Синтез и физико-химические свойства водорастворимых производных 3-бензилксантина

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

w, А Фармакогнозйя та х! м!я W природних сполук
Ж Pharmacognosy and chemistry тШш of natural compounds
УДК 547. 815. 03/. 04. 057
К. В. Александрова, С. В. Левiч, О. С. Шкода, Д. М. Юрченко
Синтез i фiзико-хiмiчнi властивостi водорозчинних nохiдних 3-бензилксантину
Запор'-зький державний медичний унверситет
Одним i3 основних напрямiв пошуку нових малотоксичних бiологiчно ак-тивних речовин е створення водорозчинних сполук. З щею метою розробили методику синтезу не описаних у фаховш лiтературi водорозчинних 3-бензил-8-метилксантинiдiв-7 взаемодiею 3-бензил-8-метилксантину з основами у водному або водно-спиртовому середовищг Розробили ушверсальний метод одержання 3-бензил-8-метилксантишл-7-ацеташо1 кислоти, 11 амiду та водорозчинних солей. На прикладi 3-бензил-8-метилксантишл-7-ацетатно1 кислоти запропонували аль-тернативний метод отримання 11 алкшових естергв. Будову й iндивiдуальнiсть цих сполук пiдтверджено даними елементного аналiзу, 1Ч-, '-Н ЯМР-сиектроскопп та хроматографiею в тонкому шарi сорбенту.
Синтез и физико-химические свойства водорастворимых производных 3-бензилксантина
Е. В. Александрова, С. В. Левич, А. С. Шкода, Д. Н. Юрченко
Одним из основных направлений поиска новых малотоксичных биологически активных веществ является создание растворимых в воде соединений. С этой целью разработана методика синтеза не описанных в специализированной литературе водорастворимых 3-бензил-8-метилксантинидов-7 взаимодействием 3-бензил-8-метилксантина с основаниями в водной или водно-спиртовой среде. Разработан универсальный метод получения 3-бензил-8-метилксантинил-7-ацетатной кислоты, ее амида и водорастворимых солей. На примере 3-бензил-8-метилксантинил-7-уксусной кислоты предложен альтернативный метод получения ее алкиловых эфиров. Структура и индивидуальность синтезированных соединений подтверждены данными элементного анализа, ИК-, '-Н ЯМР-спектроскопии и хроматографией в тонком слое сорбента.
Ключевые слова: ксантины, органический синтез, ИК-спеткроскопия, ЯМР-спектроскопия.
Актуальные вопросы фармацевтической и медицинской науки и практики. — 2015. — № 1 (17). — С. 60−65
Ключовi слова: ксантини, органчний синтез, 1Ч-спектроскопя, ЯМР-спектроскопя.
Synthesis and physical-chemical properties of water-soluble 3-benzylxanthine derivatives
K. V. Аleksandrova, S. V. Levich, O. S. Shkoda, D. M. Yurchenko
Aim. One of the main ways of new biologically active substances search with low toxicity is synthesis of water-soluble compounds. So we developed synthesis methodic of new water-soluble 3-benzyl-8-methylxanthinides-7 by interaction of 3-benzyl-8-methylxanthine with bases in aqueous or aqueous-alcoholic medium.
Methods and results. Universal method of obtaining 3-benzyl-8-methylxanthinyl-7-acetic acid, its amide and water-soluble salts has been developed. Also, as example, we offered alternative method of synthesis of 3-benzyl-8-methylxanthinyl-7-acetic acid'-s esters. The structure and individuality of synthesized compounds has been proved due by elemental analysis, IR-, 1H NMR-spectroscopy and thin-layer chromatography.
Key words: Xanthines, Organic Synthesis, Infrared-spectroscopy, NMR-spectroscopy.
Current issues in pharmacy and medicine: science and practice 2015- № 1 (17): 60−65
Дослвдження 3i створення нових малотоксичних бюлопчно активних речовин здшснюють серед pi3-номанггних клаав оргатчних сполук як природного, так i синтетичного генезу. Одним I3 основних напрямiв цих дослвджень е пошук водорозчинних сполук — зручних об'-екпв як для скриншгових in vitro, так i поглиблених in vivo фармаколопчних дослщжень [1−3]. Значну увагу синтетиков привертають похвдш ксантину, яш мають кис-лотн властивосп [4,5], що сприяе варiативностi хiмiчноl модифшаци [6−8], наприклад, утворенню рiзноманiтних солей i3 широким спектром бюлопчно! активносп. Так, серед водорозчинних похвдних ксантину знайдеш речо-вини з вираженими антиоксидантними, дiуретичними й аналептичними властивостями [9−13].
Основними методами одержання водорозчинних по-хщних ксантину е пряма взаемодiя основ (у тому чи^ тих, що мютять вiдомi фармакофори) з молекулою ксантину [4] або введения основних чи кислотних залишшв у положения 7 i 8 ксантинового бщиклу [2,3].
Виходячи з викладеного, пошук бюлопчно активних речовин серед водорозчинних солей замщених ксанти-тв е перспективним та актуальним напрямом сучасно! фармацевтично! х1ми.
Мета роботи
Розробка синтетичних пiдходiв до одержання нових не описаних рашше у фаховш лiтературi водорозчинних похiдних 3-бензил-8-метилксантину та вивчення 1хшх фiзико-хiмiчних властивостей.
MaTepia^ i методи дослiдження
Температуру плавлення визначили капiлярним способом на приладi ПТП (М). 1Ч-спектри синтезованих сполук записували на приладi фiрми Bruker Alpha (фiрми «Bruker», ФРН) в обласп 4000−400 см-1 з використанням приставки ATR (пряме введення речовини). '-Н ЯМР-спектри записували на приладi Varian Mercury VX-200 (фiрми «Variant» — США) розчинник — ДМСО-йй, вну-трiшнiй стандарт — ТМС. Елементний аналiз виконали
на приладi Elementar Vario L cube. Хроматографiчнi дослвдження виконали на пластинках Sorbfil-АФВ -УФрми «Сорбполимер», Росiйська Федерацiя). Системи для хроматографування: «ацетон-пропанол-2″ у сшвввд-ношеннi 2: 3, „пропанол-2-бензол“ у сшвввдношенш 10:1 та проявляли в УФ -свгш при довжинi хвилi 200−300 нм.
3-Бензил-8-метилксантин (1) синтезований за методом [14].
Натрш 3-бензил-8-метилксантинвд-7 (2a). Сумiш 0,77 г (0,003 моль) 8-метилксантину 1 та 0,15 г (0,0036 моль) натрш гвдроксиду в 10 мл води кип'-ятять до повно-го розчинення. Гарячий розчин фшьтрують, фiльтрат охолоджують, приливають ацетон, при цьому випадае осад, який вiдфiльтровують, промивають ацетоном, дь етиловим етером i сушать при 80−85°С.
Амонiй 3-бензил-8-мегилксантинiц-7 (2b). До суспензи 0,77 г (0,003 моль) 3-бензил-8-метилксантину 1 в 10 мл води додають 0,5 мл 25% водного розчину амонiаку та кип'-ятять сумш до повного розчинення. Гарячий розчин фшьтрують, фшьтрат охолоджують, приливають ацетон, при цьому випадае осад, котрий ввдфшьтровують, промивають ацетоном, дiетиловим етером i сушать при 80−85°С.
Амоншш солi 3-бензил-8-метилксантину (2c-e). Су-мiш 0,77 г (0,003 моль) 3-бензил-8-метилксантину 1, 0,0036 моль моноетаноламшу (сполука 2c), дiетиламiну (сполука 2d) або морфолiну (сполука 2e), 2 мл води, 10 мл пропанолу-2 на^вають до утворення розчину i фiльтрують. Фiльтрат охолоджують до 4 °C. Через добу осад вiцфiльтровують, промивають ацетоном i сушать.
3-Бензил-8-метилксантинiл-7-ацетатна кислота (3). Метод А. До 2,56 г (0,01 моль) 3-бензил-8-метилксантину
1 додають 15 мл ДМФА та 1,84 г (0,022 моль) NaHCO3, на^вають протягом 15 хв. Шсля цього додають 1,04 г (0,011 моль) хлороацетатно! кислоти та кип'-ятять сумш
2 год. Гарячий розчин фшьтрують, ф№трат охолоджу-ють, виливають у 50 мл води та доводять рН до 2. Осад, що утворився, вiдфiльтровують, промивають водою, сушать при 70 °C та переосаждують iз водного розчину NaHCO3.
Метод Б. До розчину 0,01 моль ввдповвдного 3-бензил-8-метилксантинiду-7 (2a-e) в 15 мл ДМФА додають 0,88 г (0,011 моль) NaHCO3, 1,04 г (0,011 моль) хлороацетатно! кислоти та кип'-ятять сумш 2 год. Гарячий розчин фшьтрують, фшьтрат охолоджують, виливають в 50 мл води та доводять рН до 2. Осад, що утворився, ввдфшьтровують, промивають водою, сушать при 70 °C i переосаждують iз водного розчину NaHCO3.
Метод В. 3,13 г (0,01 моль) амду 4 або 3,56 г (0,01 моль) естеру 6 розчиняють у 90 мл 0,5 н водного розчину NaOH та кип'-ятять протягом 2 год. Гарячий розчин фшьтрують, фшьтрат охолоджують i нейтралiзують 0,1 н розчином H2SO4 до рН=2. Осад, що утворився, ввдфшьтровують, промивають водою, сушать при 70 °C i переосаджують iз водного розчину NaHCO3.
1Ч-спектр (v, см-1): 3640 (ОН) — 3168 (NH) — 3099 (CH) —
1701, 1680 (C=O) — 1630 (C=N) — 1599 (C=C).
Щ ЯМР-спектр (5-шкала, м.ч.): 12,54 (с, 1Н) — ОН- 11,18 (с, 1Н) — №H- 7,41−7,12 (м, 5Н) — CH^- 5,06 (с, 2Н) — N3-CH2- 5,02 (с, 2Н) — N7-CH2- 2,29 (с, 3Н) — C8-CH3.
За методом, А або Б синтезують амвд 3-бензил-8-метилксантинш-7-ацетатно! кислоти (4), як алкь луючий агент використовували 1,02 г (0,011 моль) хлороацетам^.
1Ч-спектр (v, см-1): 3190 (NH) — 3098 (CH^J- 1714, 1691 (C=O) — 1666 (C=N) — 1573 (C=C). ^
Щ ЯМР-спектр (5-шкала, м.ч.): 11,13 (с, 1Н) — №H- 7,65 (с, 2Н) —: ЫН2- 7,39−7,15 (м, 5Н) — CH^- 5,06 (с, 2Н) — N3-CH2- 4,89 (с, 2Н) — N7-CH2- 2,29 (с, 3Н) — C8-CH3.
Амoнiйнi сoлi 8-метилксантинш-7-ацетатних кислот (5a-h). Метод А. До 0,5 г (0,0016 моль) кислоти 3 додають 10 мл води та 0,0016 моль ввдповвдного ашну та на^вають до повного розчинення. Гарячий розчин фшьтрують, фшьтрат охолоджують, приливають ацетон, при цьому випадае осад ввдповвдно! сол^ його ввдфшьтровують, промивають ацетоном, дiетилoвим етером i сушать при 80−85°С.
Метод Б. Сумш 1,57 г (0,005 моль) кислоти 3, 0,005 моль ввдповвдного ашну, 5 мл води та 20 мл пропанолу-1 пвдьвають до утворення розчину i фшьтрують. Ф^трат охолоджують до 0 °C протягом доби, осад ввдфшьтровують, промивають ацетоном, дiетилoвим етером, сушать при 80−85°С.
н-Пропшовий естер 3-бензил-8-метилксантинш-7-ацетатно! кислоти (6). Метод, А описаний у робот [15].
Метод Б. До розчину 0,01 моль в^пов^ного 3-бензил-8-метилксантинвду-7 (2a-e) в 15 мл ДМФА додають 0,011 моль н-пропшового естеру хлороацетатно! кислоти та кип'-ятять протягом 2 год. Гарячий розчин фшьтрують, фшьтрат охолоджують, виливають в 50 мл води. Осад, що утворився, ввдф№тровують, промивають водою, сушать при 70 °C i перекристалiзoвують iз пропанолу-1.
Метод В. На^ваючи сумш 3,14 г (0,01 моль) 3-бензил-8-метилксантинш-7-ацетатно! кислоти 3, 80 мл пропанолу-1 та 6 мл концентровано! сульфатно! кислоти, додають дюксан до повного розчинення кислоти. Розчин, що утворився, кип'- ятять протягом 5 год, охолоджують i виливають у 300 мл води. Утворюеться осад, який ввдфшьтровують, промивають водою, сушать при 70 °C i перекристал1зовують iз пропанолу-1.
1Ч-спектр (v, см-1): 3210 (NH) — 3020 (CHарoм) — 1710, 1681 (C=O) — 1610 (C=N) — 1539 (C=C) — 1153, 1020°(C-0-C).
Щ ЯМР-спектр (5-шкала, м.ч.): 11,19 (с, 1Н) — №H- 7,52−7,08 (м, 5Н) — CH^- 5,12 (с, 2Н) — N7-CH2- 5,07 (с, 2Н) — N3-CH2- 4,06 (т, 2Н, J = 6,59 Гц) — OCH2- 2,34 (с, 3Н) — C8-CH3- 1,57 (м, 2H, J = 7,14 Гц) — CH2- 0,89 (т, 3Н, J = 7,51 Гц) — CH3.
Результати та Тх обговорення
За даними фахово! лiтератури, ксантинвди-7 е класом пoтенцiйнo бioлoгiчнo активних речовин, що мають широкий спектр фармаколопчно! акгивнoстi [9−11]. Зважа-
O'- N
+
XH (Na)
N a, b або с N'- & quot-CH3
О
HN O'- & quot-N
Схема 1
2a-e
О
HN N О
NN
f або g
+
O X'-H
HN
О
4
5a-h
a) NaOH, H2O- Ь) NH4OH, H2O- c) амЫ, H2O, C3H7OH-/- d) алкiльний реагент, NaHCOз, ДМФА- е) алкiльний реагент, ДМФА- О амЫ, Н2О- g) амiн, H2O, C3H7OH-н
Х = амонiак, моноетаноламiн, N, N-дiетиламiн, морфолiн
Х'- = амонiак, моноетаноламiн, дiетиламiн, тролщин, пiперазин, морфолiн, бензиламiн, N, N-диметилбензиламiн
O
O
OH
O
HN O^N
O-
O
-C3H7-H a
O'-
Схема 2
+
XH (Na)
N CH3
3
6
2a-e
a) алкiльний реагент, ДМФА- b) NaOH, H2O- c) C3H7OH-H, H2SO4, дiоксан Х = aMOHiaK, моноетаноламН N, N-дiетиламiн, морфолiн
ючи на це, розробили методику синтезу водорозчинних солей 3-бензил-8-метилксантину. Нетривале кип'-ятiння 3-бензил-8-метилксантину 1 iз натрiй гiдроксидом або амонш гiдроксидом у водi та моноетаноламшом, дiетиламiном або морфолiном у середовищi водного пропанолу-2 призводить до утворення ввдповвдних 3-бензил-8-метилксантинiдiв-7 2а-е (схема 1).
Наступний етап нашо! роботи — синтез 3-бензил-8-метилксантишл-7-ацетатно1 кислоти 3 iз наступним отриманням вiдповiдних ацетапв 5а-И (схема 1).
Як показано на схемах 1 i 2, кислоту 3 отримали як прямою взаемодаею 3-бензил-8-метилксантину 1 або вщ-повщних ксантинiдiв-7 2а-е з хлороацетатною кислотою, так i шляхом пдротзу 11 амду 4 або н-пропшового естеру 6.
Кислота 3 — блвдо-жовта кристалiчна речовина, роз-чинна у пропаноль1, дiоксанi, ДМФА, ДМСО, а також у водних розчинах лупв. Взаeмодie з водним розчином натрш гiдрокарбонату з бурхливим видшенням СО2, що сввдчить про наявшсть карбоксигрупи.
В 1Ч-спектрi сполуки 3 зафшсована поширена смуга поглинання асоцшовано! гiдроксигрупи в об-ласт 3640 см-1. У спектрi також наявт характеристичнi iнтенсивнi смуги поглинання карбоншьно! групи при 1701−1680 см-1.
У спектрi 1Н ЯМР кислоти 3 зареестрований сигнал протону карбоксильно! групи у виглядi малоiнтенсивного поширеного синглету в дуже слабкому пол при 12,54 м.ч., а також штенсивний синглет метиленово! групи при 5,02 м.ч., що сввдчить про наявшсть ацетатного залишку. Також вщповвдно наявнi всi iншi резонансш сигнали. Так, однопротонний синглет урацильного (ШН) фрагмента при 11,18 м.ч. шдтверджуе структуру ксантинового бiциклу. Про наявшсть метильно! групи в положенш 8 ксантиново! молекули свiдчить штенсивний синглет при 2,29 м.ч., а на природу зашсника в положенш 3 вказують мультиплетний сигнал ароматичних протонiв в областi 7,41−7,12 м.ч. штенсившстю 5 протонних одиниць i синглет метиленово! групи при 5,06 м.ч.
O
3
O
c
b
У спек^ '-Н ЯМР 8-метилксантинiл-7-ацетамiду 4 амiднi протони ацетамщного залишку в положеннi 7 утворюють синглет при 7,65 м.ч., а протони метилено-во! групи резонують у вигJIядi iнтенсивного синглету при 4,89 м.ч. Урацилову частину молекул амдав ха-рактеризують синглети №Н-групи при 11,13 м.ч. (1Н) i метиленово! групи при 5,06 м.ч. (2Н), а також муль-типлет ароматичних протонiв в областi 7,39−7,15 м.ч. штенсившстю 5 протонних одиниць.
Водорозчинш 3-бензил-8-метилксантинiл-7-ацетати 5а-И отримали нетривалим на^ванням кислоти 3 iз первинними, вторинними, третинними амшами та амошаком у водному чи спиртово-водному середовищi (схема 1).
Амонiйнi солi 5а-И являють собою бiлi або блвдо-жовп кристалiчнi сполуки, розчиннi в вод^ нерозчиннi в дь етиловому етерi й ацетонi.
Алкiловi естери оргашчних кислот е зручними синтонами для! х наступно! хiмiчно! модифшацп, зо-крема шляхом нуклеофiльного замiщення. Для отри-мання таких реакцiйноздатних сполук запропонували альтернативний метод синтезу н-пропш 3-бензил-8-метилксантинiл-7-ацетату 6: кип'-ятiння кислоти 3 у пропаноль1 за наявносл невелико! кiлькостi дiоксану та концентровано! сульфатно! кислоти (схема 2).
Синтезований н-пропшовий естер 3-бензил-8-метилксантинш-7-ацетатно! кислоти (6) — бiла аморфна речовина, розчинна в етанол^ пропаноль1, дiоксанi, ДМФА, ДМСО та нерозчинна у водг
В IЧ-спектрi естеру 6 зареестрували смуги валентних коливань естерового залишку при 1020 см-1, а також полоси поглинання груп КН, СО, С=С, С-О-С, СН у
а ^ 77 7 7 аром ^
вiдповiдних межах.
У Щ ЯМР-спектрi естеру 6 ввдсутнш сигнал пдро-ксильно! групи карбоксилу, що характерний для вихвдно!
Фiзико-хiмiчнi властивостi синтезованих сполук 2−18
Таблиця 1
I
Bn
X г
аХь»
Д
O
CH
CH
Bn
Bn
Bn
2b-e
2a
5a-h
3, 4, 6
Сполука Х/R Т плавл Rf Знайдено, % Емтрична формула Вирахувано, % Вихщ, %
С H N С Н N
1 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
2а — & gt-300 — 56,42 4,28 19,84 C13H11N4Na°2 56,12 3,98 20,14 96,2
2b NH3 & gt-300 — 56,83 5,83 25,93 C13H15N5O2 57,13 5,53 25,63 78,9
2c nh2ch2-ch2oh & gt-300 — 57,07 6,33 21,77 C15H19N5O3 56,77 6,03 22,07 86,0
2d NH (C2H5)2 & gt-300 — 62,29 7,34 20,96 C17H23N5O2 61,99 7,04 21,26 81,2
2e HN^JO & gt-300 — 59,16 6,46 20,10 C17H21 N5O3 59,46 6,16 20,40 81,0
3 OH 285−6 0,82* 57,02 4,79 18,13 C15H14N4O4 57,32 4,49 17,83 97,7
4 nh2 & gt-300 0,60** 57,20 4,53 22,65 C15H15N5O3 57,50 4,83 22,35 74,4
5a NH3 290−1 — 54,78 5,47 21,44 C15H17N5O4 54,38 5,17 21,14 92,0
5b nh2ch2-ch2oh 205−6 — 54,09 5,34 18,96 C17H21 N5O5 54,39 5,64 18,66 89,6
5c NH (C2H5)2 182−3 — 58,60 6,80 17,78 C19H25N5O4 58,90 6,50 18,08 87,4
5d HN3 204−6 — 58,91 6,31 18,47 C19H23N5O4 59,21 6,01 18,17 84,4
5e hn^nh 252−3 — 56,69 5,74 21,29 C19H24N6O4 56,99 6,04 20,99 89,0
5f hnM° 213−4 — 57,15 6,08 17,15 C19H23N5O5 56,85 5,78 17,45 91,2
5g СЬл nh2 203−4 — 63,00 5,80 16,32 C22H23N5O4 62,70 5,50 16,62 89,3
5h ^^ xn- / 197−9 — 64,43 6,35 15,28 C24H27N5O4 64,13 6,05 15,58 69,1
6 ОСзН7-н 165−7 0,72** 60,96 5,96 16,02 C18H20N4O4 60,66 5,66 15,72 86,3
Примтки: * - для хроматографування використовували систему «ацетон-пропанол-2» (2: 3) — ** - для хроматографування використовували систему «пропанол-2-бензол» (10: 1).
8-метилксантишл-7-ацетатно! кислоти 3. Натомють наявш протони метильно! та метиленових груп естерового залишка, що резонують у виглядi двох триплепв при 4,06 м.ч. (2Н) та при 0,89 м.ч. (3Н) та одного мультиплету при 1,57 м.ч. (2Н) ввдповщно. Також у спектр зареестрували штенсивш синглети протонiв двох метиленових груп, що пов'-язаш з атомами Ниро-гену в положеннях 3 i 7 (2Н) при 5,07 м. ч i 5,12 м.ч. та метильно! групи в положеннi 8 (3Н) 2,34 м.ч. 1мщний протон урацильного фрагмента зафжсували у слабкому полi при 11,19 м. ч, а наявшсть ароматичних протонiв пiдтверджуеться мультиплетним розщепленням в об-ластi 7,52−7,08 м.ч. штенсившстю 5 протонних одиниць.
Фiзико-хiмiчнi властивостi та спектральнi характеристики естеру 6 ввдповщають даним шших авторiв[15].
Фiзико-хiмiчнi властивостi вах синтезованих речовин наведенi в таблиц11.
Список л^ератури
1. 8-(Sulfostyryl)xanthines: water-soluble A2A-selective adenosine receptor antagonists / C.E. Muller, J. Sandoval-Ramirez, U. Schobert et al. // Bioorganic & amp- Medicinal Chemistry. — 1998. — Vol. 6. — P. 707−719.
2. Исследование диуретической активности аммониевых солей 7,8-дизамещенных производных 3-метилксан-тина / А. В. Таран, В. И. Корниенко, Б. А Самура и др. // Украшський бюфармацевтичний журнал. — 2010. — № 3.
— С. 14−17.
3. Исследование острой токсичности и диуретической активности аммонийных солей 1,7-дизамещенных 3-метилксантинил-8-тиоуксусной кислоты / В. И. Корниенко, Б. А. Самура, В. Е. Литаров и др. // Запорожский медицинский журнал. — 2008. — № 5. — С. 128−130.
4. Синтез аммониевых солей в ряду некоторых метилирова-ных ксантинов / Д. В. Свентух, Б. А. Прийменко, И. Б. Самура и др. // Запорожский медицинский журнал. — 2005.
— № 5. — С. 162−164.
5. Pobudkowska A. The physicochemical properties and solubility of pharmaceuticals — Methyl xanthines / A. Pobudkowska, U. Domanska, J.A. Kryska // J. Chem. Thermodynamics. -2014. — Vol. 79. — P. 41−48.
6. Novel 1,3-disubstituted 8-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl) xanthines: high affinity and selective A2B adenosine receptor antagonists / R.V. Kalla, E. Elzein, T. Perry et al. // J. Med. Chem. — 2006. — Vol. 49. — Р. 3682−3692.
7. A Xanthine-Based Epithelium-Dependent Airway Relaxant KMUP-3 (7-[2-[4-(4-Nitrobenzene)piperazinyl]ethyl]-1,3-dimethylxanthine) Increases Respiratory Performance and Protects against Tumor Necrosis Factor-a-Induced Tracheal Contraction, Involving Nitric Oxide Release and Expression of cGMP and Protein Kinase G / R. -Y. Lin, B. -N. Wu, Y. -C. Lo et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2006. — Vol. 316. — P. 709−717.
8. Efficient synthesis of 1,3,7-substituted xanthines by a safety-catch protection strategy / M.B. Allwood, B. Cannan, D.M. van Aalten, I.M. Eggleston // Tetrahedron. — 2007. — Vol. 63.
— Р. 12 294−12 302.
9. Пат. 82 191 Украша, МПК CT7D 473/00. Водорозчинт сот 3-бензил (фенш)-8-пдроксиметилксантишв, яю вияв-ляють антиоксидантну дгю / М. В. Дячков, О. С. Шкода, К. В. Александрова, 1.Ф. Белешчев, С.Г. Носач- заявник та патентовласник Зат^зький держ. мед. ун-т та авто-ри. — № u201301306- заявл. 04. 02. 2013- опубл. 25. 07. 2013 // Бюл. № 14.
Висновки
Розробили методику синтезу не описаних у фаховш ль тературi водорозчинних 3-бензил-8-метилксантинщв-7 взаемодiею 3-бензил-8-метилксантину з основами у водному або водно-спиртовому середовищ^
Розробили ушверсальний метод одержання 3-бензил-8-метилксантишл-7-ацетатно! кислоти, !! амiду та водо-розчинних солей.
На прикладi 3-бензил-8-метилксантинiл-7-ацетатно! кислоти запропонували альтернативний метод отриман-ня алкшових естерiв — зручних синтонiв для наступно! хiмiчно! модифiкацi!
Будову й iндивiдуальнiсть синтезованих сполук тд-тверджено даними елементного аналiзу, 1Ч-, Щ ЯМР-спектроскопi! та хроматографiею в тонкому шарi сорбенту.
10. Пат. 84 022 Украша, МПК С07D 473/00. Натрш 3-(4-метилфенш)-8-пдроксиметилксашд-7, який виявляе дiуретичну дгю / М. В. Дячков, 1. Ф Беленчев, К. В. Александрова, О. С. Шкода- заявники та патентовласники Зап^з. держ. мед. ун-т та автори. — № u201303949- заявл. 01. 04. 2013- опубл. 10. 10. 2013 // Бюл. № 19.
11. Прийменко А. О. Синтез, физико-химические и биологические свойства некторых N7-замещенных 8-(гидроксиметил)-3-метил-3,7-дигадро-Ш-пурин-2,6-диона / А. О. Прийменко, Д. В. Васильев, Е. В. Александрова // Научные ведомости. Серия: Медицина. — 2013.
— № 4. — С. 203−207.
12. (3-Бензилксантишл-8)метилтюацетати: антиоксидантна дiя в умовах модельованого нгтрозуючого стресу in vitro / К. В. Александрова, 1.Ф. Белешчев, Н. В. Бухтярова, О. С. Шкода, С.В. Левiч // Запорожский медицинский журнал. — 2011. — № 5. — С. 137−139.
13. Pozzi Е. Acebrophylline: an airway mucoregulator and antiinflammatory agent / E. Pozzi // Arch. Chest. Dis. — 2007.
— № 67. — Р. 106−15.
14. Шкода О. С. 8-Замщеш 3-бензилксантину як перспективш сполуки для пошуку бюлопчно активних речовин / О. С. Шкода, С.В. Левiч, К. В. Александрова // Фармацев-тичний часопис. — 2013. — № 1(25). — С. 23−28.
15. Левiч С .В. Синтез та фiзико-хiмiчнi властивосп S-замщених похщних 3-бензил-8-метил-7-[(4-фешл-5-тiо-4H-1,2,4-трiазол-3-iл)метил]-ксантину / С.В. Левiч, О. С. Шкода, К. В. Александрова // Актуальш питання фармацевтичноi i медичил науки та практики. — 2013. -№ 1(11). — С. 54−58.
References
1. Muller, C. E., Sandoval-Ramirez, J., Schobert, U., et al. (1998) 8-(Sulfostyryl)xanthines: water-soluble A2A-selective adenosine receptor antagonists. Bioorganic & amp- Medicinal Chemistry, 6, 707−719.
2. Taran, A. V., Kornienko, V. I., Samura, B. A., et al. (2010) Issledovanie diureticheskoj aktivnosti ammonievykh solej 7,8-dizameschennyh proizvodnykh 3-metilksantina [Research of diuretic activity of ammonium salts of 7,8-disubstituted 3-methylxanhtine derivatives]. Ukrainskyi biofarmatsevtychnyizhurnal, 3, 14−17. [in Ukrainian].
3. Kornienko, V. I., Samura, B. A., Litarov, V. E., et al. (2008) Issledovanie ostroj toksichnosti i diureticheskoj aktivnosti ammonijnykh solej 1,7-dizameschennykh 3-metilksantinil-8-tiouksusnoj kisloty [Research of acute toxicity and diuretic activity of ammonium salts of 1,7-disubstituted
3-methylxanthinyl-8-thioacetic acid]. Zaporozhskij medicinskij zhurnal, 5, 128−130. [in Ukrainian].
4. Sventuh, D. V., Prijmenko, B. A., Samura, I. B., et al. (2005) Sintez ammonievykh solej v ryadu nekotorykh metilirovanykh ksantinov [Synthesis of ammonium salts among some methylated xanthines]. Zaporozhskij medicinskij zhurnal, 5, 162−164. [in Ukrainian].
5. Pobudkowska, A., Domanska, U., & amp- Kryska, J. A. (2014) The physicochemical properties and solubility of pharmaceuticals — Methyl xanthines. J. Chem. Thermodynamics, 79, 41−48.
6. Kalla, R. V., Elzein, E., Perry, T., Li, X., Palle, V., Varkhedkar, V., et al. (2006) Novel 1,3-disubstituted 8-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)xanthines: high affinity and selective A2B adenosine receptor antagonists. J. Med. Chem., 49, 3682−3692.
7. Lin, R. -Y., Wu, B. -N., Lo, Y. -C., An, L. -M., Dai, Z. -K., Lin, Y. -T., et al. (2006) Xanthine-Based Epithelium-Dependent Airway Relaxant KMUP-3(7-[2-[4-(4-Nitrobenzene) piperazinyl]ethyl]-1,3-dimethylxanthine) Increases Respiratory Performance and Protects against Tumor Necrosis Factor-a-Induced Tracheal Contraction, Involving Nitric Oxide Release and Expression of cGMP and Protein Kinase G. J. Pharmacol. Exp. Ther., 316, 709−717. doi: 10. 1124/ jpet. 105. 92 171.
8. Allwood, M. B., Cannan, B., van Aalten, D. M. F., Eggleston, I. M. (2007) Efficient synthesis of 1,3,7-substituted xanthines by a safety-catch protection strategy. Tetrahedron, 63, 1 229 412 302. doi: 10. 1016/j. tet. 2007. 09. 067.
9. Dyachkov, M. V., Shkoda, O. S., Aleksandrova, K. V., Belenichev, I. F., Nosach, S. G. (2013) Pat UA 82 191, C07D 473/00. Water-soluble salts of 3-beznyl (phenyl)-8-hydroxymethylxanthines, that show antioxidant action. -№u201301306- rec. 04. 02. 13- pub. 25. 07. 13. Bul, 14. [in Ukrainian].
10. Dyachkov, M. V., Belenichev, I. F., Aleksandrova, K. V. ,
Shkoda, O. S. (2013) Pat. UA 84 022, C07D 473/00. Sodium 3-(4-methylphenyl)-8-hydroxymethyl-xanthinide-7, that show diuretic action. — №u201303949- rec. 01. 04. 13- pub. 10. 10. 13. Bul., 19. [in Ukrainian].
11. Prijmenko, A. O., Vasil'-ev, D. A., Aleksandrova, E. V. (2013) Sintez, fiziko-khimicheskie i biologicheskie svojstva nektorykh N7-zameschennykh 8-(gidroksimetil)-3-metil-3,7-digidro-1N-purin-2,6-diona [Synthesis physicochemical and biological properties of some N7-substituted 8-(hydroxymethyl)-3-methyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione]. Nauchnye vedomosti. Seriya: Medicina, 4, 203−207. [in Russian].
12. Aleksandrova, K. V., Belenichev, I. F., Bukhtiiarova, N. V., Shkoda, O. S., Levich, S. V. (2011) (3-Benzylksantynil-8) metyltioatsetaty: antyoksydantna diia v umovakh modelovanoho nitrozuiuchoho stresu in vitro [(3-Benzylxanthinyl-8) methylthioacetates: antioxidant action in conditions of model of nitrozic stress in vitro]. Zaporozhskij medicinskij zhurnal, 5, 137−139. [in Ukrainian].
13. Pozzi, E. (2007) Acebrophylline: an airway mucoregulator and anti-inflammatory agent. Arch. Chest. Dis., 67, 106−15.
14. Shkoda, O. S., Levich, S. V., Aleksandrova, K. V. (2013) 8-Zamishcheni 3-benzylksantynu yak perspektyvni spoluky dlia poshuku biolohichno aktyvnykh rechovyn [8-Substituted 3-benzylxanthines as perspective compounds for search of biologically active substances]. Farmatsevtychnyi chasopys, 1, 23−28. [in Ukrainian].
15. Levich, S. V., Shkoda, O. S., & amp- Aleksandrova, K. V. (2013) Syntez ta fizyko-khimichni vlastyvosti S-zamishchenykh pokhidnykh 3-benzyl-8-metyl-7-[(4-fenil-5-tio-4H-1,2,4-triazol-3-il)metyl]-ksantynu [Synthesis and physicochemical properties of S-substituted derivatives of 3-benzyl-8-methyl-7-[(4-phenyl-5-thio-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]xanthine]. Aktualni pytannia farmatsevtychnoi i medychnoi nauky ta praktyky, 1, 54−58. [in Ukrainian].
BidoMocmi про aemopie:
Александрова К. В., д. xiM. н., професор, зав. каф. 6ioximii та лабораторно'-'- дiагностики, Запорiзький державний медичний ушверситет, E-mail: rshlevas@gmail. com.
Левiч С.В., асистент каф. бiохiмii та лабораторно'-'- дiагностики, Запорiзький державний медичний ушверситет. Шкода О. С., к. фарм. н., ст. викладач каф. бiохiмii та лабораторно'-'- дiагностики, Запорiзький державний медичний унiверситет. Юрченко Д. М., к. фарм. н., асистент каф. бiохiмii та лабораторно'-'- дiагностики, Запорiзький державний медичний унiверситет. Сведения об авторах:
Александрова Е. В., д. хим. н., профессор, зав. каф. биохимии и лабораторной диагностики, Запорожский государственный медицинский университет, E-mail: rshlevas@gmail. com.
Левич С. В., ассистент каф. биохимии и лабораторной диагностики, Запорожский государственный медицинский университет. Шкода А. С., к. фарм. н., ст. преподаватель каф. биохимии и лабораторной диагностики, Запорожский государственный медицинский университет.
Юрченко Д. Н., к. фарм. н., ассистент каф. биохимии и лабораторной диагностики, Запорожский государственный медицинский университет. Information about authors:
Aleksandrova K.V., Dr. hab., Professor, Head of the Department of Biochemistry and Laboratory Diagnostics, Zaporizhzhia State Medical University. Levich S. V., Ph.D., Teaching Assistant of the Department of Biochemistry and Laboratory Diagnostics, Zaporizhzhia State Medical University. Shkoda O. S., Ph.D., senior Lecturer of the Department of Biochemistry and Laboratory Diagnostics, Zaporizhzhia State Medical University. Yurchenko D.M., Ph.D., Teaching Assistant at the Department of Biochemistry and Laboratory Diagnostics, Zaporizhzhia State Medical University.
Надшшла в редакщю 15. 10. 2014 р.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой