества с рецептором в двух других точках, то и в этом случае различие между оптическими антиподами должно иметь место. Например, из двух оптических изомеров адреналина (схема 5) только у одного все три группы ориентированы таким образом, что они могут соединяться с соответствующими группами рецептора. В этом случае будет наблюдаться максимальная фармакологическая активность, соответствующая D-(-)-адреналину. У L-(+)-адреналина спиртовая гидроксильная группа ориентирована неправильно по отношению к поверхности рецептора, и данная молекула может взаимодействовать с рецептором только в двух точках. Поэтому природный D-(-)-адреналин обладает в десятки раз большей фармакологической активностью, чем синтезированный искусственно L-(+)-изомер.

Из обширной группы опиоидных аналгетиков выраженной стереоселективностью обладает морфин:

Абсолютная конфигурация этого алкалоида полностью установлена несмотря на наличие в его молекуле пяти асимметрических атомов углерода (С5, С6, С9, С13 и С14). Такое количество асимметрических атомов теоретически допускает возможность существования 32 оптических изомеров морфина. Однако ограничения, которые налагаются мостиковой этиламиновой цепочкой, создающей кольцевую систему (С9-С13), приводят к тому, что морфин существует лишь в виде 16 оптических изомеров. Все эти изомеры были получены и исследованы. В морфиновых алкалоидах определена не только конфигурация всех центров асимметрии, но также и знаки вращения последних. Анализ показал, что С5, С6 и С9 являются левовращающими центрами, а С13 и С14 — правовращающими.

Морфин и близкие алкалоиды — яркий пример влияния пространственной конфигурации на физиологическую активность соединений. Морфин, содержащийся в естественном растительном сырье, является одним из левовращающих изомеров. Введение этого препарата животным и человеку вызывает сильную и продолжительную аналгезию. Синтезированный правовращающий изомер морфина полностью лишен каких бы то ни было аналгетических свойств.

Интересные данные по различной активности стереоизомеров (табл. 1) получены для известного местноанестезирующего препарата — кокаина, для которого возможно существование восьми оптических изомеров. Соответственно были получены четыре рацемические формы кокаина: кокаин, псевдококаин, аллококаин и аллопсевдококаин.

Правило «левой руки» оказалось верным и для вещества допамин, применяемого при лечении болезни Паркинсона. Допамин должен поступать в организм только с «левыми» молекулами (препарат L-Dopa). Производителям гормональных противозачаточных средств приходилось включать в свои препараты большие дозы гормонов, так как в них содержались обе формы хиральных изомеров, а функцию выполнял только один.

изомер фармакодинамика биологический лекарственный

Допамин

Вместе с тем существуют лекарственные препараты, которые имеют в своем составе изомеры, дополняющие эффект каждого из них. Примером может служить препарат «Соталол», объединяющий свойства антиаритмических препаратов (ААП) II и III классов. Он представляет собой смесь лево- и правовращающего стереоизомеров. На 60% соталол состоит из левовращающего изомера (L-соталол), который в равной степени является в-адреноблокатором, а также увеличивает продолжительность потенциала действия кардиомиоцитов. Оставшиеся 40% соталола — это правовращающий изомер (D-соталол), полностью обладающий свойствами ААП III класса. Таким образом, смесь из двух изомеров (D, L-соталол) — соталол — на 30% обладает в-адреноблокирующей активностью (II класс ААП), а на 70% увеличивает продолжительность потенциала действия кардиомиоцитов (III класс антиаритмиков) [7].

Соталол

Синтетический опиоидный аналгетик трамадол оказывает выраженное аналгезирующее действие, обусловленное агонистическим влиянием на опиоидные рецепторы центральной нервной системы. Он представляет собой рацемат S- и L-изомеров, которые различным способом участвуют в аналгезирующем действии. S-изомер является чистым агонистом опиоидных рецепторов, L-изомер угнетает нейрональный захват норадреналина, активирует центральную нервную систему, что нарушает передачу болевых импульсов в желатиновую субстанцию спинного мозга, оба изомера действуют синергически, вызывая седативный эффект [8].

Способы разделения стереоизомеров

Известно, что оптические изомеры имеют близкие химические свойства, а следовательно, разделять и выделять их обычными физическими методами очень сложно. При этом следует учитывать особенности этих соединений, а именно:

· Химические свойства оптических изомеров идентичны, за исключением их реакции с другими оптически активными соединениями при образовании стереоизомеров;

· Диэлектрические постоянные могут быть различными (при определеннойтемпературе);

· Наблюдаются различия в упруготи паров летучих изомеров, что также можно использовать для их разделения;

· Различное отношение к плоско-поляризуемому свету, если одна из изомерных форм вращает плоскость поляризованного света вправо, то другая форма энантиомера поляризуемый свет вращает влево, причем величина вращения плоскости поляризации одинакова для обеих форм;

· Растворимость, как правило, для изомеров различна, что иногда и используется для их разделения;

· Проявляются значительные различия, а иногда и противоположные фармакологические и токсикологические свойства при введении изомеров в организм.

Для идентификации и определения относительных концентраций диастереомеров можно использовать различные способы.

1) ЯМР-спектроскопия. По определенным химическим сдвигам протонов в поле ЯМР можно получить информацию об окружении ядра другими элементами (ядрами) в молекуле энантиомера. При этом сдвиг будет зависеть от индивидуального эффекта электроотрицательности атомов, содержания связей функциональных групп. Часто спектроскопия ЯМР используется для определения в образце соотношений энантиомеров (например, А и В в %), что позволяет рассчитать энантиомерный избыток (ЭИ) в исследуемом образце по формуле:

Зная соотношение двух энантиомеров (например, 70: 30) можно рассчитать избыток другого энантиомера [9].

2) ГХ или ВЭЖХ. Для разделения энантиомеров на аналитическиом уровне методами ГХ или ВЭЖХ имеются колонки с хиральными фазами. Два энантиомера реагируют с хиральной стационарной фазой с образованием переходных диастереомерных молекулярных комплексов различной устойчивости. Хиральная стационарная фаза удерживает энантиомеры, в различной степени растворенные в элюенте. Более прочно связанный энантиомер элюируется медленней. Обычно такие хиральные колонки содержат модифицированные углеводы, например циклодекстрины — относительно дешевые вещества, получаемые в промышленности. Производные циклодекстринов в качестве хиральных стационарных фаз позволяют разделить энантиомеры многих ациклических, моноциклических и бициклических соединений. В редких случаях нерацемические смеси двух энантиомеров можно разделить на колонке с ахиральным носителем. В таком случае элюент, содержащий неравные количества двух энантиомеров, создает хиральное окружение, и один из них, благодаря более благоприятным взаимодействиям с преобладающим энантиомером, остается в растворе и элюируется быстрее. Если достигнуто полное разделение диастереомеров, то энантиомеры после выделения должны иметь равные, но противоположные по знаку значения удельного вращения, измеренные с помощью поляриметра. Разделение рацемата на энантиомеры может иметь большое значение как одна из стадий в промышленном асимметричном синтезе [9].

3) Рентгеноструктурный анализ. Основан на колебании двух чистых энантиомеров. R- и S-изомеры дают различные дифракционные картины в волнах рентгеновского излучения (только продукты в форме кристаллов).

4) С помощью эффекта Коттона осуществляется аномальный ход кривой дисперсии оптического вращения в области полосы поглощения.

5) Поляриметрия. Позволяет определять и сравнивать описанное и измеренное оптическое вращение. Для надежности сравнения вращение должно быть измерено в том же растворителе, при той же концентрации и температуре. Знак вращения (правовращающий и левовращающий) связан с абсолютной конфигурацией соединения. Величина вращения дает представление об оптической чистоте. Так, если измеренное вращение равно +50, а согласно литературе для того же соединения указана величина +100, то вновь полученное соединение имеет оптическую чистоту равную 50% [8].

6) Спектрополяриметрия, или метод кругового дихроизма (КД). Основан на способности вещества по-разному поглощать свет, поляризованный по правому и левому кругу. Спектры К Д позволяют устанавливать конформацию и конфигурацию соединений, их электронное состояние, определять термодинамические и кинетические параметры поведения оптически активных веществ и их молекулярных образований с хиральными и ахиральными соединениями, а также решать аналитические задачи [10, 11, 12].

Заключение

Изменение пространственного расположения одних и тех же групп в молекуле биологически активных веществ может иметь столь же значительные последствия, как и изменения химической природы этих групп. Знание механизма влияния стерических особенностей на физиологическую активность молекулы позволяет с помощью стереоспецифичных методов синтеза создавать лекарственные препараты, обладающие наибольшей эффективностью и (или) наименьшей токсичностью. Поэтому на стадии разработки лекарственных средств необходим сравнительный анализ терапевтической активности, токсичности, метаболизма, фармакодинамики и фармакокинетики индивидуальных стереоизомеров.

Характеристики исходных веществ

Исходное вещество

Мол. масса

Константы (справочные данные)

Массовая доля, %

Плотность раствора, г/мл

Салициловая кислота

138,12

Т. пл. 159,50С

-

-

Уксусный ангидрид

102,09

Т. пл. -730С

Т. кип. 1400С

d4 1,082

nD 1,3906

-

-

Фосфорная кислота

H3PO4

97,995

Т. кип. 2130С

85

1,685

Расчет синтеза

Исходное вещество

Требуемые количества исходных веществ

По методике

По стехиометрическому уравнению

Моль

100% вещества, г

Данной концентрациии

Моль

100% вещества, г

Данной концентрации

г

мл

г

мл

Салици-ловая кислота

0,011

1,5

1,5

0,011

1,5

Уксус-ный ангидрид

0,032

3,246

3,246

3

0,011

1,12

Фосфорная кислота

0,034

3,96

3,37

2

Результаты синтеза и характеристика продукта реакции

Продукт реакции

Константы

Выход

экспериментальные

по справочным данным

г

моль

от теоретичес-кого

Ацетилсалициловая кислота

tпл 145−1500С

tпл133−136,50С

1,8

0,0099

90,32

Список используемой литературы

1. Голиков С. Н., Кузнецов С. Г., Зацепин Э. П. Стереоспецифичность действия лекарственных веществ. Л.: Медицина, 1973. 184 с.

2. Williams K., Lee E. // Drugs. 1985. Vol. 30. P. 333−354.

3. Дунина В. В., Белецкая И. П. // Журн. орган. химии. 1992. Т. 28. С. 1929−2000.

4. Яницкий П. К., Реверский В., Гумулка В. // Новости фармации и медицины. 1991. № 4/5. C. 98−104.

5. Олехнович Л. П. Многообразие строения и форм молекул органических соединений // Соросовский Образовательный Журнал. 1997. № 2. С. 44−50.

6. http: //ru. wikipedia. org/wiki/Thalidomide

7. Шубик Ю. В., Чирейкин Л. В. В помощь практикующему врачу/Соталол в лечении аритмий. — СПб.: Институт кардиологической техники, ж-л № 10, 1998. — С. 80−83

8. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. — М.: АстраФармСервис, 2006. — 1632 с.

9. Бакстон Ш., Робертс С. Введение в стереохимию органических соединений. Перевод с англ. — М.: Мир, 2005. — С. 13. Гайсенок В. А., Саржевский А. М. Анизотропия поглощения и люинесценции многоатомных молекул. — Минск, 1986.

10. Джерасси К. Дисперсия оптического вращения. Перевод с англ. — М., 1992. Кизель В. А., Бурков В. И. Гиротропия кристаллов. — М., 1980.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой