Исследование способности производных имидазо[1, 2-а]азепиния к прекондиционированию миокарда на модели изолированного сердца крысы

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость новой

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

пе имелись дополнительные характеристики, такие как различное соотношение тканевого и жидкостного компонентов, наличие включений неправильной формы и перегородок. Для третьей группы, представленной кистозными формами опухолей, дополнительными признаками являлись пристеночные компоненты и перегородки. МРТ-изображения соответствовали картине УЗИ, но описание взаимоотношения образования с окружающими его структурами было более детальным, с указанием прохождения сосудов, ствола лицевого нерва и выводного протока ОЖ, что позволяет хирургу определиться с объемом и тактикой хирургического лечения. Поэтому, несмотря на то, что некоторыми авторами [20] указывается, что КТ- и МРТ-иссле-дования должны применяться по ограниченным показаниям, мы считаем проведение их в предоперационном периоде необходимым.
Заключение
Вариабельность макроскопического строения АЛ необходимо учитывать при проведении лучевых методов исследования в предоперационном периоде.
Для кистозно-солидных и солидных форм АЛ характерно наличие таких УЗ- и МРТ-признаков, как различное соотношение тканевого и жидкостного компонентов, включений неправильной формы и перегородок. Это позволяет в предоперационном периоде предположить у пациентов АЛ слюнной железы и вместе с данными морфологического исследования, определить тактику хирургического лечения.
При кистозной форме образования данные лучевых методов диагностики не позволяют говорить об АЛ с большой степенью вероятности и в этих случаях объем хирургического вмешательства должен быть расширен.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Варшавский, А. И. Клиника, диагностика и лечение аде-нолимфомы околоушной железы / А. И. Варшавский // Стоматология. — 2004. — № 3. — С. 33−37.
2. Дробомыслова, Н. А. Лучевая диагностика новообразований слюнных желез / Н. А. Дробомыслова // Вопросы онкологии. — 2000. — № 4. — С. 472−476.
3. Карапетян, И. С. Опухоли, опухолеподобные поражения и кисты слюнных желез / И. С. Карапетян [и др. ]- под ред. И. С. Карапетяна. — М., 2004. — С. 48−67.
4. Ластовка, А. С. Диагностика и хирургическое лечение аденолимфом околоушной желез / А. С. Ластовка // Стоматологический журнал. — 2007. — № 2. — С. 136−139.
5. Недзьведь, Т. М. Структура и распределение наиболее частых эпителиальных опухолей слюнных желез / Актуальные проблемы современной медицины 2000: материалы конференции. — Минск: БГМУ, 2000. — 29 с.
6. Юдин, Л. А. Лучевая диагностика заболеваний слюнных желез / Л. А. Юдин, С. А. Кондрашин. — М.: ВИДАР, 1995. -120 с.
7. Cardesa, А., Pieter, J. Slootweg. Pathology of the Head and Neck. — 2006. — 26 p.
8. Pathology and Genetics Head and Neck Tumors / L. Barnes [et al. ]- ed. by L. Barnes. — Lyon, 2005. — 435 p.
9. Synchronous tumours of the unilateral parotid gland: rare or undetected / J. Z. Clark [et al.] // J. Craniomaxillofacial Surg. — 2003. — Vol. 31, № 1. — Р. 62−66.
10. US of the Major Salivary Glands: Anatomy and Spatial Relationships, Pathologic Conditions, and Pitfalls / J. Ewa [et al.] // Ra-dioGraphics. — 2006. — Vol. 26. — Р. 745−763.
11. Warthin tumor a curious entity — case report and review of literature / A. Faur [et al.] // Romane Journal of Morfology and Em-briology. — 2009. — Vol. 50, № 2. — Р. 269−273.
12. Multifocal synchronous ipsilateral Warthin tumors: case report and review of the literature / J. E. Hall [et al.] // Ear Nose Throat J. — 2010. — Vol. 89, № 9. — Р. 1−3.
13. Capsule of parotid gland tumor: evaluation by 3.0 T magnetic resonance imaging using surface coils / M. Ishibashi [et al.] // Acta Radiol. — 2010. — Vol. 51, № 10. — Р. 103−110.
14. Papillary cystadenoma lymphomatosum / P. Karthikeya [et al.] // Indian Journal of Dental Research. — 2005. — Vol. 16, № 4. — P. 153−158.
15. Sonographic Features of Salivary Gland Tumours / M. Al-Tamami [et al.] // Med Princ Pract. — 1999. — Vol. 8, № 3. — Р. 201−212.
16. Sonography of the salivary glands / N. Gritzmann [et al.] // American Journal of Roentgenology. — 1989. — Vol. 153, № 1. — Р. 161−166.
17. Pietniczka-Zdeska, M. Parotid tumors: a two-year experience of Otolaryngology Department at MSS Hospital in Warsaw / M. Pietniczka-Zaleska, Dabrowska-Bien // J. Otolaryngol Pol. — 2009. — Vol. 63, № 7. — Р. 43−46.
18. Parotid gland masses: diagnostic value of MR imaging with histopathologic correlations / J. M. Prades [et al.] // Morphologie. — 2007. — Vol. 91(292). — Р. 44−51.
19. Ultrasound of salivary gland / K. T. Wong [et al.] // Asum ultrasound bulletin. — 2003. — Vol. 6, № 3. — Р. 75−82.
20. Welkoborsky, H. J. Current aspects in ultrasonography of the salivary glands / H. J. Welkoborsky // HNO. Электронный ресурс]. — 2010. — Режим доступа: http: //bp21. org. by/ru/art/ a041031. html. — Дата доступа: 02. 02. 2006.
Поступила 06. 11. 2015
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА И БИОЛОГИЯ
УДК 577. 35- 612. 17- 615. 31
ИССЛЕДОВАНИЕ СПОСОБНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗО[1,2-А]АЗЕПИНИЯ К ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЮ МИОКАРДА НА МОДЕЛИ ИЗОЛИРОВАННОГО СЕРДЦА КРЫСЫ
Ю. Н. Кутовый, Н. А. Мохорт
Институт фармакологии и токсикологии НАМН Украины, г. Киев, Украина
Цель: изучить способность 9 производных имидазо[1,2-а]азепиния к прекондиционированию ишемиче-ских повреждений миокарда на модели изолированного сердца крысы.
Материалы и методы. 9 производных имидазо[1,2-а]азепиния- нелинейные белые крысы- перфузия изолированного сердца крысы при постоянном давлении- измерение сократительной активности сердца с помощью латексного баллончика, введенного в левый желудочек.
Результаты. Производные IFT_280 и IFT_281 дозозависимо повышали давление в левом желудочке на 20−80%. Эти же соединения проявляли значительную коронародилататорную активность, которая превышала активность препарата сравнения — активатора АТФ-зависимых калиевых каналов флокалина. Также в концентрациях 1*10- моль/л, они значительно (в 2−3 раза) увеличивали продолжительность сокращения изолированных сердец в условиях тотальной ишемии по сравнению с другими исследуемыми соединениями и на 32−38% по сравнению с контролем.
Заключение. Исходя из полученных результатов, мы решили целесообразным выделить соединения IFT_280 и IFT_281 как самые активные в плане прекондиционирования миокарда и провести их углубленное исследование.
Ключевые слова: прекондиционирование миокарда, АТФ-зависимые калиевые каналы, ишемия/реперфузия, изолированное сердце.
THE STUDY OF THE ABILITY OF IMIDAZO [1,2-A]AZEPINIUM DERIVATIVES FOR MYOCARDIUM PRECONDITIONING ON THE ISOLATED RAT HEART
Yu. N. Kutovyi, M. A. Mokhort Institute of Pharmacology and Toxicology of the NAMS of Ukraine, Kyiv, Ukraine
Objective: to study the ability of imidazo [1,2-a]azepinium derivatives for myocardium preconditioning.
Material and methods. 9 imidazo [1,2-a]azepinium derivatives, purebred laboratory rats, perfusion technique of the isolated rat heart in constant pressure, measuring of the contractile activity of the heart using a latex cylinder introduced into the left ventricle.
Results. The derivatives IFT_280 and IFT_281 raised the left ventricular pressure by 20−80% depending on the dose. These derivatives showed considerable coronarodilatative activity that exceeded that for phlocaline (reference compound, ATP-dependent potassium channels activator). Used at the concentrations of 1*10−5 mole/l, they considerably (twice/thrice as much) increased the duration of contraction of isolated hearts in total ischemia in comparison with other studied compounds by 32−38% compared to the control group.
Conclusion. Taking into account our results, we decided to choose the compounds IFT_280 and IFT_281 as the most promising for the myocardium preconditioning and to carry out further investigation.
Key words: myocardium preconditioning, ATP-dependent potassium channels, ischemia/reperfusion, isolated heart.
Введение
Кратковременные периоды ишемии уменьшают повреждения миокарда, которые возникают в результате последующих длительных периодов ишемии. Этот кардиопротекторный эффект называют ишемическим прекондициони-рованием [1]. Ранняя фаза прекондиционирования продолжается в течение 1−3 ч, поздняя — 12−72 ч после запуска защитных механизмов [2]. Также установлено, что феномен прекон-диционирования запускается не только в ответ на ишемию, но и под действием фармакологических агентов. Такой вид прекондиционирования назвали фармакологическим. Некоторые фармакологические агенты имеют подобное кардиопротекторное действие [1]. Хотя процессы триггерной и медиаторной стадий пре-кондиционирования на сегодня еще точно не известны, исследованиями установлено, что важную роль во время ранней фазы преконди-ционирования играют протеинкиназы С и В, МАРК-, Р13К-, БКК½-сигнальные пути, N0-синтаза, а1-адренорецепторы [3]. Дальнейшие исследования выявили участие а1-адреноре-цепторов в процессах раннего и позднего пре-кондиционирования [4]. Было установлено, что
митохондриальные АТФ-зависимые калиевые каналы (КАТФ) также вовлечены в механизмы прекондиционирования [5]. Например, их активатор диазоксид проявляет действие, подобное ранней фазе ишемического прекондицио-нирования [6], а применение 5-гидроксидека-ноата (5ИБ), блокатора данных каналов, делает невозможными кардиопротекторные эффекты раннего ишемического и фармакологического прекондиционирования [7]. Предполагается, что митохондриальные КАТФ участвуют во внутриклеточной передаче сигнала во время запуска ранней фазы прекондиционирования, вызванной активацией а1-адренорецепторов [8].
Фторсодержащие активаторы КАТФ, такие как флокаклин и тиофлокалин вызывают гиперполяризацию мембран гладкомышечных клеток коронарных сосудов, что приводит к их расширению, усилению кровообращения и снабжения миокарда питательными веществами и кислородом, а также снижают внутриклеточную концентрацию кальция [9]. В эксперименте это выражалось увеличением коронарного кровотока и повышением давления в левом желудочке [10].
В отделе фармакологии сердечно-сосудистых средств ГУ «Институт фармакологии и
токсикологии НАМН Украины» ведутся поиски эффективных соединений, способных пре-кондиционировать миокард, среди производных имидазо^Д^азепиния, синтезированных в том же институте в отделе синтеза физиологически активных веществ под руководством доктора фарм. наук, проф. А. М. Демченко [11]. Предыдущие исследования показали, что ряд синтезированных соединений эффективно снижал тонус сосудов на фоне гиперкалиевой кон-стрикции в условиях in vitro [12]. С учетом предыдущих исследований in silico нами было сделано предположение, что вазодилататорная активность выделенных производных может быть связана с их воздействием на митохондри-альные КАТФ. Можно предположить, что производные имидазо^Д^азепиния будут вызывать процесс прекондиционирования миокарда. В данной работе приведены результаты скрининга способности выбранных соединений преконди-ционировать миокард на модели изолированного
сердца крысы. Исследовались следующие показатели: давление в левом желудочке, ЧСС, dp/dtmax, dp/dtmin, объемная скорость коронарного кровообращения, продолжительность сокращения изолированного сердца во время ишемии.
Цель исследования
Изучить влияние 9 производных имида-зо[1,2-а]азепиния на функционирование изолированного сердца крыс в норме и в условиях глобальной ишемии для оценки их способности прекондиционировать ишемические повреждения миокарда.
Материалы и методы
В эксперименте использовали 9 производных имидазо[1,2-а]азепиния под шифрами ШТ_271, -273, -274, -275, -276, -278, -279, -280, -281. Структурные формулы соединений представлены на рисунке 1. В качестве препарата сравнения использовали активатор КАТФ флокалин в тех же концентрациях и тем же способом, что и исследуемые соединения.
Рисунок 1 — Структурная формула производных имидазо[1,2^]азепиния. Для IFT_271: R1 = OCH3, R2 = OCH3, R3 = H- IFT_273: R1 = OCF2H, R2 = H, R3 = Cl- IFT_274: R1 = H, R2 = H, R3 = OCF2H- IFT_275: R1 = OCF2H, R2 = H, R3 = OCF2H- IFT_276: R1 = OCF2H, R2 = H, R3 = C (CH3)3- IFT_278: R1 = Cl, R2 = H, R3 = OCF2H- IFT_279: R1 = OEt, R2 = H, R3 = OCF2H- IFT_280: R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OCF2H- IFT_281: R1 = CH3, R2 = H, R3 = OCF2H
Исследования проводили на изолированных сердцах нелинейных белых крыс обоих полов массой 150−300 г, разведения ООО «Биомо-дельсервис», согласно Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для исследовательских и других научных целей [13]. Животных наркотизировали путем внутрибрюшинного введения уретана из расчета 1,5 г/кг. Дополнительно проводили инъекцию гепарина (1000 MO) для предотвращения тромбообразования в коронарных сосудах при удалении сердца. Грудную полость вскрывали поперечным разрезом на уровне диафрагмы и удаляли сердце, которое сразу помещали в ледяной раствор Кребса-Хензеляйта, содержащий (ммоль/л): NaCl — 116,8, NaHCO3 — 25, KCl — 5,9, MgSO4 — 1,2, KH2PO4 — 1,2, CaCl2 — 1,7, глюкозу — 12, рН = 7,4. Сердца подсоединяли к установке перфузии изолированного сердца путем канюлирования восходящей аорты. Перфузию проводили под постоянным давлением 60 мм рт. ст. раствором Кребса-Хензеляйта, который насыщали газовой смесью 95% О2 и 5% СО2. Температуру перфузионного
раствора поддерживали на уровне 37 °C. В левый желудочек вводили латексный баллончик, соединенный с датчиком давления 0hmeda (США).
После стабилизационного периода продолжительностью 15 мин до перфузионного раствора в течение 5 мин добавляли исследуемые соединения, предварительно растворенные в ДМСО и разведенные в буфере Кребса-Хензеляйта таким образом, чтобы их концентрация в перфузион-ном растворе составляла для различных серий экспериментов: 5×10& quot-7, 1×10& quot-6, 1×10& quot-5 моль/л, '- после чего сразу моделировали глобальную ишемию миокарда путем прекращения подачи пер-фузата. Способность исследуемых соединений изменять сократительную активность миокарда определяли по изменениям пульсового давления (разница между систолическим и диастолическим давлением в левом желудочке), ЧСС, а также по скорости сокращения ^р^тах) и расслабления ^р^тт) левого желудочка. Коронароди-лататорную активность оценивали путем измерения оттока перфузионного раствора через коронарные артерии. Замеры производили за 5 мин до введения и на 3-й мин введения исследуемого
вещества- во время ишемии установить этот показатель было невозможно в связи с перекрытием подачи перфузата. Для оценки устойчивости сердца к ишемии измеряли время от начала прекращения подачи перфузата до полной остановки сердца. Данные записывали в персональный компьютер с применением программы DataTrax2 и аналогово-цифрового преобразователя Lab-Trax-4/16 (World Precision Instruments).
Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием программы «Statistica», 6.0 [14]. Достоверными считались значения при р & lt- 0,05. Результаты, представленные на рисунках, приведены в виде изменений (у %) относительно контроля. Результаты и обсуждение 1. Влияние исследуемых соединений на сократительную активность изолированных сердец
Сократительная активность изолированных сердец в нашем исследовании оценивалась по таким показателям, как давление в левом желудочке, ЧСС, dp/dtmax и dp/dtmin. Известно, что фармакологические индукторы преконди-
ционирования, а именно активаторы КАТФ незначительно влияют на ЧСС, увеличивают скорость расслабления миокарда ^р/^шт), несколько повышают пульсовое давление (разница между систолическим и диастоличе-ским давлением в левом желудочке). Анализ результатов, полученных при действии исследуемых веществ, и сравнение их с препаратом сравнения — флокалином показал, что адекватное влияние проявляют соединения ШТ_280 и 1БТ_281. Они повышали давление в левом желудочке на 20−80% для разных концентраций. Их действие было дозозависимым, наиболее эффективной оказалась концентрация 1×10& quot-5 моль/л. Похожие результаты в расслаблении миокарда показали соединения 1БТ_273, 1БТ_274, ШТ_275, которые в разы увеличивали значение dp/dtmin, но это явление сопровождалось также значительным повышением dp/dtmax и ЧСС, то есть значительно возрастала скорость сокращений, а это не является свидетельством кар-диопротекции (рисунок 2).
А
Б
В
Г
Рисунок 2 — Показатели сократительной активности изолированных сердец под действием исследуемых веществ (* р & lt- 0,05 сравнительно с контролем, п = 6−8): А — показатели пульсового давления под действием исследуемых соединений- Б — показатели dp/dtmax под действием исследуемых соединений- В — показатели dp/dtmin под действием исследуемых соединений- Г — показатели ЧСС под действием исследуемых соединений
2. Коронародилататорная активность Способность исследуемых соединений расширять коронарные сосуды оценивали путем измерения объема сердечного эффлюента (жидкости, которая оттекает от сердца) за единицу времени до и во время действия соединений. Активация КАТФ гладкомышечных клеток и эндотелиоцитов вызывает расширение коронарных сосудов и увеличение кровоснабжения сердца. Расширение коронарных сосудов улучшает снабжение миокарда питательными веществами, кислородом, выводит продукты обмена веществ. В результате это повышает устойчивость миокарда к ишемии и
является важным следствием прекондициони-рования. Поскольку на основе предыдущих исследований [12] мы предполагаем, что исследуемые соединения могут быть активаторами КАТФ, то увеличение коронарного кровообращения было бы важным доказательством этого предположения. И действительно, наблюдалось увеличение коронарного кровообращения. Наиболее активным соединением оказалось ШТ_281. Большую активность проявили соединения ШТ_271 и ШТ_280, причем их действие значительно превосходило влияние известного активатора КАТФ — флокалина (рисунок 3).
Рисунок 3 — Значения коронарного кровотока под действием исследуемых соединений (*р & lt- 0,05 сравнительно с контролем, п = 6−8)
3. Влияние соединений на продолжительность сокращения изолированных сердец во время ишемии
Наглядной характеристикой положительного эффекта прекондиционирования является продолжительность сокращения изолированного сердца от начала ишемии до его полной остановки. Чем лучше функциональное состояние миокарда, чем больше запасы питательных веществ и эффективный метаболизм, тем дольше сердце будет сокращаться при отсутствии кровообращения. Данный показатель рассматривался нами
как главный при определении способности исследуемых соединений к прекондиционирова-нию миокарда. Как и следовало ожидать, соединения ШТ_280 и ШТ_281 в концентрациях 1×10& quot-5 моль/л, которые к тому же оказали значительное коронародилататорное действие и улучшали сократимость миокарда, значительно (в 2−3 раза) увеличивали продолжительность сокращения изолированных сердец в условиях тотальной ишемии по сравнению с другими исследуемыми соединениями и на 32−38% - по сравнению с контролем (рисунок 4).
Рисунок 4 — Значения длительности работы сердца во время тотальной ишемии (*р & lt- 0,05 сравнительно с контролем, п = 6−8)
Очень важным является выбор оптимальных доз активаторов КАТФ с целью коррекции или предупреждения повреждений миокарда, вызванных ишемией-реперфузией. Как оказалось, положительный или отрицательный эффекты КАТФ зависят от дозы и места действия активатора [15]. Большие дозы могут вызвать угнетение сократительной активности миокарда. Это можно было наблюдать на примере соединения ШТ_273, когда концентрация 1×10& quot-5 моль/л вызвала прекращение сокращения изолированных сердец, тогда как меньшие концентрации (5×10−7, 1×10& quot-6 моль/л) оказывали положительные эффекты. Такая жесткая зависимость положительного и отрицательного эффектов от дозы в значительной степени определяется типом КАТФ, на который преимущественно действует соединение. КАТФ локализуются в клетках различных органов, а внутри кардиомиоцитов — в сарколемме и митохондриях. Если положительный характер активации митохондриальных КАТФ у большинства исследователей не вызывает сомнения, потому что приводит к стимуляции процессов дыхания в электронтранспортной цепи, сохранению и запасанию АТФ и уменьшению перегрузки ионами Са2+, то активация сарколеммальних КАТФ может повлечь негативные последствия в связи с резким уменьшением времени потенциала действия и рефрактерного периода, что может закончиться нарушением ритма и даже фибрилляцией желудочков [16]. Большинство исследователей протекторные свойства приписывают КАТФ именно митохондриального типа, а использование активаторов КАТФ плазманеммы в клинике довольно проблематично, ведь они кроме негативного влияния на потенциал действия кардиомиоцитов препятствуют освобождению инсулина с панкреатических Р-клеток (что недопустимо при диабете), могут усиливать освобождение катехоламинов, вызывать гипотонию [15, 16].
Хотя неизвестно, какой тип КАТФ активируют производные имидазо[1,2-а]азепиния (для этого нужно провести дополнительные исследования), полученные результаты позволяют зафиксировать положительное влияние некоторых из выбранных соединений (прежде всего, 1БТ_280 и 1БТ_281) на показатели функционирования изолированного сердца крысы.
Исходя из полученных результатов, целе-сообразнщ выделить соединения 1БТ_280 и 1БТ_281 как самые активные в плане прекондиционирования миокарда и провести
их углубленное исследование с целью установления их наиболее эффективной концентрации, их влияния на размер зоны инфаркта и биохимические показатели. Выводы
В результате скрининговых исследований способности 9 производных имидазо[1,2-a]азепиния к прекондиционированию ише-мических повреждений миокарда на модели изолированного сердца крысы были отобраны для дальнейших исследований 2 соединения, проявлявшие максимальную кардиопро-текторную активность — IFT_280 и IFT_281.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Anaesthetics and cardiac preconditioning. Part I. Signalling and cytoprotective mechanisms / M. Zaugg [et al.] // Brit. J. Anaesth. — 2003. — Vol. 91. — P. 551−565.
2. Noradrenaline reduces ischemia-induced arrhythmia in anesthetized rats: involvement of alpha1-adrenoreceptors and mitochondrial K ATP channels / A. Imani [et al.] // J. Cardiovasc. Electrophysiol. — 2008. — Vol. 19. — P. 309−315.
3. Alpha-1-adrenoceptor subtype selective regulation of connexin 43 expression in rat cardiomyocytes / D. M. Rojas Gomez [et al.] // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. — 2008. — Vol. 377. — P. 77−85.
4. Ischemic preconditioning prevents reperfusion heart injury in cardiac hypertrophy by activation of mitochondrial KATP channels / K. G. Rajesh [et al.] // Int. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 96. — P. 41−49.
5. Activation of mitochondrial ATP-sensitive potassium channels delays ischemia-induced cellular uncoupling in rat heart / Y. L. Shen [et al.] // Acta. Pharmacol. Sin. — 2004. — Vol. 25. — P. 22−28.
6. A role of opening of mitochondrial ATP-sensitive potassium channels in the infarct size-limiting effect of ischemic preconditioning via activation of protein kinase C in the canine heart / O. Tsukamoto [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2005. — Vol. 338. — P. 1460−1466.
7. The influence of mitochondrial KATP-channels in the cardioprotection of preconditioning and postconditioning by sevoflurane in the rat in vivo / D. Obal [et al.] // Anesth. Analg. — 2005. — Vol. 101. — P. 1252−1260.
8. Gao, H. Activation of alpha1B-adrenoceptors alleviates ischemia/reperfusion injury by limitation of mitochondrial Ca2+ overload in cardiomyocytes / H. Gao, L. Chen, H. T. Yang // Cardiovasc. Res. — 2007. — Vol. 75. — P. 584−595.
9. Мойбенко, О. О. Эндогенные механизмы кардиопротек-ции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца / О. О. Мойбенко, В. Э. Досенко, О. М. Пархоменко. — К.: Науко-ва думка, 2008. — 520 c.
10. Дослщження кардюпротекторних ефетв нового фтор-вмкного активатора АТФ-залежних катевих каналiв / Р. Б. Струтин-ський [та ш.] // Фiзiологiчний журнал. — 2001. — Т. 47, № 2. — С. 16−23.
11. Патент на полезную модель № 73 591 «Похщш 1-фешл-3-арил-3-гвдрокси-2,3,6,7,8,9-гексапдро-5Н^мщазо[1,2-А]азешшю, що проявляють мютропну спазмолггину актившсть». З. № u 2012 4 579, от 25. 09. 2012.
12. Геращенко, I. Токол™чна актившсть похщних iмiда-зо[1,2-]азешшю / I. Геращенко // Фармаколопя та лшарська ток-сиколопя. — 2012. — Т. 31, № 6 — С. 37−41.
13. Европейская конвенция о защите позвоночных животных, которые используются в исследовательских и других научных целях. [Электронный ресурс] - Режим доступа: http: //www. zakon. rada. gov. ua/laws/show/994137.
14. Лапач, С. Н. Статистика в науке и бизнесе / С. Н. Ла-пач, А. В. Чубенко, П. Н. Бабич. — Киев: Морион, 2002. — 640 с.
15. Coetzee, W. A. ATP-sensitive potassium channels and myocardial ischemia: why do they open? / W. A. Coetzee // Cardiovasc Krugs Ther. — 1992. — Vol. 6. — P. 201−208.
16. Bratnagar, A. Modulation of KATP channels to protect the ischemic myocardium: clinical implications / A. Bratnagar, R. Bolli // Exp Clin Cardiol. — 1999. — Vol. 4, № 1. — P. 20−22.
Поступила 07. 07. 2015

Показать Свернуть
Заполнить форму текущей работой