УЧАСТИЕ ЭПОКСИГЕНАЗНОГО ПУТИ ОКИСЛЕНИЯ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ В ДЕЙСТВИИ ГЛУТОКСИМА И МОЛИКСАНА НА ВНУТРИКЛЕТОЧНУЮ КОНЦЕНТРАЦИЮ Са2+ В МАКРОФАГАХ

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Биология


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Международный Научный Институт & quot-Educatio"- I (8), 2015
131
БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
Кривая 1 — ISC после добавления 100 мкг/мл глу-токсима к базолатеральной поверхности интактной кожи- Кривая 2 — ISC после добавления глутоксима к коже лягушки, предварительно обработанной (в течение 30 мин) со стороны апикальной поверхности 10 мкМ блокатора
липоксигеназ каффеиковой кислотой- в конце каждого эксперимента в раствор, омывающий апикальную поверхность кожи, добавляли 20 мкМ блокатора ENaC амило-рида.
УЧАСТИЕ ЭПОКСИГЕНАЗНОГО ПУТИ ОКИСЛЕНИЯ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ В ДЕЙСТВИИ ГЛУТОКСИМА И МОЛИКСАНА НА ВНУТРИКЛЕТОЧНУЮ КОНЦЕНТРАЦИЮ
Са2+ В МАКРОФАГАХ
Миленина Лидия Сергеевна
канд. биол. наук, доцент Санкт-Петербургского Государственного, Университета
Крутецкая Зоя Иринарховна докт. биол. наук, профессор Санкт-Петербургского Государственного Университета
Наумова Александра Андреевна магистр биологии, аспирант Санкт-Петербургского Государственного Университета
Бутов Сергей Николаевич
старший преподаватель Санкт-Петербургского Государственного Университета
Антонов Виктор Георгиевич
докт. мед. наук, доцент Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург
THE INVOLVEMENT OF EPOXYGENASE PATHWAY OF ARACHIDONIC ACID METABOLISM IN THE EFFECT OF
GLUTOXIM AND MOLIXAN ON INTRACELLULAR Ca2+ CONCENTRATION IN MACROPHAGES
Milenina Lidiya, Candidate of Science, associate professor of Saint-Petersburg State University, Saint-Petersburg
Krutetskaya Zoya, Doctor of Science, professor of Saint-Petersburg State University, Saint-Petersburg
Naumova Alexandra Master of Biology, postgraduate student of Saint-Petersburg State University, Saint-Petersburg
Butov Sergey, Senior lecturer of Saint-Petersburg State University, Saint-Petersburg
Antonov Victor, Doctor of Science, associate professor of Kirov Military Medical Academy, Saint-Petersburg
АННОТАЦИЯ
С использованием флуоресцентного Са2±зонда Fura-2AM изучено возможное участие эпоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты в действии глутоксима и моликсана на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах. Показано, что преинкубация макрофагов с ингибиторами эпоксигеназ проадифеном и эконазолом приводит к существенному подавлению Са2±ответов, вызываемых глутоксимом или моликсаном в макрофагах. Полученные результаты свидетельствуют об участии эпоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты в действии глутоксима и моликсана на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах.
ABSTRACT
Using Fura-2AMmicrofluorimetry the possible involvement of arachidonic acid metabolism epoxygenase pathway in the effect of drugs glutoxim and molixan on intracellular Ca2+ concentration in macrophages was investigated. It was shown that the preincubation of macrophages with epoxygenase inhibitors proadifen and econazole significantly decreases glutoxim- or molixan-induced Ca2+ responses in macrophages. The data suggest the involvement of epoxygenase pathway of arachidonic acid metabolism in the glutoxim and molixan effect on the Ca2+ signalling processes in macrophages.
Ключевые слова: глутоксим, моликсан, внутриклеточная концентрация Са2+, эпоксигеназы, арахидоновая кислота.
Keywords: glutoxim, molixan, intracellular Ca2+ concentration, epoxygenases, arachidonic acid.
Синтетический аналог окисленного глутатиона препарат глутоксим® (динатриевая соль GSSG с нанодобавкой d-металла, «ФАРМА-ВАМ», Санкт-Петербург) используется как иммуномодулятор и гемостимулятор в комплексной терапии бактериальных и вирусных заболеваний, псориаза, лучевой и химиотерапии в онкологии. Другой препарат моликсан («ФАРМА ВАМ», Санкт-Петербург), комплекс глутоксима и нуклеозида инозина, имеет противовирусный, иммуномодулирующий и гепа-топротекторный эффекты- применяется в терапии острого и вирусного гепатита В и С, микст-гепатита и цирроза печени. Глутоксим и моликсан относятся к группе лекарственных средств тиопоэтинов, влияющих на процессы редокс-регуляции в клетках. Однако механизмы клеточного и молекулярного действия этих препаратов далеки от полного понимания.
Одной из основных мишеней действия глутоксима и моликсана являются такие важные иммунокомпетентные клетки, как макрофаги [1]. Ранее нами было впервые обнаружено, что глутоксим и моликсан увеличивают внутриклеточную концентрацию Са2+, [Ca2+]i, вызывая мобилизацию Са2+ из тапсигаргин-чувствительных Са2±депо и последующий вход Са2+ в перитонеальные макрофаги крысы [2 — 4]. Кроме того, с использованием широкого спектра агентов, влияющих на компоненты сигнальных систем в клетках, нами впервые показано, что ключевыми участниками сигнального каскада, запускаемого глутоксимом и приводящего к увеличению [Ca2+]i в макрофагах, являются тирозинкиназы и тирозинфосфатазы [3], фосфатидилинозитолкиназы [5] и важнейшие ферменты фосфоинозитидной системы передачи сигнала -фосфолипаза С и протеинкиназа С [6]. Выявлено также
Международный Научный Институт & quot-Educatio"- I (8), 2015
132
БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
участие элементов актинового цитоскелета [7], актин-свя-зывающих белков [8,9] и микротрубочек [10], а также малых G-белков суперсемейства Ras и процессов везикулярного транспорта [11] в действии глутоксима и моликсана на [Ca2+]i в макрофагах.
Макрофаги отвечают на воздействие разнообразных агонистов, быстро гидролизуя мембранные фосфолипиды, что приводит к генерации большого числа внутриклеточных и экстраклеточных мессенджеров [12]. Так, активированные фагоциты продуцируют большое количество арахидоновой кислоты (АК) -- полиненасыщенной жирной кислоты (20: 4, ш6), освобождаемой из мембранных фосфолипидов при действии фосфолипазы А2 [13].
Свободная А К легко окисляется с образованием широкого спектра биологически активных соединений -эйкозаноидов: простагландинов, тромбоксанов, лейкотри-енов и различных гидроксикислот [12]. Известны три основных энзиматических пути окисления АК: с участием циклооксигеназ, липоксигеназ и эпоксигеназ (цитохром Р-450-подобных ферментов) [12]. Продукты метаболизма АК являются аутокринными и паракринными факторами, которые регулируют широкий спектр физиологических и патологических процессов: воспаление, аллергические реакции, апоптоз и др. [14].
Ферменты метаболизма АК имеют высокую редокс-чувствительность и являются мишенями для действия окисляющих и восстанавливающих агентов [15]. С использованием ингибиторов циклооксигеназ и липокси-геназ нами ранее было впервые показано участие циклооксигеназного и липоксигеназного путей окисления АК в действии глутоксима и моликсана на [Ca2+]i в макрофагах [16].
Эпоксигеназный путь метаболизма АК связан с системой монооксигеназного окисления, которая локализована у млекопитающих в мембранах эндоплазматического ретикулума, а в некоторых тканях (например, в клетках коры надпочечников) — и в мембранах митохондрий. Система монооксигеназного окисления обладает низкой субстратной специфичностью, и поэтому в ней происходит метаболизм разнообразных липофильных субстратов: стероидных гормонов, холестерина, жирорастворимых витаминов, простагландинов, жирных кислот, а также различных ксенобиотиков. Основным компонентом этой системы являются цитохромы Р-450 (57 кДа), относящиеся к особому суперсемейству ферментов-монооксигеназ [12]. Метаболиты эпоксигеназного пути окисления АК характеризуются различными биологическими эффектами: усиливают секрецию лютеинизирующего гормона, стимулируют выработку соматостатина, ингибируют поглощение Na+ и секрецию К+ в почках, стимулируют секрецию инсулина и глюкагона [17]. Показано также, что окисление свободной АК по эпоксигеназному пути имеет большое значение для предотвращения апоптоза в эпителиальных клетках [18].
В связи с этим представлялось целесообразным исследовать возможную роль эпоксигеназного пути окисления АК в действии глутоксима и моликсана на [Ca2+]i в перитонеальных макрофагах крысы.
Объектом исследования служили культивируемые резидентные перитонеальные макрофаги крысы. Подробно процедура культивирования макрофагов и автоматизированная установка для регистрации [Ca2+]i с использованием флуоресцентного зонда Fura-2AM описаны ранее [8]. Эксперименты проводили при комнатной тем-
пературе 20−22оС на вторые-третьи сутки культивирования клеток. На рисунке приведены результаты типичных экспериментов.
Для выявления участия эпоксигеназного пути окисления АК в действии глутоксима и моликсана на [Ca2+]i в макрофагах использовали ингибиторы эпоксигеназ антимикотические агенты проадифен (SKF-525A) и эконазол.
В контрольных экспериментах показано, что 200 мкг/мл глутоксима (рис. 1а) или 200 мкг/мл моликсана вызывают двухфазный Са2±ответ, связанный с мобилизацией Са2+ из внутриклеточных депо и последующим депо-зависимым входом Са2+ в макрофаги.
Обнаружено, что предварительная инкубация клеток с 100 мкМ проадифена (рис. 1б) в течение 5 мин до введения 200 мкг/мл глутоксима приводит к практически полному подавлению как фазы мобилизации Са2+ из депо (в среднем на 90,6%), так и фазы входа Са2+ (в среднем на 92,3%), вызываемых глутоксимом. Предварительная инкубация макрофагов с 5 мкМ эконазола (рис. 1в) в течение 5 мин до введения 200 мкг/мл глутоксима также приводит к практически полному подавлению фазы мобилизации Са2+ из депо (в среднем на 95,1%) и фазы входа Са2+ (в среднем на 94,8%), вызываемых глутоксимом. Аналогичные данные получены с использованием 200 мкг/мл мо-ликсана. Результаты свидетельствуют об участии ферментов и/или продуктов эпоксигеназного пути окисления АК в действии глутоксима и моликсана на [Ca2+]i в макрофагах.
Показано также, что добавление 100 мкМ про-адифена на фоне развившегося входа Са2+, индуцированного глутоксимом, приводит к существенному (в среднем на 42,5%) подавлению входа Са2+ в макрофаги (рис. 1а). Аналогичные результаты получены при добавлении 5 мкМ эконазола на фоне входа Са2+, индуцированного мо-ликсаном. Это свидетельствует об участии эпоксиге-назного пути окисления АК в регуляции депо-зависимого входа Са2+ в макрофагах.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что эпоксигеназы, наряду с другими ферментами метаболизма арахидоновой кислоты (циклооксигеназами и липоксигеназами), принимают участие в генерации и поддержании обеих фаз Са2±ответов, индуцированных препаратами глутоксим и моликсан в перитонеальных макрофагах крысы. Кроме того, данные об ингибировании эконазолом и проадифеном эффекта глуток-сима и моликсана позволяют предположить, что антимикотические агенты, ингибирующие эпоксигеназы, нежелательно использовать в клинической практике в комбинации с иммуномодуляторами глутоксимом или моликса-ном.
По оси ординат — отношение интенсивности флуоресценции при длине волны возбуждающего излучения 340 нм к интенсивности флуоресценции, возбуждаемой излучением с длиной волны 380 нм (соотношение F340/F380 — Ratio (F340/F380)) в условных единицах (у.е.) — по оси абсцисс — время в минутах.
а — клетки инкубировали с 200 мкг/мл глутоксима в номинально бескальциевой среде, затем вход Са2+ индуцировали введением в наружную среду 2 мМ Са2± вовремя развившегося входа Са2+ вводили 100 мкМ про-адифена- б, в — макрофаги предварительно инкубировали со 100 мкМ проадифена (б) или 5 мкМ эконазола (в) в течение 5 мин в бескальциевой среде, затем добавляли 200 мкг/мл глутоксима и через 20 мин инициировали вход Са2+ введением в наружную среду 2 мМ Са2+.
Международный Научный Институт & quot-Educatio"- I (8), 2015
133
БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
Рис. 1. Влияние эконазола и проадифена на увеличение [Ca2+]i, вызываемое глутоксимом в перитонеальных
макрофагах крысы
Подавление ингибиторами эпоксигеназ мобилизации Са2+ из депо, индуцированной глутоксимом или мо-ликсаном, свидетельствует о том, что эпоксигеназы и/или продукты эпоксигеназного пути окисления АК являются участниками комплексного сигнального каскада, вызываемого глутоксимом и моликсаном в макрофагах, и приводящего к постепенному высвобождению Са2+ из депо. Можно предположить, что при действии глутоксима и мо-ликсана происходит запуск каскада метаболизма АК. Участие циклооксигеназ и липоксигеназ в действии глутоксима и моликсана на [Ca2+]i может быть опосредовано влиянием их продуктов на элементы цитоскелета [16]. В то же время, роль эпоксигеназ может заключаться в дополнительной регуляции IP3-рецепторов или SERCA Са2±АТФаз в мембране Са2±депо, необходимой для мобилизации Са2+ из депо.
Результаты согласуются с полученными ранее данными о влиянии ингибиторов эпоксигеназ на Са2±сиг-налы в невозбудимых клетках. Одной из моделей депо-за-висимого (емкостного) входа Са2+ является модель с участием растворимого посредника — фактора входа Са2+ (calcium influx factor, CIF), который высвобождается в цитозоль при опустошении внутриклеточных Са2±депо и активирует вход Са2+ в клетки [12, 19]. Предполагают, что роль фактора входа Са2+ может выполнять цитохром Р-450, локализованный в мембране эндоплазматического ретикулума, или продукт эпоксигеназного окисления АК 5,6-эпоксиэйкозатриеновая кислота (5,6-ЭЭТК) [20]. В пользу этой модели свидетельствуют данные об эффективном подавлении депо-зависимого входа Са2+ селективными ингибиторами эпоксигеназ [12, 21, 23]. Так, ранее нами было установлено, что эконазол и проадифен практически полностью подавляют депо-зависимый вход Са2+, индуцируемый пуринергическими агонистами АТФ и УТФ и ингибиторами эндоплазматических Са2±АТФаз тапсигаргином и циклопьязониковой кислотой в перитонеальных макрофагах крысы [12, 21 — 23].
На клетках эндотелия роговицы быка установлено, что активатор цитохрома Р-450 р-нафтофлавон усиливает вход Sr2+ после опустошения внутриклеточных депо [21]. Показано также, что добавляемый внеклеточно метаболит
цитохрома Р-450 5,6-ЭЭТК активирует вход Са2+ в эндо-телиоциты. Оба эффекта блокируются классическим ингибитором емкостного входа Са2+ 2-аминоэтоксидифенилборатом [21]. Эти результаты позволяют предположить, что продукты эпоксигеназного пути метаболизма АК могут играть роль факторов, активирующих депо-за-висимый вход Са2+.
Кроме того, в клетках эндотелия выявлено сосуществование двух механизмов входа Са2+: с участием растворимого посредника и механизма входа Са2+ «связывание по типу секреции» (secretion-like coupling model) [21]. Последний предполагает обратимую транслокацию внутриклеточного Са2±депо к плазматической мембране и бе-лок-белковые взаимодействия между IP3-рецептором и депо-зависимым Са2±каналом, приводящие к активации емкостного входа Са2+ [24]. При этом в регуляции депо-зависимого входа Са2+ важную роль играют актиновые филаменты [24]. Известно, что фармакологические агенты, вызывающие реорганизацию актина, ингибируют депо-зависимый вход Са2+ в клетках различных типов. Так, каликулин А, вызывающий образование толстого слоя примембранного (кортикального) актина, препятствующего передаче сигнала об опустошении депо [24], подавляет депо-зависимый вход Са2+ в тромбоциты человека [24] и перитонеальные макрофаги крысы [25]. В то же время, на клетках эндотелия роговицы быка установлено, что каликулин, А не вызывает подавления входа Са2+, активируемого Р-нафтофлавоном или 5,6-ЭЭТК [21]. Вероятно, это связано с тем, что метаболиты цитохрома Р-450, выступающие в роли факторов входа Са2+, являются малыми водорастворимыми молекулами, которые легко могут диффундировать к плазмалемме сквозь плотный слой кортикального актина, формирующийся при действии каликулина, А [21].
Таким образом, результаты, полученные в этой работе и ранее [16], свидетельствуют о том, что одним из важных участников сигнального каскада, запускаемого глутоксимом и моликсаном в макрофагах, является каскад метаболизма АК, причем в действии глутоксима и молик-сана на [Ca2+]i задействованы все три пути окисления АК: циклооксигеназный, липоксигеназный и эпоксигеназный.
Международный Научный Институт & quot-Educatio"- I (8), 2015
134
БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
Список литературы
1. Еремеев В. В., Гергерт В. Я. Изучение способности препарата глутоксим влиять на антимикобактериальную активность фагоцитов чувствительных и резистентных к туберкулезу мышей // Туберкулёз и болезни лёгких. — 2013.- Т. 7. -С. 43−47.
2. Крутецкая З. И., Лебедев О. Е., Курилова Л. С., Антонов В. Г., Антушевич А. Е., Ноздрачев А. Д. Возможное участие ионов кальция в регуляторном действии окисленного глутатиона на макрофаги // ДАН. — 2007. — Т. 412. — № 5. — С. 700−703.
3. Kurilova L.S., Krutetskaya Z.I., Lebedev O.E., Antonov V.G. The effect of oxidized glutathione and its pharmacological analogue glutoxim on intracellular Ca2+ concentration in macrophages // Cell Tissue Biol.
— 2008. — Vol. 2. — P. 322−332.
4. Курилова Л. С., Крутецкая З. И., Лебедев О. Е., Кру-тецкая Н.И., Антонов В. Г. Влияние препарата мо-ликсан на процессы Са2±сигнализации в макрофагах // Цитология. — 2011. — Т. 53. — N 9. — С. 708.
5. Крутецкая З. И., Лебедев О. Е., Курилова Л. С., Антонов В. Г., Ноздрачев А. Д. Возможное участие фос-фатидилинозитолкиназ в действии окисленного глутатиона и препарата глутоксим на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах // ДАН.
— 2008. — Т. 422. — № 4. — С. 562−563.
6. Krutetskaya Z.I., Lebedev O.E., Kurilova L.S., Antonov V.G., Nozdrachev A.D. The role of the key enzymes of the phosphoinositide signaling pathway in the effect of oxidized glutathione and glutoxim on intracellular Ca2+ concentration in macrophages // Doklady. Biol. Sci. — 2009. — Vol. 428. — P. 407−409.
7. Курилова Л. С., Крутецкая З. И., Лебедев О. Е., Крутецкая Н. И., Антонов В. Г. Участие актинового цитоскелета во влиянии препаратов глутоксим и мо-ликсан на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах // Цитология. — 2012. — Т. 54. — № 2. — С. 135 — 142.
8. Milenina L.S., Krutetskaya Z.I., Naumova A.A., Krutetskaya N.I., Butov S.N., Antonov V.G. Arp2/3 complex is involved in the effect of glutoxim and molixan on intracellular Ca2±concentration in macrophages // Biophysics. — 2014. — Vol. 59. — № 5. -P. 736−740.
9. Миленина Л. С., Крутецкая З. И., Наумова А. А. Ингибиторы Arp2/3 комплекса и WASP белков подавляют эффект глутоксима на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах // Международный научный институт «Educatio». Ежемесячный научный журнал. — 2014. — № 4. — Часть 3. — С. 80 — 82.
10. Krutetskaya Z.I., Kurilova L.S., Antonov V.G., Nozdrachev A.D. Involvement of microtubules in the effects of glutoxim and molixan on the intracellular concentration of Ca2+ in macrophages // Doklady Biol. Sci. — 2013. -Vol. 451. — N 1. — P. '- 193−195.
11. Крутецкая З. И., Курилова Л. С., Наумова А. А., Антонов В. Г., Ноздрачев А. Д. Участие малых G-белков и везикулярного транспорта в действии глуток-сима и моликсана на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах // ДАН. — 2014. — Т. 457. — №
2. — С. 244−246.
12. Крутецкая З. И., Лебедев О. Е., Курилова Л. С. Механизмы внутриклеточной сигнализации // СПб.: Изд. СПбГУ. — 2003. — 208 с.
13. Dennis E.A. Phospholipase A2 in eicosanoid generation // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 2000. -Vol. 161. — P. 532--535.
14. Dubois R.N., Abramson S.B., Crofford L., Gupta R.A., Simon L.S., Van de Putte L.B.A., Lipsky P.E. Cyclooxygenase in biology and disease // J. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. — 1998. — Vol. 12. — P. 1063−1073.
15. Hafner A.K., Cernescu M., Hofmann B., Ermisch M., Hornig M., Metzer J., Schneider G., Brutschy B., Steinhilber D. Dimerization of human lipoxygenase // J. Biol. Chem. — 2011. — Vol. 392. — P. 1097−1111.
16. Курилова Л. С., Крутецкая З. И., Наумова А. А., Бутов С. Н., Крутецкая Н. И., Антонов В. Г. Влияние ингибиторов циклооксигеназ и липоксигеназ на Са2±ответы, вызываемые глутоксимом и моликса-ном, в макрофагах // Цитология. — 2014. — Т. 56. — №
5. — С. 353−360.
17. Needleman P., Turk J., Jacksick B.A., Morrison A.R., Lefkowith J.B. Arachidonic acid metabolism // Annu. Rev. Biochem. — 1986. — Vol. 55. — P. 69 — 102.
18. Chen J.K., Capdevilla J., Harris R.C. Cytochrome P450 epoxygenase metabolism of arachidonic acid inhibits apoptosis // Mol. Cell. Biol. — 2001. — Vol. 21. — P. 6322 — 6331.
19. Putney J.W., Broad L.M., Braun F. -J., Lievremont J. -P., Bird G. St.J. Mechanisms of capacitative calcium entry // J. Cell. Sci. — 2001. — Vol. 114. — P. 2223 — 2229.
20. Rzigalinski B.A., Willoughby K.A., Hoffman S.W., Falck J.R., Ellis E.F. Calcium influx factor, further evidence it is 5,6-epoxyeicosatrienoic acid // J. Biol. Chem. — 1999. — Vol. 274. — P. 175 — 182.
21. Xie Q., Zhang Y., Zhai C., Bonanno J.A. Calcium influx factor from cytochrome P-450 metabolism and secretion-like coupling mechanisms for capacitative calcium entry in corneal endothelial cells // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P. 16 559 — 16 566.
22. Крутецкая З. И., Лебедев О. Е., Крутецкая Н. И. Механизмы Са2±сигнализации в перитонеальных макрофагах // Рос. Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2000. — Т. 86. — № 8. — С. 1030−1048.
23. Крутецкая З. И., Лебедев О. Е., Крутецкая Н. И., Бутов С. Н., Булкин Н. В., Ченцов И. Г. Роль продуктов метаболизма арахидоновой кислоты в регуляции рецептор- и депо-зависимого входа ионов Са2+ в перитонеальные макрофаги крысы // В кн.: «Физико-химические основы функционирования белков и их комплексов». Воронеж. ВГУ. — 1998. — С. 116−121.
24. Rosado J.A., Sage St.O. The actin cytoskeleton in the store-operated calcium entry // J. Physiol. — 2000. -Vol. 526. — P. 221 — 229.
25. Курилова Л. С., Крутецкая З. И., Лебедев О. Е., Крутецкая Н. И., Иголовикова О. И., Шамшев А. В., Вой-цехович К. О. Влияние каликулина, А на Са2±сиг-налы в макрофагах // В кн.: «Биология — наука XXI века». Пущино. -2009. — С. 141−142.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой