Алкилирование С-фосфорилированных ацетамидинов, основанное на подвижности атомов водорода метиленовой группы

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Химия


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

УДК 547. 241. 298.2. 057
В. Е. Шишкин, Е. В. Медников, Ю. В. Попов, М. А. Шевченко, О. В. Анищенко
АЛКИЛИРОВАНИЕ С-ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ АЦЕТАМИДИНОВ, ОСНОВАННОЕ НА ПОДВИЖНОСТИ АТОМОВ ВОДОРОДА МЕТИЛЕНОВОЙ ГРУППЫ
Волгоградский государственный технический университет
E-mail: tons@vstu. ru
Исследовано взаимодействие натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов с различными алкилга-логенидами: иодистым метилом, бромистым этилом, иодистом бутилом, этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты и хлористым бензилом. Реакции протекают селективно в мягких условиях с образованием продуктов алкилирования метиленовой группы. На основе СН-кислотных свойств С-фосфорилированных ацетамидинов разработан удобный метод синтеза С-фосфорилирован-ных алкиламидинов.
Ключевые сяова: С-фосфорилированные ацетамидины, алкилирование, СН-кислотность
Химия амидинов привлекает исследователей в связи с широким использованием этого класса соединений в органическом синтезе [1]. Известно, что фосфорсодержащие амидины обладают различными видами биологической активности [2]. Поэтому синтез новых структур фосфорилированных амидинов является весьма актуальным. Среди различных методов получения органических соединений значительное место принадлежит реакциям, основанным на СН-кислотности [3, 4].
Для получения фосфорсодержащих амидинов разработано несколько методов, но к настоящему времени способы, основанные на использовании СН-кислотных свойств активированной метиленовой группы в литературе не описаны- они, на наш взгляд, представляются перспективными. Ранее на кафедре ТОНС проводились исследования по изучению СН-кис-лотных свойств фосфорсодержащих имидатов
и был получен ряд веществ, проявляющих различные виды биологической активности [5, 6]. Нами установлено, что в С-фосфорилирован-ных ацетамидинах метиленовая группа, связанная с электроноакцепторными фосфонатной и амидиновой группами, обладает кислотными свойствами, то есть при взаимодействии этих соединений с натрием происходит замещение одного атома водорода метиленовой группы с образованием натриевых производных. С целью разработки новых методов синтеза фосфорсодержащих амидинов было осуществлено алкилирование натриевых производных С-фос-форилированных ацетамидинов. В качестве ал-килирующих агентов использовали простые и функционально замещенные алкилгалогениды с различными электрофильными свойствами: иодистый метил, бромистый этил, иодистый бутил, этиловый эфир монохлоруксусной кислоты и хлористый бензил.
0NC (0)R1 0 x. NC (O)R1
(RO)2pCH2Cx + Na 1 > (RO)2PCHNaC^
R2 ^ _ H (RO)2PCHNaCR2 (I)
«2 H2 R
0. NC (O)R1 0 x. NC (O)R1
(RO)2PCHNa^R2 + R^HHal ------> (RO)2PCHC^R2 + NaHal (II)
где Я=С4Н9, 1-СзНу- Я:= СНз, С6Н5-
^=-N5)2, -К (СзН7& gt-2, -N (19)2, — N0 |
Яз= Н (а), СНз (б), СзН7(в), СбН5(г), СООС2Щд) — Иа1=1(а, в), Бг (б), С1(г, д).
Синтез осуществляли при мольном соотношении натрий: С-фосфорилированный ацета-мидин: алкилгалогенид = 1: 1:11, 1. Натриевые производные получали действием металлического натрия на С-фосфорилированные ацета-
мидины в среде диоксана. Реакцию (I) проводили при нагревании до 40−50 °С и интенсивном перемешивании до полного превращения натрия. Так как выход натриевого производного является количественным, то вторую стадию процесса — алкилирование (II) проводили без выделения последнего. Для этого к полученным натриевым производным при перемешивании по каплям при температуре 20-з0 °С прибавляли алкилгалогениды в растворителе.
При использовании иодистых и бромистых алкилов реакционную массу нагревали при 40 °C з-6 часов- этилового эфира хлоруксусной кислоты — при 50 °C 4 часа- хлористого бензила -при 50 °C 9 часов. Наиболее активным алкили-рующим реагентом проявил себя иодистый метил, менее активным — хлористый бензил. Взаимодействие натриевых производных С-фос-форилированных ацетамидинов с алкилгало-генидами в указанных условиях приводит к продуктам алкилирования по метиленовой группе. Реакции сводятся к нуклеофильному замещению галогенов в молекуле алкилгало-генидов, причем в качестве нуклеофильного реагента выступает анион, образованный из С-фосфорилированного ацетамидина. Установлено, что в реакциях алкилирования С-фосфо-рилированные ацетамидины сходны с малоновым эфиром и С-фосфорилированными ацети-мидатами.
Для выделения целевого вещества реакционную массу охлаждали до температуры 20-з0 оС, галогенид натрия отделяли фильтрацией, растворитель удаляли отгонкой в вакууме (при 15-з0 гПа), остаток вакуумировали в течение 1 часа при 50 оС и 1-з гПа. Выход С-фосфо-рилированных алкиламидинов составил более 78%. Для получения химически чистых соединений осуществляли дополнительную очистку методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле марки ц, ЬС 5/40.
Синтезированные соединения представляют собой вязкие светло-желтые жидкости, хорошо растворимые в органических растворителях и плохо растворимые в воде. Их состав и структуру устанавливали по данным элементного анализа, молекулярной рефракции, ИК- и ПМР-спектроскопии.
Таким образом, на основе СН-кислотных свойств активированной метиленовой группы С-фосфорилированных ацетамидинов разработан удобный метод синтеза С-фосфорилиро-ванных алкиламидинов. Достоинством разработанного метода является простота технологии и универсальность, так как он позволяет из исходных ацетамидинов получать разнообразные их гомологи.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Ы, Ы-дтропш-Ы'-бензош-(2-дибутоксифос-форил)пропанамидин. К раствору 1,9з г (0,0044 моль) К, К-дипропил-К'-бензоил-(дибутокси-фосфорил)ацетамидина в 4 мл безводного ди-
оксана при перемешивании при температуре 20−30 °С прибавляли небольшими порциями 0,101 г (0,0044 моль) натрия. Реакционную массу перемешивали до полного исчезновения натрия. К раствору полученного натриевого производного ацетамидина при перемешивании и температуре 20−30 °С прибавляли по каплям 0,68 г (0,0048 моль, 10% изб. мольн.) иодисто-го метила в 2 мл диоксана. Температуру реакционной массы повышали до 40 °C и перемешивали в течение 3 часов. Соль иодида натрия отделяли фильтрацией, растворитель удаляли отгонкой в вакууме (при 15−20 гПа), остаток вакуумировали в течение 1 часа при 50 °C и 24 гПа. Получили 1,68 г ^^дипропил-№-бензо-ил-(2-дибутоксифосфорил)пропанамидина. Выход 85%. пв20 1,4934, а4201,0449. МЯв 125,96, выч. 126,88. Найдено, %: N 5,83, Р 6,58. С24И4104К2Р. Вычислено, %: N 6,19, Р 6,84.
Спектр ЯМР! Н (ССІ4), м. д.: 0,76 т (12Н, СН3) — 1,27 м (12Н, СН2) — 1,53 д. д (3Н, СН3СР) — 3,09 м (1Н, СНР) — 3,43 т (4Н, ЖН2) — 3,76 м (4Н, СН2ОР) — 7,32 (5Н, С6Н5) —
ИК-спектр, V, см-1: 976−1060 (РОС) — 1246 (Р=О) — 1663 (С=ЭД- 1735 (С=О) — 1600 (С-Сар).
Ы, Ы-дипропш-Ы'-ацетш (2-диизопропокси-фосфорил)пропанамидин. Синтезировали по аналогичной методике из 2,83 г (0,0081 моль) 2,12 г (0,0056 моль) ^^дипропил-№-ацетил-(диизопропоксифосфорил)ацет-амидина, 0,187 г (0,0081 моль) натрия и 1,26 г (0,0089 моль, 10% изб. мольн.) иодистого метила. Получили 2,55 г ^^дипропил-№-ацетил-(2-диизопро-поксифосфорил)пропанамидина. Выход 87%. пв201,4584, а4201,0114. МЯв 97,72, выч. 98,10. Найдено, %: N 7,64, Р 8,41. СпН3504^Р. Вычислено, %: N 7,73, Р 8,56.
Спектр ЯМР 1Н (ССІ4), м. д.: 1,13 т (6Н, СН3) — 1,25 д (12Н, СН3) — 1,36 м (4Н, СН2) 1,44 д. д (3Н, СН3СР) — 1,96 с (3Н, СН3С (О)) — 2,98 м (1Н, СНР) — 3,10 т (4Н, N№ 2) — 4,59 м (2Н, СН2ОР) —
ИК-спектр, V, см-1: 982−1070 (РОС) — 1245 (Р=О) — 1664 (С=ЭД- 1732 (С=О) —
Ы, Ы-диизобутил-Ы'-ацетил-(2-дибутокси-фосфорил)бутанамидин. Синтезировали по аналогичной методике из 2,8 г (0,0069 моль) ^^диизобутил-К'-ацетил-(дибутоксифосфо-рил)ацетамидина, 0,160 г (0,0069 моль) натрия и 0,82 г (0,0076 моль, 10% изб. мольн.) бромистого этила. Температура 40 °C, время 6 часов. Получили 2,5 г ^^диизобутил-№-ацетил-(2-дибутоксифосфорил)бутанамидина. Выход
84%. ив20 1,4694, а420 1,0044. МЯв 120,04, выч. 121, з4. Найдено, %: N 6,21, Р 7,90. С22И4504№ Вычислено, %: N 6,47, Р 7,16.
Спектр ЯМР '-Н (СС14), м. д.: 1,04 т (15Н, СНз) — 1, зз м (8Н, СН2) — 1,54 м (2Н, СН) — 1,76 м (2Н, СН2СР) — 1,95 с (зН, СНзС (О)) — 2,92 м (1Н, СНР) — з, 44 т (4Н, NСН2) — з, 92 м (4Н, СН2ОР) —
ИК-спектр, V, см-1: 974−1065 (РОС) — 12з2 (Р=О) — 1650 (С=ЭД- 17з0 (С=О).
Ы, Ы-диэтил-Ы'-ацетил-(2-дибутоксифосфо-рил)гексанамидин. Синтезировали по аналогичной методике из 2,66 г (0,0076моль) N, N-ди-этил-№-ацетил-(дибутоксифосфорил)ацетами-дина, 0,175 г (0,0076 моль) натрия и 1, з9 г (0,0076 моль) иодистого бутила. Температура 40 °C, время 6 часов. Получили 2,46 г ^^ди-этил-№-ацетил-(2-дибутоксифосфорил)-гексана-мидина. Выход 81%. ив20 1,4676, d420 1,07з9. МЯв 104,64, выч. 105, з4. Найдено, %: N 6,58, Р 7, з8. C20H4lO4N2P. Вычислено, %: N 6,92, Р 7,66.
Спектр ЯМР: Н (СС14), м. д.: 0,95 т (15Н, СНз) — 1, з4 м (10Н, СН2) — 1,70 м (2Н, СН2СР) — 1,96 с (зН, СНзС (О)) — 2,91 м (1Н, СНР) — з, 4з т (4Н, NСН2) — з, 9з м (4Н, СН2ОР) —
ИК-спектр, V, см-1: 978−1064 (РОС) — 1244 (Р=О) — 167з (С=ЭД- 17з0 (С=О).
Н, Ы-дипропш-Ы'-ацетш-(2-дибутоксифос-форил-3-этоксикарбонил)-пропанамидин. Синтезировали по аналогичной методике из 2,12 г (0,0056 моль) ^^дипропил-№-ацетил-(дибут-оксифосфорил)ацетамидина, 0,129 г (0,0056 моль) натрия и 0,69 г (0,0056 моль) этилового эфира хлоруксусной кислоты. Температура 50 °C, время 4 часа. Получили 2,07 г ^^ди-пропил-№-ацетил-(2-дибутоксифосфорил-3-эт-оксикарбонил)пропанамидина. Выход 80%. ив201. 4740, d4201,0645. МЯв 122,12, выч. 12з, 09. Найдено, %: N 6, з8, Р 6,92. С22^з06^Р. Вычислено, %: N 6,06, Р 6,69.
Спектр ЯМР: Н (СС14), м. д.: 0,88 т (12Н, СНз) — 1,18 т (зН, СНз) — 1, з4 м (12Н, СН2) — 1,96 с (зН, СНзС (О)) — 2,67 д. д (2Н, СЩС (О)) — з, 08 м (1Н, СНР) — з, з2 т (4Н, NСН2) — з, 92 м (4Н, СН2ОР) — 4,08 к (2Н, ОСН2) —
ИК-спектр, V, см-1: 988−1060 (РОС) — 1246 (Р=О) — 1668 (С=ЭД- 1684,1744 (С=О).
Ы, Ы-дтропш-Ы'-бензош-(2-дибутоксифос-форил-3-этоксикарбо-нил)пропанамидин. Синтезировали по аналогичной методике из 2,40 г (0,0055моль) N, N-дипропил-N'-бензо-ил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина, 0,12 г
(0,0055моль) натрия и 0,67 г (0,0055 моль) эти-
лового эфира хлоруксусной кислоты. Температура 50 °C, время 4 часа. Получили 2,40 г NN дипропил-N' -бензоил-(2-дибутоксифосфорил-з -этоксикарбонил)про-панамидина. Выход 8з %. ив201,5162, d4201,1204. МЯв 141,48, выч. 142,57. Найдено, %: N 5,08, Р 5,8з. C27H4506N2P. Вычислено, %: N 5, з7, Р 5,90.
Спектр ЯМР: Н (СС14), м. д.: 0,75 т (12Н, СНз) — 0,82 т (зН, СНз) — 1,26 м (12Н, СН2) — з, 11 д. д (2Н, СН2С (О)) — з, 2з м (1Н, СНР) — з, 46 т (4Н, NСН2) — з, 70 к (2Н, ОСН2) — 4,09 м (4Н, СН2ОР) — 7, зз м (5Н, С6Н5) —
ИК-спектр, V, см-1: 980−1068 (РОС) — 12з8 (Р=О) — 1672 (С=ЭД- 1691,1715 (С=О) — 1600 (С-Сар).
Ы, Ы-диэтш-Ы'-ацетт-(2-дшзопропоксифос-форил-3-этоксикарбо-нил)пропанамидин. Синтезировали по аналогичной методике из 2,60 г (0,0057 моль) ^^диэтил-К'-ацетил-(дибуток-сифосфорил)ацетамидина, 0,1з2 г (0,0057 моль) натрия и 0,70 г (0,0057 моль) этилового эфира хлоруксусной кислоты. Получили 2,05 г NN диэтил-N'-ацетил-(2-диизопропоксифосфорил-3-этоксикарбонил)пропанамидина. Выход 8з %. ив201,4622, d4201,0653. МЯв 104,81, выч. 104,50. Найдено, %: N 7,08, Р 7,43. C18Hз506N2P. Вычислено^: N 6,89, Р 7,62.
Спектр ЯМР: Н (СС14), м. д.: 1,12 т (6Н, СНз) — 1,24 д (12Н, СНз) — 1,27 т (3Н, СНз) — 1,97 с (3Н, СНзС (О)) — 2,68 д. д (2Н, СЩС (О)) — 2,96 м (1Н, СНР) — 3,18 к (4Н, ЖН2) — 4,07 к (2Н, ОСН2) — 4,62 к (2Н, РОСН) —
ИК-спектр, V, см-1: 988−1066 (РОС) — 1240 (Р=О) — 1660 (С=ЭД- 1694,1720 (С=О).
Н, Ы-дипропш-Ы'-ацетш-(2-дибутоксифос-форил-3фенил)пропанамидин. Синтезировали по аналогичной методике из 1,93 г (0,0051 моль) N, N-дипропил-N'-ацетил-(дибутоксифосфорил)-ацетамидина, 0,118 г (0,0051 моль) натрия и 0,65 г (0,0051 моль) хлористого бензила. Температура 50 °C, время 9 часов. Получили 1,90 г N, N-дипропил-N'-ацетил-(2-дибутоксифосфо-рил-3-фенил)пропанамидина. Выход 79%. ив20
1,5019, а4201,0561. МЯв 130,19, выч. 131,31. Найдено, %: N 6,37, Р 6,82. C25H4з04NP. Вычислено, %: N 6,01, Р 6,65.
Спектр ЯМР: Н (СС14), м. д.: 1,02 т (12Н, СНз) — 1,31 м (12Н, СН2) — 1,96 с (3Н, СНзС (О)) — 2,28 д. д (2Н, СН2СР)) — 2,96 м (1Н, СНР) — 3,31 к (4Н, ^Н2) — 3,94 м (4Н, РОСН2) — 7,13 м (5Н, С6Н5) —
ИК-спектр, V, см-1: 978−1067 (РОС) — 1245 (Р=О) — 1668 (С=ЭД- 1734 (С=О) — 1600 (С-Сар).
Ы, Ы-дипропил-Ы'-ацетил-(2-диизопропокси-фосфорил-3-фенил)пропанамидин. Синтезировали по аналогичной методике из 2,65 г (0,0076 моль) ^^дипропил-№ -ацетил-(дизопропокси-фосфорил)ацетамидина, 0,178 г (0,0076 моль) натрия и 0,99 г (0,0078 моль) хлористого бензила. Температура 50 °C, время 9 часов. Получили 2,58 г ^^дипропил-№-ацетил-(2-ди-изопропоксифосфорил-з-фенил)пропанамидина. Выход 78%. ив1,5104, а4201,0751. МЯв 121,93, выч. 122,23. Найдено, %: N 6,48, Р 7,22. C23H3904N2P. Вычислено, %: N 6,39, Р 7,06.
Спектр ЯМР '-Н (СС14), м. д.: 1,08 т (6Н, СНз) — 1,25 д (12Н, СНз) — 1,40 с (2Н, СН2) — 1,54 м (4Н, СН2) — 1,97 с (3Н, СНзС (О)) — 2,71 м (1Н, СНР) — 3,30 к (4Н, N№ 2) — 4,56 м (2Н, РОСН) —
7,14 м (5Н, С6Н5) —
ИК-спектр, V, см-1: 982−1072 (РОС) — 1246 (Р=О) — 1664 (С=ЭД- 1738 (С=О) — 1594 (С-Сар).
1-(Ы-морфолино)-Ы'-бензош-(2-дибутокси-фосфорил)пропанамидин. Синтезировали по аналогичной методике из 2,2 г (0,005 моль) 1-(К-морфолино)-К'-бензоил-(дибутоксифосфорил)-этанамидина, 0,12 г (0,005 моль) натрия и 0,78 г (0,0055 моль, 10% изб. мольн.) иодис-того метила. Получили 1,9 г 1-(К-морфолино)-№-бензоил-(2-дибутоксифосфорил)про-панами-дина. Выход 87%. ив201,5204, d4201,0687. МЯв 124,68, выч. 123,75. Найдено, %: N 6,64,
P 7,37. C25H35G5N2P. Вычислено,%: N 6,39, P 7,08.
Спектр ЯMР '-Н (Са4), м. д.: 0,78 т (6Н, СНз) — 1,10 м (8Н, СН2) — 1,35 д. д (3Н, СН3СР) —
3,14 м (1Н, СНР) — 3,47 т (4Н, NСН2) — 3,67 т (4Н, ОСН2), 3,97 м (4Н, СН2ОР) — 7,32 м (5Н, С6Н5) —
ИК-спектр, v, см-1: 982−1O7O (РОС) — 1252 (Р=О) — 1678 (С=^- 1744 (С=О) — 1596 (С-Сар).
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Граник, В. Г. Успехи химии амидинов/ В. Г. Гра-ник// Успехи химии. — 1983.- Т. 52, Вып. 4.- С. 669−7O3.
2. Шишкин, В. Е. Синтез и реакции С-фосфорили-рованных имидатов и фосфорилированных гидроксиими-датов: Дисс. … докт. хим. паук: O2. OO. O8. — Казань, 1986. -473 с.
3. Ando Kaori // J. Grg. Chem. 1998. — Vol. 63. — № 23. -P. 8411.
4. Пудовик, A. H. Фосфорорганические соединения с активной метиленовой группой/ A. H. Пудовик, Г. Е. Ястребова // Успехи химии. — 197O. — Т. 39, Вып. 5. — С. 119O-1219.
5. Шишкин, В. Е. С-фосфорилированные ацетимида-ты — новый класс фосфорорганических СН-кислотных соединений / В. Е. Шишкин, Е. В. Meдников, О. В. Анищен-ко, Б. И. Но // Доклады академии паук. — 2OO1. — Т. 380. -№ 5. — С. 645−648.
6. Шишкин, В. Е. Фунгицидная активность фосфори-лированных имидатов: межвуз. сб. пауч. тр. № 5 (31)/
B. Е. Шишкин, Е. В. Meдников, Ю. M. Юхно- ВолгГТУ. -Волгоград. 2OO7. (Сер. Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов. Вып. 4).
C. б2-б5.
V. E. Shishkin, E. V. Mednikov, Yu. V. Popov, M. A Shevchenko, O. V. Anishenko ALKYLATION OF C-PHOSPHORYLATED ACETAMIDINES BASED ON THE MOBILITY
OF METHYLENE HYDROGENS
Volgograd State Technical University
Abstract. Interaction of sodium derivatives of C-phosphorylated acetamidines with different alkyl halides such as methyl iodide, ethyl bromide, butyl iodide, ethyl monochloroacetate and benzoyl chloride has been studied. The reactions occur in moderate conditions with a formation of alkylated methylene group products. On the base of CH-acidic properties of C-phosphorylated acetamidines a suitable method of their synthesis has been worked up.
, K'eywwds: _C-phosphorylated acetamidines, alkylation, CH-acidity

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой