Болезнь Паркинсона и проблема дженериков

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Болезнь Паркинсона и проблема дженериков
С.Н. Иллариошкин
Лечение болезни Паркинсона в настоящее время основывается на назначении леводопы, агонистов дофаминовых рецепторов и ряда дополнительных корректоров развивающегося нейротрансмиттерного дисбаланса. Комплексный характер многолетней терапии и высокая распространенность заболевания определяют серьезное экономическое бремя болезни Паркинсона как для пациента и его семьи, так и для всей системы здравоохранения. В связи с этим большое внимание уделяется внедрению препаратов-дженериков, однако их реальная терапевтическая эквивалентность оригинальным препаратам остается дискуссионной. В статье представлен предварительный опыт перевода пациентов с болезнью Паркинсона с оригинального прамипексола на его дженериковую форму. Рассматриваются возникающие при этом проблемы, делается попытка сформулировать клинические рекомендации при изменении схемы лечения, а также подчеркивается необходимость соблюдения определенной осторожности при переходе на препараты-дженерики, особенно у пациентов пожилого возраста.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, фармакоэкономика, агонисты дофаминовых рецепторов, дженерики, терапевтическая эквивалентность.
Болезнь Паркинсона является вторым по частоте после болезни Альцгеймера нейродегенеративным заболеванием человека и встречается повсеместно. Основные двигательные проявления болезни Паркинсона связаны с дегенерацией дофаминергического нигростриатного пути, хотя распространенность нейродегенеративного процесса в головном мозге и полный спектр двигательных и недвигательных симптомов далеко выходят за пределы & quot-дофаминовой парадигмы& quot- и зависят от большого количества других центральных нейротрансмиттерных систем [12, 19]. На сегодняшний день болезнь Паркинсона представляет собой одну из основных проблем неврологии, медицинская и социальная значимость которой очевидны.
Основные успехи в лечении болезни Паркинсона связаны с заместительным подходом, предполагающим назначение предшественника дофамина леводопы, агонистов дофаминовых рецепторов, а также ряда дополнительных корректоров нейротрансмиттерного дисбаланса, развивающегося у таких пациентов [7, 23]. Не будет преувеличением сказать, что изучение болезни Паркинсона стало мощной движущей силой развития современной нейро-фармакологии, а без всей совокупности противопаркин-сонических средств сегодня уже трудно представить текущую неврологическую практику [16]. В многочисленных фармакоэкономических исследованиях выявлено, что прямые и непрямые расходы, связанные с ведением одного пациента с болезнью Паркинсона, сопоставимы в разных развитых странах мира и в зависимости от стадии болезни составляют от 5000 до 24 000 долл. США [1, 9]. Одним из естественных путей решения проблемы тяжкого экономического бремени, накладываемого этим заболеванием на
Сергей Николаевич Иллариошкин — профессор, зам.
директора по научной работе, рук. отдела исследований
мозга ФГБНУ & quot-Научный центр неврологии& quot-, Москва.
общество в целом и систему здравоохранения в частности, является использование противопаркинсонических пре-паратов-дженериков, как правило выигрывающих в цене по сравнению с оригинальными препаратами. Однако при этом, особенно применительно к курабельным заболеваниям и состояниям, при которых эффект препарата может быть зафиксирован буквально & quot-по минутам& quot- (болезнь Паркинсона, эпилепсия, мигрень и т. п.), возникает большое количество проблем, требующих серьезного обсуждения.
Под & quot-дженериком"- (& quot-дженерическим продуктом& quot-) понимают лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав активных субстанций и такую же лекарственную форму, как референтный препарат, и чья биоэквивалентность референтному препарату подтверждена соответствующими исследованиями биодоступности [14]. Синоним дженерика — термин & quot-воспроизведенное лекарственное средство& quot-. По имеющимся оценкам, в мире на долю дженериков приходится от 77 до 88% всего фармрынка, а в нашей стране — свыше 90% [2, 3, 10]. Экономические преимущества дженериков в системе здравоохранения очевидны, однако вопросы терапевтической эквивалентности брендированных и дженериковых форм до конца не решены. В большинстве случаев (хотя и не во всех странах) при регистрации дженериков требуется проведение дополнительных клинических исследований по оценке сопоставимости клинического эффекта и профиля безопасности нового и оригинального препаратов. Многими авторами подчеркивается недопустимость перенесения результатов клинических испытаний оригинальных препаратов на копии, что часто практикуется производителями дженериков [6]. Для ряда лекарственных препаратов установлено, что 70% их дженериковых форм растворяются значительно медленнее оригинала, а до 80% дженери-ков отличаются от оригинала по количеству действующего
начала в единице продукта- количество примесей, не имеющих отношения к действующему началу, в большинстве воспроизведенных образцов также больше, чем в оригинале [8, 21]. Для & quot-одинаковых"- препаратов различных производителей могут различаться схемы титрования (что отражается, например, на составе блистеров и числе таблеток в упаковках, рассчитываемых на определенный период титрования — 1 нед, 21 день и т. д.), а иногда даже и рекомендуемые средние/максимальные дозы. Разумеется, всё это усложняет клиническую практику и требует от врачей накопления собственного опыта в назначении конкретных форм препарата, в том числе дифференцированного учета возможных побочных эффектов.
Очевидным преимуществом оригинальных препаратов является нередкое наличие определенной линейки лекарственных форм с различными свойствами, позволяющих проводить индивидуальную, дифференцированную терапию исходя из особенностей клинической картины болезни. Это хорошо видно на примере оригинальных форм пра-мипексола — стандартной и пролонгированной модификаций препарата Мирапекс. Наличие в арсенале врача наряду со стандартным Мирапексом формы с контролируемым высвобождением — Мирапекса П Д — позволяет обеспечивать стабильный 24-часовой эффект у пациентов с болезнью Паркинсона при однократном приеме таблетки независимо от режима питания и каких-либо других факторов [4]. Это значительно повышает комплаентность больных, упрощает схему лечения и способствует улучшению качества жизни, а также помогает добиться более стабильной дофаминергической стимуляции. Понятно, что перспектива возможного перехода на форму с контролируемым высвобождением является важным аргументом, побуждающим сделать выбор в пользу оригинального препарата с самого начала терапии.
В настоящее время твердо установлено, что режим противопаркинсонической терапии имеет чрезвычайно большое значение в поддержании стабильности достигаемого клинического эффекта и детерминировании риска развития лекарственных осложнений (дискинезий, флук-туаций) [11, 20]. Традиционно способность индуцировать такие осложнения приписывается леводопе, однако необходимо помнить, что дискинезии могут развиваться также и на фоне приема агонистов дофаминовых рецепторов [17]. Поэтому чувствительность пациентов к нюансам до-фаминергической стимуляции препаратами-агонистами весьма велика, и риск дестабилизации хрупкого нейро-трансмиттерного баланса при любом изменении общей схемы лечения или ее отдельных компонентов (особенно в развернутой стадии болезни, на фоне множества принимаемых препаратов) нельзя недооценивать. Известно, что доля & quot-нон-респондеров"- при приеме основных препаратов из группы агонистов дофаминовых рецепторов (прамипек-сола, ропинирола, пирибедила и др.) примерно одинакова
и составляет приблизительно 20−25% [5, 24]. Наш опыт работы с & quot-оригинальным"- Мирапексом свидетельствует о том, что симптоматическое и побочное действия препарата очевидны уже при приеме небольшой дозы в процессе титрования, а дальнейшее увеличение дозы, влияя на степень клинического эффекта, почти не изменяет зафиксированную & quot-откликаемость"- или & quot-неоткликаемость"-конкретных пациентов на препарат [5]. До тех пор, пока не будет убедительно продемонстрирована аналогичность такого & quot-профиля индивидуальной чувствительности& quot- для оригинального и дженериковых препаратов, говорить об их полной идентичности не представляется возможным.
Иллюстрацией вышеизложенному могут служить следующие клинические случаи.
Под нашим наблюдением находилось 3 пациента со смешанной формой болезни Паркинсона, III стадия по функциональной шкале Хен-Яра (2 мужчины, 1 женщина, возраст 58, 67 и 71 год соответственно), которые были переведены с приема оригинального прамипексола (Ми-рапекс) на одну из дженериковых форм этого препарата, зарегистрированных на территории Российской Федерации. Во всех случаях прамипексол в дозе 1,5 или 3,0 мг/сут принимался в комбинации с препаратами леводопы (ле-водопа/карбидопа — 2 больных, леводопа/бенсеразид -1 больной). У 2 больных была проведена одномоментная замена Мирапекса со стандартным высвобождением на прамипексол дженерик в эквивалентной дозе, а у 1 пациента — одномоментная замена Мирапекса П Д 3 мг/сут на прамипексол дженерик в эквивалентной дозе (основанием для этого послужила избыточная дневная сонливость, трактовавшаяся лечащим врачом как осложнение приема именно пролонгированной формы препарата). У 1 пациента после изменения схемы лечения на протяжении 6 нед наблюдения каких-либо изменений в состоянии не произошло. У двух других больных спустя короткое время после перехода с оригинального препарата на воспроизведенный было отмечено ухудшение состояния той или иной степени: некоторое усиление феномена истощения действия дозы леводопы (1 больной) — нарастание умственной и физической утомляемости, снижение работоспособности (1 больной) — усиление ночных симптомов (2 больных) — появление крампи (2 больных) — тенденция к снижению артериального давления (1 больной). В обоих этих случаях речь шла о пациентах более пожилого возраста (67 и 71 год), принимавших достаточно большую дозу прамипексола (3 мг/сут) на протяжении более чем 5-летнего периода (5,5 и 8 лет), при этом один из них перешел на прамипексол дженерик с препарата Мирапекс П Д. У пациента, отметившего отчетливое ухудшение состояния уже на 4-й день приема прамипексола дженерика, на протяжении длительного времени имели место запоры (иногда сменяющиеся неустойчивым стулом) и периодические эпизоды & quot-пропуска"- дозы леводопы (хронический субатрофический гастрит в анамнезе).
с
Оба указанных пациента с болезнью Паркинсона вернулись к приему оригинальной формы прамипексола спустя 15−25 дней от момента изменения схемы лечения, после чего их состояние стабилизировалось.
Таким образом, согласно нашему опыту, на замену препарата хуже реагировали пожилые пациенты, которые в нашей серии случаев принимали более высокую дозу пра-мипексола (3 мг). Хорошо известно, что риск осложнений при применении агонистов дофаминовых рецепторов увеличивается с возрастом, а у пациентов старше 70 лет назначение агонистов дофаминовых рецепторов обычно не рекомендуется [7, 24]. Очевидно, у таких больных в силу повышенной чувствительности к прямой дофаминергиче-ской стимуляции тем более не может быть рекомендован переход с оригинальной формы дофаминового агони-ста на дженерик. Плохо перенес переход на дженерик со стандартным высвобождением прамипексола пациент, получавший ранее пролонгированную форму препарата -Мирапекс ПД.
Интересно, что наиболее отчетливое и быстрое ухудшение в 1 случае было ассоциировано с многолетним нарушением моторики желудочно-кишечного тракта, и это не случайно. Вегетативной иннервации желудочно-кишечного тракта и кишечной абсорбции в настоящее время придается большое значение не только в фармакокинетике про-тивопаркинсонических средств (в первую очередь леводо-пы), но и в патогенезе самого заболевания в связи с возможным центрипетальным распространением патологической изоформы а-синуклеина от нейронов мейсснерова и ауэрбахова сплетений кишечника по волокнам n. vagus в стволовые структуры мозга [18]. Состояние желудочно-кишечного тракта является значимым фактором, во многом определяющим при болезни Паркинсона результат лечения, поэтому очевидно, что какие-либо нарушения в этой сфере могут осложнить процесс перехода с одного препарата на другой, даже близкий по своим свойствам [22].
Для пациентов с болезнью Паркинсона, так же как и для больных с другими хроническими неврологическими заболеваниями, в той или иной степени характерен плацебо-эффект. Интересно, что в недавней работе A.J. Espay et al. (2015) был проанализирован результат приема плацебо при болезни Паркинсона с двигательными флуктуациями в зависимости от озвученной стоимости препарата, который принимал пациент. Если больной при назначении плацебо думал, что это новый & quot-дорогой"- агонист дофаминовых рецепторов, клинический эффект был почти в 2 раза выше (и даже приближался к таковому леводопы), чем в случаях, когда пациенту говорили о назначении ему & quot-дешевого"- средства [15]. Эти различия наблюдались даже в паттернах активации мозга по данным функциональной магнитно-резонансной томографии [15]. В этой связи характерно, что в наших наблюдениях ни у кого из больных, переведенных со & quot-старой"- оригинальной формы прамипексола на & quot-новый"-
дженерик, не было отмечено улучшения — напротив, у двоих наблюдалось определенное ухудшение симптоматики. Другими словами, элемент & quot-новизны"- никак не способствовал лучшей переносимости проводимого лечения, что может свидетельствовать в пользу оригинального прамипексола (Мирапекса).
Анализ данных литературы, многолетняя клиническая практика и наш собственный предварительный опыт позволяют сделать несколько выводов.
1. Переход на дженерик нецелесообразен у пациентов, принимающих оригинальный противопаркинсонический лекарственный препарат в течение длительного времени, а также в случаях приема высоких доз оригинального проти-вопаркинсонического препарата.
2. Переход на дженерик у пациентов пожилого возраста сопряжен с риском субъективного ухудшения и усугубления клинической картины, поэтому такое изменение терапии лучше, по-видимому, осуществлять у более молодых пациентов, особенно принимающих препарат относительно недавно.
3. Риск ухудшения при переходе на дженериковую форму выше у пациентов с запорами и гастропарезом.
4. Необходимо стремиться сохранять режим постоянной дофаминергической стимуляции, достигнутый при приеме оригинального препарата — агониста дофаминовых рецепторов с пролонгированным (24-часовым) действием.
5. Общие закономерности титрования дозы, установленные для оригинального лекарственного препарата, не вполне применимы при использовании дженерика. Каждый дженерик, относящийся к группе противопаркинсо-нических средств, должен проходить свой собственный путь клинических исследований, с последующей выработкой детальных рекомендаций по дозировкам и режиму титрования.
6. Профиль побочных эффектов и переносимость дже-нериков могут по ряду тонких признаков отличаться от аналогичных характеристик оригинальных препаратов.
Всё вышеуказанное требует от врача большой осторожности, ответственности и терпения при принятии решения о, казалось бы, & quot-равноценной"- замене агониста дофаминовых рецепторов или другого противопаркин-сонического средства на дженериковую форму. По возможности такого перехода следует избегать, особенно при многолетнем приеме конкретного лекарственного препарата, приеме больших доз препарата, у пациентов старших возрастных групп и у пациентов с определенными нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта. При приеме пролонгированной формы оригинального агони-ста дофаминовых рецепторов (Мирапекса ПД) перевод на дженерик со стандартным режимом абсорбции чаще всего не оправдывается.
Современные возможности терапии болезни Паркин-сона позволяют существенно увеличить ожидаемую про-
должительность жизни, в силу чего внимание к изложенным долговременным факторам ведения пациентов, влияющим на качество их жизни, комплаентность и прогноз, является особенно значимым [13].
Список литературы
1. Гехт А. Б., Попов Г. Р. Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей / Под ред. С. Н. Иллариошкина, О. С. Левина. М., 2014. С. 223.
2. Государственный реестр лекарственных средств // http: //grls. rosminzdrav. ru
3. Давыдова К. С. Оригинальные и воспроизведенные лекарственные средства — реалии современного фармацевтического рынка // http: //www. remedium. ru/section/state/detail. php? ID=46 319& amp-SHOWALL1 = 1
4. Иллариошкин С. Н. // Фарматека. 2013. № 13. С. 28.
5. Иллариошкин С. Н. и др. // Журн. неврол. и психиатр. 2006. № 11. С. 26.
6. Карпов О. И. // Фарматека. 2004. № ¾. С. 15.
7. Левин О. С., Федорова Н. В. Болезнь Паркинсона. М., 2014.
8. Панюшин Р. // Фармацевт. вестн. 2003. № 16. С. 23.
9. Селиверстов Ю. А., Иллариошкин С. Н. // Журн. неврол. и психиатр. 2013. № 11. С. 100.
10. Хосева Е. Н., Морозова Т. Е. // Кач. клин. практ. 2013. № 2. С. 63.
11. Aquino C.C., Fox S.H. // Mov. Disord. 2015. V. 30. P. 80.
12. Brefel-Courbon C. // Presse Med. 2002. V. 31. P. 1240.
13. Clarke C.E. // Mov. Disord. 1995. V. 10. P. 250.
14. Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use // http: //ec. europa. eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_200427/ dir_200427_en. pdf
15. Espay A.J. et al. // Neurology. 2015. V. 84. P. 1.
16. Fahn S., Poewe W. // Mov. Disord. 2015. V. 30. P. 1.
17. Hauser R.A. et al. // Arch. Neurol. 2006. V. 63. P. 1756.
18. Jellinger K.A. // J. Neurol. Sci. 2011. V. 310. P. 107.
19. Jenner P. et al. // J. Parkinson'-s Dis. 2013. V. 3. P. 1.
20. Manson A. et al. // J. Parkinson'-s Dis. 2012. V. 2. P. 189.
21. Nightingale С.Н. // Clin. Drug Invest. 2000. V. 19. P. 293.
22. Poewe W. // Eur. J. Neurol. 2008. V. 15. Suppl. 1. P. 14.
23. Poewe W. //Clin. Interv. Aging. 2010. V. 7. P. 229.
24. Rascol O. et ai. // Handb. Clin. Neurol. 2007. V. 84. P. 73. y
Продолжается подписка на научно-практический журнал
& quot-НЕРВНЫЕ БОЛЕЗНИ& quot-
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства & quot-Роспечать"- - 420 руб., на один номер — 210 руб.
Подписной индекс 81 610.
Продолжается подписка на научно-практический журнал
& quot-дтмосФЕРД. новости кардиологии& quot-
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства & quot-Роспечать"- - 380 руб., на один номер — 190 руб.
Подписной индекс 37 211.
& gt- ПРАКТИЧЕСКАЯ Ч ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
J
ч
Продолжается подписка на журнал непрерывного медицинского образования
& quot-Практическая пульмонология& quot-
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства & quot-Роспечать"- - 480 руб., на один номер — 240 руб.
Подписной индекс 81 166.
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на эти и любые другие журналы издательства & quot-Атмосфера"- можно оформить на сайте http: //atm-press. ru или по телефону: (495) 730−63−51

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой