Возможные механизмы возникновения дисплазии соединительной ткани

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
© Птицына И. А. *
Тульская детская областная клиническая больница, г. Тула
Представленное выше краткое описание функций белков внеклеточной матрицы позволяет сформулировать многочисленные молекулярные механизмы, через которые могла бы возникнуть дисплазия соединительной ткани. Любой дисбаланс в этой тонко настроенной системе соединительной ткани, будь то аномальная пролиферация ткани, избыточная деградация коллагенoв, дефекты в структурных генах (протеогликанах, коллагенах, эластинах и т. д.) или аномалии в посттрансляционных модификациях, может приводить к дисплазия соединительной ткани.
Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) — широко распространенная патология, с которой может столкнуться в практической работе врач любой специальности. Клинические проявления ее так многолики и разнообразны, что зачастую сложно объединить множество симптомов воедино и за частной симптоматикой увидеть системную патологию. Между тем врожденные и/или наследственные дефекты соединительной ткани способны привести к нарушению жизненно важных функций и иметь заведомо серьезный прогноз для жизни и трудоспособности пациентов.
Соединительная ткань (СТ) по своей значимости занимает в организме особое место, составляя около 50% всей массы тела. Источником развития СТ является мезенхима (эмбриональная СТ), из которой формируются внешне столь не похожие друг на друга ткани: кожа и кости, кровь и лимфа, гладкие мышцы и хрящи. СТ в отличие от любого другого типа ткани имеет уникальную структуру, состоящую из хорошо развитой внеклеточной матрицы и сравнительно небольшого числа клеток. Любой дисбаланс в этой тонко настроенной системе может приводить к ДСТ. Термин «дисплазия» означает абнормальный рост / развитие ткани или органа.
Дисплазия С Т может происходить вследствие: абнормального синтеза коллагена, чрезмерной деградации коллагена, нарушения структуры коллагеновых волокон вследствие недостаточной поперечной сшивки, аналогичных аномалий, связанных с эластиновыми волокнами, разрушения ткани в результате аутоиммунных реакций, многих других, не изученных на сегодняшний момент механизмов.
Принципиальное отличие соединительной ткани от любого другого типа ткани — это избыток внеклеточной матрицы при сравнительно небольшом числе клеток, составляющих ткань. В молекулярной биологии внекле-
Врач-ревматолог.
Медицинские науки
65
точная матрица (ВКМ) определена, как сложная сеть, сформированная многочисленными структурными макромолекулами (такими как протеогликаны, коллагены, и эластин). Взаимодействуя друг с другом и с клетками, эти структурные макромолекулы поддерживают структурную целостность тканей [1]. Именно матрица обеспечивает организованную среду, в пределах которой мигрирующие клетки могут перемещаться и взаимодействовать друг с другом. Все макромолекулы, составляющие ВКМ, производятся клетками в матрице. В большинстве соединительных тканей матричные макромолекулы синтезируются фибробластами, а в специализированных типах соединительной ткани, таких как, например, хрящ и кость — хондробластами и остеобластами. ВКМ состоит из трех принципиальных компонентов: гелеобразной среды, коллагеновых волокон и эластиновых волокон.
Наиважнейший компонент внеклеточной матрицы — это гелеобразная среда, формируемая протеогликанами: чрезвычайно растянутыми полипептидными цепями с многочисленными полисахаридными цепями глюкоза-миногликанов, присоединенных посредством ковалетных связей.
Многочисленные цепи протеогликанов прикрепляются к особому виду глюкозаминогликана — полимеру гиалуроновой кислоты, называемому гиа-луронаном. Нити гиалуронана скрепляют структуру геля в единое целое, и этот полисахаридный «гель» может противостоять сжатию и растяжению ВКМ и в то же время обеспечивать быструю диффузию питательных веществ, строительных материалов и гормонов между кровью и клетками соединительной ткани [3].
Механически структура геля усилена посредством волокон трех основных типов:
1) коллагеновых волокон (состоящих главным образом из коллагена I), которые формируют скелет соединительной ткани-
2) гибких волокон (состоящих в основном из эластина и фибрилли-нов), которые придают соединительной ткани эластичность-
3) сетчатых (или ретикулярных) волокон (коллаген III), которые образуют перекрестные связи между всеми другими волокнами и держат вместе все остальные компоненты ткани.
Гелеобразная субстанция ВКМ сформирована протеогликанами и многодоменными гликобелками. Протеогликаны прикрепляются к нитям гиалу-ронана, каждая из которых содержит более 25 тыс. мономеров гиалуроно-вой кислоты, каждая нить может иметь длину несколько десятков микрон. Гиалуронан синтезируется посредством гиалуронансинтетаз (гены HAS1, HAS2 и HAS3) и деградируется посредством гиалуронидаз (гены HYAL2, HYAL3, HYAL4 и HYALP).
Протеогликаны содержат длинные цепочки полисахаридов, которые при физиологических условиях отрицательно заряжены вследствие ковалентно присоединенных сульфатов и уронатов. Для каждого типа протеогликана
66
НАУЧНЫЕ ИТОГИ 2015 ГОДА: ДОСТИЖЕНИЯ, ПРОЕКТЫ, ГИПОТЕЗЫ
есть многочисленные белки, которые специфически связываются с этим про-теогликаном, а также не менее многочисленные синтетазы, вовлеченные в синтез цепей глюкозаминогликанов и их присоединение в белковой сердцевине. Протеогликаны и соответствующие гены классифицируются согласно их глюкозаминогликанным цепям, и основные типы включают хондроитин-сульфат протеогликан (гены CSPG1, CSPG2, CSPG3, CSPG4, CSPG5, CSPG6) и гепарансульфат протеогликан (перлекан, ген HSPG2). Эти протеогликаны вовлечены в основном в образование основной структуры геля. Мутации в хондроитинсульфат протеогликанах могут приводить к скелетной дисплазии. Гепарансульфат протеогликан участвует в клеточной адгезии, обладает ангиогенными свойствами и генетические дефекты в гене пер-лекана приводят к хронической миотонии и скелетной дисплазии. Декорин (ген DCN) и люмикан (ген LUM) взаимодействуют с коллагеновыми волокнами и ограничивают диаметр волокон. Кератансульфатный протеогликан люмикан встречается в роговице и интерстициальных ВКМ сердца, аорты, скелетной мускулатуры, кожи и межпозвоночных дисков. Трансгенные мыши с дефицитом люмикана демонстрировали уменьшение в жесткости сухожилий, повышенную склонность к вывихам суставов и остеоартрит.
Многодоменные гликобелки включают фибронектин, ламинины и те-насцины. Данные белки состоят из десятков однородных структурных модулей (доменов), ковалентно связанных друг с другом с образованием цепей. Фибронектин (ген FN1) участвует в адгезии клеток к ВКМ, а также в процессах миграции клеток, заживления ран, свертывания крови и иммунного ответа. Ламинины (гены LAMA1, LAMA2, LAMA3, LAMA4- LAMB1, LAMB2- LAMC1, LAMC2) важны для дифференцирования, адгезии и миграции клеток- генетические дефекты в большинстве ламининов приводят к серьезным формам мускульной дистрофии и булезного эпидермолиза. Те-насцины (TNXB, TNC), вероятно, играют структурную роль, и дефекты в тенасцинах могут проводить к синдрому Элерса-Данло.
Коллагеновые волокна придают соединительной ткани прочность и долговечность. Коллагены — одни из наиболее обильных белков во внеклеточной матрице и в соединительной ткани. Известно 27 типов коллагеновых белков. Первичная структура фибриллярных коллагеновых белков представлена повторяющейся аминокислотной последовательностью вида (Gly-X-Y), в которой X-позицию занимает пролин, Y-позицию — чаще всего гидроксипролин или гидроксилизин, каждой третьей аминокислотой является глицин [2].
Коллагены различаются по их положению в ткани и по своему функциональному значению. Четыре основных типа коллагенов (I-IV) включают следующие гены: коллаген I (гены COL1A1, COL1A2) — основной компонент кости, который также присутствует в шрамах, сухожилиях и хрящах- коллаген II (ген COL2A1) — основной компонент хряща- коллаген III (ген COL3A1) формирует ретикулярные волокна, которые держат вместе внекле-
Медицинские науки
67
точную матрицу- коллаген IV (гены COL4A1, COL4A2, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6) формирует базальную ламину, на которой держится эпителий. Унаследованные и редко встречающиеся мутации в этих и других коллагенах в большинстве случаев приводят к болезни Элерса-Данло и бу-лезному эпидермолизу [2].
Коллагеные болезни могут возникать не только вследствие генетических дефектов в коллагенах, но также вследствие генетических дефектов, влияющих на биосинтез, посттрансляционные модификации, секрецию, самосборку и ремоделирование коллагенов.
За синтезом проколлагенов на рибосоме следует гидроксилирование специфических пролинов и лизинов. Эти посттрансляционные модификации зависят от аскорбиновой кислоты и необходимы для правильной сборки полипептидных цепей коллагена в коллагеновые фибрилы. Гидроксилирование пролинов катализируется пролил-3-гидроксилазой 1 (ген LEPRE1/P3H1) и мутации в этом гене вызывают рецессивное метаболическое расстройство костей. Коллагены также содержат гидроксилированные лизины, к которым ковалентно прикрепляются полисахариды, стабилизирующие их структуру. Гидроксилирование поддерживается лизингидроксилазами (гены PLOD1, PLOD2, PLOD3), и мутации в этих генах приводят к дисплазии Элерса-Данло и метаболическому расстройству костей. Металлопротеиназа ADAMTS2 вырезает N-пропептид у проколлагенов типов I, II, V, и мутации в этом гене также вызывают болезнь Элерса-Данло.
Полипептидные цепи коллагена самособираются в коллагеновые фиб-рилы, которые впоследствии ассоциируются в коллагеновые волокна. Лизи-локсидаза (ген LOX), а также лизилоксидазоподобные ферменты (гены LOXL1, LOXL2, LOXL3 и LOXL4) осуществляют поперечную сшивку полипептидных цепей коллагена, таким образом усиливая механическую прочность фибрил. Дефицит активности LOX обнаруживался у пациентов с синдромом Элерса-Данло. Коллагеновые волокна присоединятся к клеточным мембранам через белки-адаптеры, такие как фибронектин (ген FN1) и многочисленные интегрины (более 20 генов). Протеогликан люмикан (ген LUM) и белок фибромодулин (FMOD) влияют на самосборку цепей коллагена, ограничивая размер фибрил [3].
Ремоделирование (то есть деградация или протеолиз) коллагеновых волокон ВКМ производится посредством матриксных металлопротеиназ (ММП). Активность различных ММП имеет чрезвычайно широкий спектр биологических последствий, поскольку они деградируют большинство компонентов внеклеточной матрицы: интерстициальные коллагены и коллагены базальной мембраны, протеогликаны, декорин, фибромодулин, фибронектин и т. д. В геноме человека присутствуют не менее 200 ММП-подобных генов, включая собственно ММП (25 генов), мембранно-связанные ММП, ADAM про-теиназы (дизинтегрин-металлопротеиназные домены), ADAMTS протеина-
68
НАУЧНЫЕ ИТОГИ 2015 ГОДА: ДОСТИЖЕНИЯ, ПРОЕКТЫ, ГИПОТЕЗЫ
зы (дизинтегрин-металлопротеиназные домены с тромбоспондиновым мотивом) и ряд других.
Несбалансированный протеолиз компонентов ВКМ, порождаемый избыточной активностью ММП, был связан с рядом заболеваний (в том числе, артрит, рак, атеросклероз, аневризм аорты и фиброз). Активность индивидуальных ММП может регулироваться взаимодействиями со специфическими ингибиторами тканевых металлопротеиназ (TIMP белки). Для каждой специфической ММП существует специфический TIMP белок (например, для MMP1 ингибитор TIMP1 и т. д.). Специфические ММП, которые деградируют коллагеновые волокна, таким образом удаляя основные структурные опоры соединительней ткани известны под названием коллагенaз. Важно отметить, что практически все внемембранные ММП характеризуются весьма сходной полноатомной структурой индивидуальных глобул, и каждая глобула фермента включает четыре обязательных Ca2+ и два Zn2+ иона.
Эластиновые волокна ВКМ придают эластичность внеклеточной матрице и соединительной ткани. Основной компонент этих волокон — эластин. Эластин составляет приблизительно 50% сухого веса артерий. В отличие от коллагенов эластин представлен только одним геном (ELN на хромосоме 7). Мутации данного гена приводят к стенозу аорты и других артерий в результате чрезмерного количества клеток гладкой мышечной ткани в стенках артерий.
В отличие от коллагенов полипептидные цепи эластина не гликозили-руются и не содержат гидроксилизинов. После синтеза на рибосоме и гид-роксилирования пролиновых остатков прекурсор эластина секретируется в ВКМ, где он проходит через самосборку и поперечную сшивку между ли-зиновыми остатками.
Гибкие эластиновые волокна не сформированы исключительно лишь эластином. Состоящая из эластиновых цепей сердцевина эластиновых волокон защищена снаружи гликобелками микрофибрил, которые включают фибриллины (гены FBN1, FBN3), фибулины (гены FBLN1, FBLN2, FBLN5) и эмилины (EMILIN1, EMILIN2, EMILIN3, EMILIN4). Эти сравнительно мало исследованные белки регулируют интерфейс между эластиновой сердцевиной и микрофибриллами, а также позволяют осуществлять тонкую подстройку эластичности волокон. Мыши с делецией гена EMILIN1 имеют повышенное кровяное давление вследствие возрастающего сопротивления в периферийной сосудистой системе и суженного просвета сосудов.
Гибкие волокна ремоделируются (деградируются) эластазами (гены ELA2A, ELA2B ELA3B, ELA3A, ELA1, ELA2). Фактически некоторые из ММП — также эластазы (например, фермент MMP12 известен, как «эластаза макробактериофагов»).
Таким образом, существуют многочисленные молекулярные механизмы, через которые могла бы возникнуть дисплазия соединительной ткани. Любой дисбаланс в этой тонко настроенной системе соединительной ткани,
Медицинские науки
69
будь то аномальная пролиферация ткани, избыточная деградация коллагенов, дефекты в структурных генах (протеогликанах, коллагенах, эластинах и т. д.) или аномалии в шсттрансляционных модификациях, может приводить к ДСТ.
Список литературы:
1. Кадурина Т. И., Горбунова В. Н. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей. — СПб: Элби-СПб, 2009. — 704 с.
2. Курникова М. А., Блинникова О. Е., Мутовин Г. Р. и др. Современные представления о синдроме Элерса-Данлоса // Мед. генетика. — 2004. — N 1. -С. 10−17.
3. Краснопольская К. Д. Достижения биохимической генетики в изучении наследственной патологии соединительной ткани // Вестн. АМН СССР. -1982. — N 6. — С. 70−76.
СПОСОБ МНОГОКРИТЕРИАЛЬНОМ ОЦЕНКИ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ УСПЕШНОСТИ КАРЬЕРЫ ВРАЧЕЙ В МЕДИЦИНСКИХ ОРГАНИЗАЦИЯХ
© Решетников В. А., Коршевер Н. Г., Доровская А. И. *
Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Минздрава Р Ф, г. Москва
Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского Минздрава Р Ф, г. Саратов
Цель работы — разработка многокритериального способа оценки индивидуальной успешности карьеры врачей в медицинских организациях. Материалы и методы. Проведен опрос 32 экспертов. Результаты. Определены информативные критерии оценки индивидуальной успешности карьеры врачей в медицинских организациях, их градация, значимость, модельные варианты. Разработанный многокритериальный способ оценки позволяет провести анализ причин получения врачом оценки успешности карьеры в медицинской организации, так как показывает, за счёт каких критериев она выставлена, и соответственно дать целенаправленные рекомендации по оптимизации этого процесса. Заключение. Обоснован механизм мониторинга и оптимизации карьеры врачей в медицинских организациях.
Ключевые слова: карьера, медицинские организации, критерии, оценка.
Введение. Оценка успешности карьеры врача в медицинской организации (МО), безусловно, актуальна. Её результаты используются не только для
Ассистент СГМУ.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой