Нарушение системы фибринолиза у больных сахарным диабетом в сочетании с гипотиреозом

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Нарушение системы фибринолиза у больных сахарным диабетом в сочетании с гипотиреозом
С. В. Берстнева, О. М. Урясьев, И.И. Дубинина
ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»
В статье приведены данные исследования показателя фибринолитической активности крови — ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) у пациентов с сахарным диабетом (СД) 1 и 2 типов и первичным гипотиреозом. Выявлены нарушения в системе фибринолиза в виде повышения уровня PAI-1 у больных СД 2 типа и зависимость данного показателя от ИМТ, окружности талии, уровня гликированного гемоглобина, HOMA-IR, триглицеридов, ХС ЛПНП и микроальбуминурии.
Отмечено положительное влияние применения микронизированного фенофибрата на показатели липидного обмена и PAI-1 у больных СД 2 типа в сочетании с первичным гипотиреозом.
Ключевые слова: сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, первичный гипотиреоз, ингибитор активатора плазминогена 1 типа, микронизированный фенофибрат.
В настоящее время известно, что сахарный диабет (СД) является протромботическим состоянием, связанным с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Особое значение придается изучению фибринолитической активности крови, снижение которой играет значительную роль в развитии атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС), развитии сосудистых осложнений у больных СД [3]. В процессе фибринолиза превращение плазми-ногена в плазмин, необходимый для лизиса фибрина, активируется тканевым активатором плазминогена О-РА) и урокиназой (и-РА). В физиологических условиях действие активаторов плазминогена, способствующих фибринолизу, подавляет ингибитор активатора плазмогена 1 типа (РА1−1), в результате чего снижается синтез плазмина из плазминогена. Это приводит к замедлению скорости расщепления фибрина, снижению фибринолиза, увеличению содержания фибриногена и способствует агрегации тромбоцитов [7], поэтому РА1−1 рассматривается как ключевой компонент системы фибринолиза.
РА1−1 представляет собой белок, состоящий из 379 аминокислотных остатков, молекулярным весом 48 кСа, образуется в эндотелиальных клетках, гепатоцитах, ади-поцитах, моноцитах, фибробластах, в неактивной форме может высвобождаться из тромбоцитов. Повышение его концентрации в настоящее время рассматривается как маркер сниженного фибринолиза, а также как биохимический маркер эндотелиальной дисфункции [3, 7].
В литературе описан ряд факторов, влияющих на повышение уровня РА1−1 у больных СД. Так, уста-
новлена прямая связь плазменного уровня PAI-1 с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью (ИР), уровнем гликемии у лиц с СД и нарушенной толерантностью к глюкозе. Доказано влияние триглицеридов (ТГ) на ген-активатор PAI-1 [4]. Исследования in vitro показали, что инсулин и ТГ повышают синтез и секрецию PAI-1 в клетках печени. В других исследованиях уровень PAI-1 достоверно коррелировал с индексом массы тела (ИМТ), окружностью талии (ОТ), уровнем артериального давления (АД), содержанием в сыворотке крови фибриногена, С-реактивного белка, ХС ЛПОНП. Ряд авторов рассматривают высокий уровень PAI-1 как один из параметров метаболического синдрома [4]. Адипоциты являются одним из основных источников PAI-1, а висцеральная жировая ткань вырабатывает его больше, чем подкожный жир. У больных с микроальбуминурией (МАУ) концентрация PAI-1 коррелирует с уровнем альбумина мочи, что указывает на повреждение клеток эндотелия.
Учитывая роль PAI-1 в формировании кардиоваску-лярных осложнений СД, актуальным представляется вопрос о его медикаментозной и немедикаментозной коррекции. Показано снижение уровня PAI-1 у больных СД 2 типа при нормализации уровня АД, массы тела, гликемии, гиперинсулинемии и инсулинорезистент-ности. Это достигалось соблюдением гипокалорийной диеты, двигательного режима, применением метфор-мина, тиазолидиндионов, статинов [14].
В настоящее время одним из широко используемых гиполипидемических препаратов является микрони-зированный фенофибрат. Фибраты преимущественно

воздействуют на уровень ТГ в крови: способствуют снижению уровня свободных жирных кислот, являющихся субстратом для синтеза ТГ, а также усиливают катаболизм ХС ЛПНП путем перевода мелких плотных частиц ХС ЛПНП в более крупные и менее атерогенные [11]. Кроме того, они способствуют повышению уровня ХС ЛПВП. Показана способность фенофибрата снижать уровень ТГ на 56%, общего холестерина (ОХС) — на 25%, ХС ЛПНП — на 32% при повышении уровня ХС ЛПВП на 34% [12].
В настоящее время наибольший интерес вызывают плейотропные (нелипидные) эффекты фибратов — противовоспалительный, антипролиферативный и другие, обусловленные активацией ядерных рецепторов PPAR-a (рецепторы, активируемые пролиферато-ром пероксисом-a). Исследования FIELD, ACCORD, ACCORD-EYE продемонстрировали высокую эффективность фенофибрата в отношении предотвращения и снижения числа микро- и макрососудистых осложнений СД. Активируя PPAR-a, фенофибрат оказывает непосредственное действие на гладкомышечные и эндоте-лиальные клетки сосудистой стенки [1].
Учитывая гиполипидемический эффект препаратов группы фибратов с преимущественным влиянием на уровень ТГ, а также их плейотропные эффекты, представляет интерес изучение влияния применения микронизированного фенофибрата на уровень PAI-1. В литературе имеются сообщения о том, что фенофибрат может снижать продукцию PAI-1 через сигнальный путь, связанный с протеинкиназой, активируемой аде-нозинмонофосфатом, или другие сигнальные пути [8].
Наряду с СД заболевания щитовидной железы имеют высокую распространенность и тенденцию к росту. Общая распространенность манифестного гипотиреоза, по данным различных эпидемиологических исследований, составляет от 0,2 до 4%, субклинического гипотиреоза — до 7−9,5% [5, 10]. Частота гипотиреоза у больных СД значительно выше, чем в общей популяции, и составляет, по данным разных авторов, от 6,9 до 31,4% [13]. Известно, что наличие сопутствующего гипотиреоза ухудшает показатели липидного спектра, тем самым способствует прогрессированию сосудистых осложнений СД.
Влияние тиреоидных гормонов на углеводный обмен неоднозначно. С одной стороны, они стимулируют глюконеогенез в печени, оказывая прямое влияние на транскрипцию генов и непрямое — центральный механизм через симпатические волокна, иннервирующие гепатоциты. С другой стороны, стимулируют инсули-нозависимый транспорт глюкозы в мышечную и жировую ткань, регулируя экспрессию генов, влияющих на транспорт глюкозы. В скелетных мышцах индукция транспортера ГЛЮТ-4 приводит к увеличению транспорта глюкозы в мышцы. В исследованиях с использованием эугликемического гиперинсулинемического клэмпа и расчетом индекса инсулинорезистентности HOMA и Matsuda показано снижение утилизации
глюкозы в мышечной и жировой ткани при дефиците тиреоидных гормонов, обусловленное инсулинорези-стентностью [2].
В настоящее время в литературе появились сообщения о нарушениях в системе фибринолиза у больных гипотиреозом, однако данные достаточно противоречивы. Выявлена гиперкоагуляция и нарушение фибринолити-ческой активности крови с повышением уровня РА1−1, фибриногена, фактора VII у пациентов с манифестным и субклиническим гипотиреозом с последующим достоверным снижением концентрации РА1−1 и фактора VII на фоне 3- и 6-месячной терапии левотироксином [6, 9]. Учитывая литературные данные и результаты собственных наблюдений, свидетельствующие о наличии ИР, гипертриглицеридемии, абдоминального ожирения у пациентов с СД 2 типа и гипотиреозом, логично предположить повышение продукции и активности РА!-1 в этой группе больных.
Учитывая вышеизложенное, целью работы было исследование уровня РА!-1 в сыворотке крови у пациентов с СД 1 и 2 типов и первичным гипотиреозом, а также оценка динамики показателей липидного спектра и уровня РА![-1 на фоне применения микронизированного фенофибрата у больных сочетанной патологией — СД 2 типа и первичный гипотиреоз.
Материалы и методы
Обследовано 38 больных СД 1 и 2 типов, средний возраст — 55,3 ± 2,5 лет, длительность СД — 13,4 ± 2,2 лет. В качестве сахароснижающей терапии пациенты с СД 1 типа получали инсулинотерапию в базал-болюсном режиме, больным СД 2 типа назначались пероральные препараты — метформин, гликлазид МВ, глимепирид, вилдаглиптин в виде моно- и комбинированной терапии, а также в сочетании с базальным инсулином или инсулинотерапия в базал-болюсном режиме (инсулин гларгин, детемир, инсуман базал, аспарт, глулизин). Из общего количества больных 20 чел. имели первичный гипотиреоз (у 17 чел. — аутоиммунный тиреоидит, у 3 чел. — послеоперационный гипотиреоз), длительность гипотиреоза — 8,6 ± 0,9 лет. Контрольную группу составили 12 человек без нарушений углеводного обмена и патологии щитовидной железы (средний возраст — 49,3 ± 3,8 лет).
Проведено исследование углеводного обмена (гликемия натощак, постпрандиальная, гликированный гемоглобин — НвА1с), липидного обмена — ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ с расчетом индекса атерогенности (ИА). Уровень инсулина (ИРИ) определяли иммунофермент-ным методом, индекс инсулинорезистентности рассчитывали по формуле HOMA-IR. Исследование МАУ проводили на аппарате NycoCard в утренней порции мочи. Для определения общей концентрации PAI-1 использовали набор Antigen PAI-1 ELISA, референсные значения показателя — 7,0−43,0 нг/мл.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета статистических программ Excel 2013 и Statistica 6.0. Определяли среднее арифметическое (М), ошибку среднего арифметического (m), коэффициент корреляции r рассчитывали методом квадратов Спирмена.
Результаты исследования
На первом этапе был оценен уровень РА1−1 у больных СД 1 и 2 типов (данные клинико-лабораторного обследования пациентов представлены в табл. 1). При этом были выявлены достоверные различия: концентрация РА1−1 составила 9,2 ± 1,6 и 53,5 ± 5,8 нг/мл у больных СД 1 и 2 типов соответственно (р & lt- 0,001), что подтверждает данные литературы о четкой взаимосвязи между показателем РА1−1 и метаболическим синдромом, (рис. 1). Уровень РА1−1 в контрольной группе несколько превысил показатель в группе больных СД 1 типа и составил 12,1 ± 1,1 нг/мл (р & gt- 0,05), что объясняется, по-видимому, присутствием в группе больных СД 1 типа нескольких пациентов более молодого возраста с нормальным ИМТ без нарушений липидного обмена.
Таблица 1. Данные клинико-лабораторного обследования больных СД 1 и 2 типов
Показатель 1 группа (СД 1), n = 12 2 группа (СД 2), n = 26 Р
Средний возраст, лет 44,2 ± 6,2 57,8 ± 2,2 & lt- 0,05
Длительность С Д, лет 18,7 ± 1,4 10,3 ± 1,9 & lt- 0,01
ОТ, см 90,0 ± 7,7 108,5 ± 3,7 & lt- 0,05
ИМТ, кг/м2 27,9 ± 3,5 34,4 ± 1,9 & gt- 0,05
Гликемия натощак, ммоль/л 9,3 ± 1,4 7,7 ± 0,4 & gt- 0,05
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 8,9 ± 0,5 8,6 ± 0,5 & gt- 0,05
НвА,, % 1с'- 9,9 ± 0,8 8,1 ± 0,3 & lt- 0,05
ОХС, ммоль/л 5,5 ± 0,5 6,5 ± 0,4 & gt- 0,05
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,7 ± 0,4 4,2 ± 0,4 & gt- 0,05
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,4 ± 0,1 1,3 ± 0,1 & gt- 0,05
Триглицериды, ммоль/л 1,5 ± 0,5 2,2 ± 0,2 & gt- 0,05
Индекс атерогенности 3,0 ± 0,2 4,2 ± 0,3 & lt- 0,01
ИРИ, мМЕ/л — 14,1 ± 1,3 —
НОМА-1Я — 4,52 ± 0,5 —
МАУ, мг/л 26,0 ± 2,1 33,1 ± 1,4 & lt- 0,01
РА1−1, нг/мл 9,2 ± 1,6 53,5 ± 5,8 & lt- 0,001
Рис. 1. Уровень РА1−1 у пациентов с СД 1 типа и СД 2 типа
Установлена линейная средняя прямая корреляционная зависимость у больных СД 2 типа уровня РА1−1 от ИМТ (г = 0,68), ОТ (г = 0,59), НвА1с (г = 0,60), НОМА-Ж (г = 0,68), от параметров липидного спектра — ХС ЛПНП (г = 0,59), сильная прямая — от уровня ТГ (г = 0,82). Также выявлена прямая корреляция концентрации РА1−1 с уровнем МАУ (г = 0,47), что указывает в данном случае на дисфункцию и повреждение клеток эндотелия. У больных СД 1 типа при оценке уровня РА1−1 имела место средняя прямая корреляционная связь с возрастом пациентов (г = 0,68), длительностью СД (г = 0,54), уровнем ОХС (г = 0,46), ХС ЛПНП (г = 0,51), высокая — с показателем ТГ (г = 0,86), средняя обратная — с уровнем ХС ЛПВП (г = -0,64).
На втором этапе больные СД 2 типа были разделены на 2 группы: первая группа (п = 16) — СД 2 типа в сочетании с первичным гипотиреозом (ПГ), вторая группа (п = 10) — СД 2 без патологии щитовидной железы. Группы были сопоставимы по возрасту, длительности СД, показателям ИМТ, ОТ (табл. 2).
При оценке углеводного обмена показатели глюкозы крови натощак, постпрандиальной гликемии и НвА1с были выше у пациентов первой группы, что, согласно данным литературы, можно объяснить наличием у них инсулинорезистентности. Выявлено достоверное повышение уровня ИРИ у больных 1 группы в сравнении со второй группой (16,1 ± 2,3 и 8,1 ± 0,9- р & lt- 0,001), а также индекса НОМА-Ж (5,04 ± 0,7 и 2,28 ± 0,3 соответственно- р & lt- 0,001).
При межгрупповом сравнении показателей липид-ного спектра у пациентов первой группы выявлено достоверное повышение ХС ЛПНП, ИА, снижение ХС ЛПВП в сравнении со второй группой, а также тенденция к повышению ОХС и ТГ (табл. 2).
Таблица 2. Данные клинико-лабораторного обследования больных СД 2 типа и сочетанной патологией — СД 2 и первичным гипотиреозом
Показатель 1 группа, СД 2 и ПГ (п = 16) 2 группа, СД 2 (п = 10) Р
Средний возраст, лет 58,1 ± 3,1 56,2 ± 2,4 & gt- 0,05
Длительность С Д, лет 11,8 ± 1,4 9,3 ± 1,1 & gt- 0,05
ОТ, см 106,0 ± 4,7 117,4 ± 8,5 & gt- 0,05
ИМТ, кг/м2 32,8 ± 2,3 38,1 ± 3,9 & gt- 0,05
ТТГ, мкМЕ/мл 7,2 ± 0,9 1,7 ± 0,3 & lt- 0,001
Св. Т4, пмоль/л 13,0 ± 0,9 14,1 ± 1,0 & gt- 0,05
Гликемия натощак, ммоль/л 8,3 ± 0,4 6,6 ± 0,4 & lt- 0,01
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 9,2 ± 0,5 7,3 ± 0,7 & lt- 0,05
НвА,, % 1с'- 8,9 ± 0,3 7,7 ± 0,7 & gt- 0,05
ОХС, ммоль/л 6,8 ± 0,5 5,9 ± 0,8 & gt- 0,05
ХС ЛПНП, ммоль/л 4,6 ± 0,3 3,7 ± 0,3 & lt- 0,05
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,1 ± 0,1 1,4 ± 0,1 & lt- 0,05
Триглицериды, ммоль/л 2,4 ± 0,3 1,8 ± 0,2 & gt- 0,05
Индекс атероген-ности 5,2 ± 0,2 3,2 ± 0,3 & lt- 0,01
ИРИ, мМЕ/л 16,1 ± 2,3 8,1 ± 0,9 & lt- 0,001
НОМА-1Я 5,04 ± 0,7 2,28 ± 0,3 & lt- 0,001
МАУ, мг/л 33,7 ± 0,1 32,6 ± 0,2 & gt- 0,05
РА1−1, нг/мл 65,7 ± 6,2 47,0 ± 5,9 & lt- 0,05
Показатель РА1−1 у пациентов обеих анализируемых групп значительно превысил референсные значения (7,0−43,0 нг/мл) и уровень в контроле (12,1 ± 1,4 нг/мл). При этом в первой группе отмечен достоверно более высокий уровень РА1−1 (65,7 ± 6,2) в сравнении со второй группой (47,0 ± 5,9), р & lt- 0,05, что не противоречит литературным данным и может указывать на более выраженные нарушения в системе фибринолиза у больных СД 2 типа в сочетании с первичным гипотиреозом.
Установлена сильная прямая корреляционная зависимость показателей липидного спектра: ОХС (г = 0,78), ТГ (г = 0,88) и средняя ХС ЛПНП (г = 0,67), ИА (г = 0,56) от уровня ТТГ в группе больных СД 2 типа в сочетании с гипотиреозом. При оценке уровня РА1−1 не было выявлено корреляционной зависимости данного показателя от уровня ТТГ, однако в подгруппе паци-
ентов с ТТГ более 7,0 мкМЕ/мл концентрация РА1−1 была достоверно выше, чем у больных с ТТГ менее 4,0 мкМЕ/мл на фоне терапии левотироксином, — 69,9 ± 8,9 и 23,3 ± 8,7 нг/мл соответственно (р & lt- 0,01).
Пациентам первой группы в течение трех месяцев назначали микронизированный фенофибрат 145 мг/ сут. На фоне приема фенофибрата отмечено достоверное снижение показателя ОХС на 27,9% (р & lt- 0,01), ХС ЛПНП на 36,9% (р & lt- 0,001), уровня ТГ — на 45,8% (р & lt- 0,001) и повышение ХС ЛПВП на 16,4% (р & gt- 0,05) со снижением индекса атерогенности в среднем на 46,2% (р & lt- 0,001) (рис. 2).
Через три месяца приема фенофибрата отмечено уменьшение концентрации РА1−1 с 65,7 ± 6,2 до 44,0 ± 3,6 нг/мл (р & lt- 0,05), в том числе у 7 чел. — до нормальных значений (менее 43,0 нг/мл).
Выводы
У больных СД 2 типа выявлено нарушение в системе фибринолиза в виде повышения показателя ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РА1−1), уровень которого имел зависимость от ИМТ, окружности талии, параметров гликированного гемоглобина, инсулино-резистентности — НОМА-Ж, показателей липидного спектра — триглицеридов и ХС ЛПНП, а также МАУ.
Наличие гипотиреоза оказывает дополнительное отрицательное влияние на показатели углеводного, липидного метаболизма и уровень РА1−1 у больных СД 2 типа.
Применение микронизированного фенофибрата в составе комплексной терапии больных СД 2 типа в сочетании с первичным гипотиреозом оказывает положительное влияние на липидный обмен и показатель фибринолитической активности крови — РА1−1.
Рис. 2. Динамика показателей липидного спектра на фоне приема микронизированного фенофибрата

Литература
1. Аметов А. С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. -С. 430−435.
2. Брента Г. Сахарный диабет и щитовидная железа / под ред. В. В. Фадеева // Thyroid International. 2011- 3: 3−11.
3. Дедов И. И., Шестакова М. В. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика. — М.: МИА, 2011. — С. 355−360.
4. Исакова Д. Н. Предикторы неблагоприятного прогноза у больных с высоким сердечно-сосудистым риском. Результаты проспективного наблюдения: автореф. дисс. … канд. мед. наук. — Тюмень, 2014. — 25 с.
5. Петунина Н. А., Трухина Л. В., Мартиросян Н. С. Гипотиреоз: подходы к диагностике и лечению // Consilium medicum. — 2012. — № 2. — С. 80−83.
6. Самитин В. В., Родионова Т. И. Факторы сердечно-сосудистого риска, связанные с функцией эндотелия, при субклиническом гипотиреозе // Клиническая и экспериментальная тиреоидоло-гия. — 2009. — № 1. — С. 26−29.
7. Северина А. С., Шестакова М. В. Нарушение системы гемостаза у больных сахарным диабетом // Сахарный диабет. — 2004. — № 1. — С. 62−67.
8. Barti C., Auwerx J., Poma F. et al. Induction of plasminogen activator inhibitor I by the PPAR-alpha ligand, Wy-14,643, is dependent on ERK½ signalingpathway // Thromb. Haemost. 2003- 90: 611−619.
9. Canturc Z., Cetinarslan B., Tarcun I. et al. Hemostatic System as a Risk Factor for Cardiovascular Disease in Woman with Subclinical Hypothyroidism // Thyroid. 2003−13: 971−977.
10. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridg-Way E.C. The Colorado thyroid disease prevalence study // Arch. Intern. Med. 2000- 160: 526−534.
11. Chapman M.G. Fibrates in 2003: therapeutic action in atherogenic dyslipidemia and future perspectives // Atherosclerosis. 2003- 171: 1−13.
12. Keating G.M., Croom K.F. Fenofibrate. A Review of its Use in Primary Dyslipidemia, the Metabolic Syndrome and Type 2 Diabetes mellitus // Drugs 2007- 67 (1): 121−153.
13. Perros P., McCrimmon R.J., Shaw G. et al. Frequency of Thyroid Dysfunction in Diabetic Patients. Value of Annual Screening // Diabetic Medicine 2009- 32: 622.
14. Sobel E. Barton, Douglas J. // Atherosclerosis, thrombosis and vascular biology 2003- 23: 1979−1881.
Fibrinolysis system disorders in patients with Diabetes Mellitus and Hypothyroidism
S.V. Berstneva, O.M. Uryasev, I.I. Dubinina
Ryazan State Medical University
The article presents the results of study ofblood fibrinolysis activity — Plasminogen activator inhibitor type 1 — PAI-1 in patients with diabetes mellitus type 1 and 2 and primary hypothyroidism. Disorders in the system of fibrinolysis by increasing the level of PAI-1 in patients with type 2 diabetes and the dependence of this parameter on the BMI, waist circumference, level of glycated hemoglobin, HOMA-IR, triglycerides, LDL cholesterol and microalbuminuria were identified. The positive effect of micronized fenofibrate on the lipid metabolism and PAI-1 in patients with diabetes mellitus type 2 in combination with primary hypothyroidism was founded.
Keywords: Diabetes Mellitus type 1, Diabetes Mellitus type 2, Primary Hypothyroidism, Plasminogen activator inhibitor type 1, micronized fenofibrate.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой