Плазменный уровень растворимого рецептора к интерлейкину-6 как фактор неблагоприятного прогноза при остром миелобластном лейкозе у взрослых

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Плазменный уровень растворимого рецептора к интерлейкину-6 как фактор неблагоприятного прогноза при остром миелобластном лейкозе у взрослых
Лютаревич О. Г., Кривенко С. И.
9-я городская клиническая больница, Минск, Беларусь
Liutarevich O.G., Krivenko S.I.
9st Clinical Hospital, Minsk, Belarus
Serum level of sIL-6R as prognostic factor in adult patients
with acute myeloid leukemia
Резюме. I-6 принимает участие в аутокринной регуляции опухолевого роста ряда онкогематологических заболеваний. Особенность данного цитокина заключается в том, что полноценная передача сигнала может осуществляться не только при взаимодействии с мембранной формой рецептора, но и при помощи его растворимой формы. Исследована концентрация sI-6R в плазме крови 41 пациента с первично установленным диагнозом острый миелобластный лейкоз (ОМЛ). Плазменный уровень sI-6R был достоверно вы1ше у пациентов по сравнению со здоровыми донорами, а также в группах неблагоприятного прогноза, сформированных по результату индукции ремиссии и общей выживаемости. Более того, плазменный уровень sI-6R отрицательно коррелировал с общей выживаемостью обследованных пациентов. Получено подтверждение возможности использования данного показателя как прогностического фактора при ОМЛ. Ключевые слова: цитокин, Il-6, sI-6R, острый миелобластный лейкоз.
Медицинские новости. — 2014. — № 1. — С. 66−68. Summary. I-6 plays a role in autocrine regulation of several oncohematological diseases. The feature of this cytokine is that unlike other cytokines, it can activate cells through both membrane-bound and soluble forms of receptor.
Here, we measured sI-6R level in plasma of 41 patients with initially diagnosed AML. sI-6R plasma level was significantly higher in patients compared to healthy donors, as well as in groups of unfavorable prognosis formed by the result of induction therapy and overall suivival. Moreover, sI-6R negatively correlated wtth overall survival of the examined patients. Thus, our data confirm the possibility of using sI-6R plasma level as a prognostic factor in AML. Keywords: cytokine, I-6, sI-6R, acutemyeloidleukemia. Meditsinskie novosti. — 2014. — N1. — P. 66−68.
Многими исследователями отмечено участие интерлейкина-6 (IL-6) в прогрессии ряда онкологических заболеваний [1, 2, 17], в том числе онкогематологических [5, 10, 12]. Являясь плейотропным цитокином, IL6 способен как ингибировать, так и активировать пролиферацию опухолевых клеток, что зависит от типа клеток, а также от наличия или отсутствия экспрессии рецептора к IL-6 на их поверхности [6]. Однако не следует также забывать о растворимом рецепторе к IL-6 (sIL-6R), который, в отличие от многих других цитокиновых рецепторов, не блокирует действие IL-6, конкурентно связываясь с ним, а способствует полноценной передаче сигнала внутрь клетки при взаимодействии комплекса [sIL6R/IL 6] с gp130 на ее поверхности [7, 14].
С появлением современных методов терапии острых лейкозов возникла необходимость поиска новых прогностических факторов, способных предсказать ответ пациента на стандартные протоколы лечения с целью последующей модификации терапии. Определение sIL6R в плазме крови информативно в отношении прогноза течения ряда заболеваний
[3, 4, 8, 13], а антитела к нему успешно используются в клинике, в частности для лечения ревматоидного артрита [9, 11, 16].
В настоящей работе продемонстрирована возможность определения эИ-бЯ в плазме первично диагностированных пациентов с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) для прогноза эффективности стандартной полихимиотерапии.
Материалы и методы
В исследование включен 41 пациент с первично установленным диагнозом ОМЛ, находившийся на стационарном лечении в гематологических отделениях УЗ «9-я городская клиническая больница» Минска. Диагноз ОМЛ верифицирован на основании цитоморфологических, иммунохимических и иммунофенотипических исследований. Определение концентрации вИ-бЯ в плазме крови проводилось в первые дни диагностического периода до начала специфической полихимио- и гемотрансфузионной терапии. В дальнейшем все пациенты получали терапию по стандартным протоколам лечения ОМЛ. Для индукции ремиссии в основном применяли цитозин-арабинозид (цитарабин) в комбинации с антрациклином (рубомицин), протокол «7+3».
Образцы периферической крови здоровых доноров получены в РНПЦ трансфузиологии и медицинских биотехнологий во время плановых кроводач.
Количественное определение вИ-бЯ в плазме крови осуществлялось с использованием набора реагентов Е1Ав11−6Я (ВеектапСоиИег) по инструкции фирмы-производителя. Исследуемые образцы инкубировали в 96-луночных планшетах с иммобилизированными на пластике антителами к И-6Я. После инкубации и последующей отмывки последовательно вносили вторичные биотинилированные антитела вместе с конъюгатом стрептавидин-пероксидаза и хромогенный субстрат. Останавливали реакцию с помощью нейтрализующего раствора и измеряли оптическую плотность на спектрофотометре при длине волны 450 нм.
Для математической обработки и статистического анализа данных, представленных в виде значений медианы и диапазона (25−75 персентили), использовали программы МюгоэоКЕхее! и 81ай$йса 6.0. Оценку достоверности
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№ 1 • 2014
66
П р и м е ч, а н и е: результаты представлены в значениях медианы (25 — 75 пер-сентили) — п — количество экспериментов- * - р& lt-0,05 относительно здоровых доноров- ** - р& lt-0,005 относительно здоровых доноров- *** - р& lt-0,0005 относительно здоровых доноров- + - р& lt-0,05 относительно пациентов группы благоприятного прогноза.
Табпица 1 Клинико-лабораторная
характеристика пациентов с острым миелобластным лейкозом
Показатели Количество
абс. %
Число пациентов 41 100
Пол: Мужчины Женщины 13 28 32 68
Возраст, лет: 18−40 41−60 Старше 60 8 14 19 20 34 46
Результат индукции ремиссии: Положительный Отрицательный 15 26 37 63
Общая выживаемость: Менее 1 месяца месяц — 1 год Более 1 года 14 15 12 34 37 29
Периферическая кровь: Медиана: 25−75 персен-тили:
Лейкоциты, х109/л Бласты, % Абсолютное число бластов, х109/л 25,15 39,25 16,80 1,83−59,30 28,00−54,00 6,50−27,00
Таблица 2| Показатели плазменного уровня sIL-6R в прогностически благоприятных и неблагоприятных группах пациентов с острым миелобластным лейкозом, нг/мл
Показатель Прогностически благоприятные группы Прогностически неблагоприятные группы
По возрасту 150,46 (104,32−306,58)* п=22 242,15 (170,24−415,59)** п=19
По результату индукционной ПХТ 143,69 (104,32−206,03)* п=15 258,12 (144,86−415,59)*** + п=24
По общей выживаемости 170,24 (115,38−274,09)** п=27 404,85 (207,99 — 562,81)**, + п=14
различий между независимыми группами проводили с помощью и-теста Манна-Уитни. Оценку достоверности между зависимыми группами проводили с помощью теста Вилкоксона. При
проведении корреляционного анализа использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена (г). Различия считали достоверными при уровне значимости р& lt-0,05.
Результаты и обсуждение
С целью установить прогностическую значимость исследуемого фактора все обследованные пациенты с ОМЛ были разделены на группы по традиционно используемым в клинике критериям благоприятного и неблагоприятного прогноза: возраст (менее и более 60 лет), результат индукционной полихимиотерапии (положительный и отрицательный) и общая выживаемость с момента постановки диагноза на момент окончания исследования (более и менее 30 суток). Клинико-лабо-раторная характеристика пациентов представлена в табл.1.
В качестве контрольных значений концентрации растворимого рецептора к 11−6 использовали данные, полученные
при обследовании здоровых доноров (81,18 (69,82−102,44), п=10). При сравнении с ними показателей первично диагностированных пациентов с ОМЛ отмечено более чем двукратное увеличение концентрации эИ-бЯ (207,99 (126,12−355,07), п=41, р& lt-0,0005).
В подтверждение имеющихся в литературе данных о продукции эИ^Я лейкозными клетками и его участии в ауторегуляции опухолевого роста [15] нами была установлена достоверная корреляция концентрации 5И-6 В как с уровнем лейкоцитоза пациентов с ОМЛ, так и с числом бластных клеток, определяемых в периферической крови (рис. 1).
Было изучено, каким образом изменяется концентрация 5И-6 В в плазме обследованных пациентов в зависимости от их принадлежности к группе благоприятного или неблагоприятного прогноза (табл. 2). Даже в прогностически благо-
Рисунок 1| Корреляционная взаимосвязь между плазменным уровнем sIL-6R и числом лейкоцитов (а) и бластов (б) периферической крови у пациентов с острым миелобластным лейкозом
360 240 220 200 160 | 160 140? 120 S 1 100 60 60 40 20 200
180 160 140 € 120 2& quot- «О 1 80 60 40 20





я

* 0
…»… с
4 «» • i…
а
…н в. .в.. * 1 О о
0 100 20 D 30 D 40 D 50D 800 700 Л 0 100 200 300 400 500 600 700 а SIL-6R. нгЛлп б SIL-6R нг/мл П р и м е ч, а н и е: а — пациенты с ОМЛ (n=26) — г = 0,71- p& lt-0,0001- б — пациенты с ОМЛ (n=21) — г = 0,60- p& lt-0,005.
№ 1 • 2014
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |б7
приятных группах пациентов уровень sIL 6R был повышен по сравнению с показателями, полученными для здоровых доноров. Тем не менее в группах неблагоприятного прогноза, сформированных по результату индукции ремиссии и общей выживаемости, были получены достоверно более высокие значения концентрации по сравнению с группами благоприятного прогноза. Самая высокая концентрация sIL-6R наблюдалась в группе пациентов с ОМЛ, которые умерли в течение первого месяца с момента постановки диагноза: 404,85 (207,99−562,81) нг/мл. В группе пациентов с ОМЛ с более высокой общей выживаемостью данный показатель составлял 172,10 (115,38−274,09) нг/мл при р& lt-0,01 между анализируемыми группами (рис. 2).
Более того, нами была установлена достоверная отрицательная корреляция общей выживаемости пациентов с ОМЛ с момента постановки диагноза и содержания растворимого рецептора к IL6 в плазме их периферической крови (рис. 3).
Уже при достижении концентрации sIL-6R в плазме выше 150 нг/мл общая выживаемость таких пациентов была достоверно ниже по сравнению с па-
циентами с ОМЛ, у которых данный показатель не достигал установленного значения (52,5 (12−190) суток и 200 (42−520) суток соответственно, р& lt-0,05). Медиана общей выживаемости пациентов, у которых концентрация б11_-6 В превышала 400 нг/мл, составила всего лишь 9 суток с момента выставления диагноза.
Выводы:
1. Полученные результаты наглядно демонстрируют участие рецепторного механизма 116-з11_6 В в поддержании опухолевого роста и прогрессии заболевания. Связь концентрации растворимого рецептора к И-6 с уровнем лейкоцитоза и бластоза перефириче-ской крови пациентов с ОМЛ указывает на продукцию данного фактора лейкозными клетками, что является свидетельством их автономной регуляции.
2. Высокодостоверная корреляция исходного уровня б11_-6 В с общей выживаемостью пациентов с ОМЛ, а также зависимость достижения клинико-ге-матологической ремиссии от исследованного нами показателя позволяют рекомендовать использование уровня данного растворимого рецептора в качестве прогностического фактора течения заболевания.
n l/l T E P A T y P A
1. Ara T, DeClerck Yves A. // Eur. J. Cancer. — 2010. -Vol. 46 (7). — P. 1223−1231.
2. Heikkila K, Ebrahim S, Lawlor D.A. // Eur. J. Cancer. — 2008. — Vol. 44 (7). — P. 937−945.
3. Hong D.S., Angelo L.S., Kurzrock R. // Cancer. -
2007. — Vol. 110. — P. 1911−1928.
4. Jones S.A., Horiuchi S, Topley N. et al. // FASEB. -2001. -Vol. 15. — P. 43−58.
5. Kast R.E. // Med Oncol. — 2007. — Vol. 24 (1). — P. 1−6.
6. Kishimoto T // Arthritis Research & amp- Therapy. -
2006. — Vol.8 (suppl. 2). — P. S2.
7. KnupferH, Preiss R. // Immunol. Cell. Biol. — 2008. -Vol. 86 (1). — P. 87−91.
8. Kun-Yun Yeh., Ying-Ying Li, Ling-Ling Hsieh et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 40 (6). -P. 580−587.
9. Mima T, Nishimoto N. // Curr. Opin. Rheumatol. -2009. — Vol. 21 (3). — P. 224−230.
10. Naugler W.E., Karin M. // Trends Mol. Med. -
2008. — Vol. 14 (3). -P. 109−119.
11. Patel A.M., Moreland L.W. // Drug Design, Development and Therapy. — 2010. — Vol.4. — P. 263−278.
12. Reynaud D, Pietras E, Barry-Holson K. et al. // Cancer Cell. — 2011. — Vol. 20 (5). — P. 661−673.
13. Rodriguez-Rodriguez L, Lamas J.R., Varade J. et al. // Rheumatol Int. — 2011. — Vol. 31 (3). — P. 409−413.
14. Rose-John S. // Acta Biochimica Polonica. -2003. — Vol. 50, N3.
15. Saily M, Koistinen P., Pulkki K. et al. // Cytokine. -1998. — Vol. 10 (11). — P. 860−867.
16. Strand V, Yazici Yu. // Bull NYU Hosp Jt Dis. -
2007. — Vol. 65 (suppl. 1). — P. S21−24.
17. Trikha M, Corringham R, Klein B, Rossi J.-. // Clin. Cancer Research. — 2003. — Vol.9. — P. 4653−4665.
Поступила 02. 12. 2013 г.
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№ 1 • 2014
fifi

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой