Диффузионные и структурные характеристики композиций на основе полигидроксибутирата и хитозана для направленного транспорта лекарственных веществ.
Часть 3

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Химия


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

УДК 541. 64:532. 72
А. Л. Иорданский, Е. Л. Иванцова, Р. Ю. Косенко,
Ю. Н. Зернова, С. З. Роговина, А. Г. Филатова,
К. З. Гумаргалиева, С. Н. Русанова, О. В. Стоянов, Г. Е. Заиков
ДИФФУЗИОННЫЕ И СТРУКТУРНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ КОМПОЗИЦИЙ
НА ОСНОВЕ ПОЛИГИДРОКСИБУТИРАТА И ХИТОЗАНА
ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ТРАНСПОРТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. ЧАСТЬ 3
Ключевые слова: диффузия, структура, композиции, хитозан, поли (3-гидроксибутират), транспорт лекарств.
Исследованы структурные характеристики композиций на основе поли (3-гидроксибутирата) и хитозана, содержащих рифампицин. Установлен механизм и кинетические особенности десорбции лекарственных веществ из полимерных пленок. Предложена обобщенная схема процесса направленного транспорта лекарственных веществ.
Keywords: diffusion, structure, compositions, chitosan, poly (3-hydroxybutyrate), transport of drugs.
The structural characteristics of the compositions on the basis of poly (3-hydroxybutyrate) and chitosan, containing ri-fampicin, were investigated. The mechanism and kinetic peculiarities of the medicinal substances desorption from polymeric films were set. A generalized diagram of the process of a directed transport of medicinal substances was offered.
Введение
В настоящее время для создания конструкционных и функциональных материалов, способных к биоразложению, используют три группы наиболее перспективных природных полимеров: поли-а-оксикислоты (полилактид и его сополимеры), поли-Р-оксиалканоаты (поли-3-гидроксибутират [ПГБ] и его производные), а также полисахариды (хитин, хитозан, целлюлоза и т. п.). Преимуществом ПГБ, хитозана и т. п. по сравнению с традиционными синтетическими материалами являются: независимость от нефтегазовых ресурсов, практически неограниченное воспроизводство в природе, а также экологическая и биологическая безопасность [1−5].
ПГБ находит широкое применение в качестве модельного объекта физики кристаллического состояния и научно-прикладных разработок при создании селективных барьерных материалов для биоразлагаемых упаковок, а также в клеточной инженерии и при создании нового поколения терапевтических систем для направленного транспорта лекарственных веществ (ЛВ). С целью улучшения механических характеристик ПГБ, его модификацию проводят двумя разными способами: на биотехнологическом уровне — путем сополимеризации ПГБ с мономерами 3-гидроксивалерата, 3-
гидроксиоктаноата и т. п. или получая смесевые композиции с другими материалами [6−8]. Разработка процедуры его смешения с хитозаном (ХТ) имеет определенные преимущества, т. к. полученные композиции полностью биоразлагаются до нетоксичных продуктов (Н2О, СО2), т. е. экологически безопасны. Они биосовместимы, и, как показывают данные исследования, имеют широкие перспективы в качестве матриц для адресной и пролонгированной доставки инкапсулированных ЛВ в медицине. Ранее нами были представлены результаты исследований морфологии пленок поли (З-гидроксибутирата), равновесной сорбции воды и подвижности рифампицина
(РФП) в исследованных пленках, а также кинетики высвобождения рифампицина из них [9−10].
Объекты и методы исследования
В работе использовали природный биораз-лагаемый полимер полигидроксибутират, полученный микробиологическим синтезом компанией ЬЮМБЯ® (Германия), серия 16Б: белый мелкодисперсный порошок, ММПГБ = 2,06−105 г/моль, d = 1,248 г/см3, Тпл =177 оС, степень кристалличности 75%. Неплавкий полисахарид хитозан (компания «Биопрогресс», г. Щелково): мелкодисперсный порошок, ММхт = 4,4−105 г/моль, степень деацетилиро-вания 82,3%.
В качестве лекарственного компонента использован антибиотик широкого спектра действия рифампицин (РФП).
При получении пленок методом полива использовали следующие растворители: для ПГБ -СНС13 и диоксан марки ЧДА (ЗАО «Экос-1», РФ), для ХТ — СН3СООН марки ЧДА. В связи с необходимостью введения РФП в пленки была предварительно проверена стабильность РФП в этих растворителях.
Были получены и изучены образцы пленок трех типов:
1. полимерные пленки исходного ПГБ с инкапсулированным лекарственным веществом РФП.
2. Композиционные пленки ПГБ и хитозана.
3. Композиционные пленки ПГБ и хитозана с инкапсулированным в них РФП.
При получении пленок ПГБ, содержащих различное количество ЛВ, методом полива на стеклянной подложке использовали хлороформ как совместный растворитель для ЛВ и ПГБ. Содержание воды в пленках ПГБ с различным количеством РФП измеряли на кварцевых весах Мак-Бена или аналитических весах с точностью ±0,1 мг. В качестве суммарной концентрации ЛВ принимали загрузочную концентрацию РФП. Модельная среда: фос-
форнокислый буферный раствор (KH2PO4: Na2HPO4) с общей концентрацией 0,05 М («Хим-мед», Россия), рН 6,86. Концентрацию РФП в пленках варьировали в пределах 2,5 — 15%.
Для получения смесевых композиций ПГБ-хитозан с антибиотиком РФП нами были разработаны оригинальные методики, которые позволяют получить смесевые пленки с содержанием ПГБ от 10 — 90 мас.%.
Метод А: для содержания ПГБ в смеси 60−90масс. %
Прессованную пленку ПГБ растворяли в CHCI3. В полученный раствор вводили хитозан в виде порошка и затем при интенсивном перемешивании в полученную эмульсию по каплям прибавляли раствор рифампицина в хлороформе. Доля введенного РФП не превышала 10%.
Метод Б: для содержания ПГБ в смеси 10−50масс. %
Пленки ПГБ-хитозан готовили путем смешения раствора хитозана в водно-кислых средах и раствора ПГБ в диоксане. После формирования и удаления растворителей пленки вакуумировали до постоянного веса. Рифампицин сорбировали полученными смесевыми пленками из его насыщенного раствора в фосфатном буфере.
Структурно-морфологические особенности композиций на микро- и наноуровнях (формирование водородных связей, анизотропия и гетерогенность матрицы, ее кристалличность) выясняли с помощью электронных микрофотографий регистрацией вторичных электронов с низкой энергией на сканирующем электронном микроскопе фирмы «JEOL» марки JSM-6510LV.
Исследования по термоанализу наших пленочных композиций проводили на дифференциальном сканирующем калориметре DSC — 60 («Shimadzu», Япония) Научно-образовательного центра полимерных материалов ВятГУ. Испытания образцов проводили со скоростью сканирования 10 град. /мин.
Результаты и их обсуждение
Характеристика структуры смесевых композиций ПГБ-ХТ с помощью методов электронной микроскопии (СЭМ) и ДСК
Предполагая изменения структуры и кристалличности при введении в систему другого полимерного компонента — хитозана, методами СЭМ, ДСК и ИКС нами был исследован ряд смесевых композиций ПГБ-ХТ с различным соотношением компонентов ПГБ-ХТ от 10 до 60 мас.% ПГБ.
На рисунках 1 и 2 в качестве примера приведены термограммы индивидуального поли-3-гидроксибутирата, а также смесевой композиции ПГБ с хитозаном.
Термограмма исходного ПГБ (рис. 1) в области температуры плавления (140 — 185oC) имеет 2 эндотермических максимума: высокотемпературный пик (174,4°С) принадлежит плавлению хорошо организованной кристаллической структуры, а низко-
температурный пик в области 157,5°С относится к плавлению менее совершенной кристаллической структуры. При образовании смесевой композиции ПГБ-ХТ термограммы (рис. 2) сохраняют максимумы, характерные для каждого индивидуально компонента, с некоторым сдвигом в область более низких температур. Следует также отметить, что бимодальная форма пика плавления ПГБ переходит в одиночный максимум, что косвенно свидетельствует о слиянии двух форм кристаллического состояния ПГБ. Более того, для всех смесевых пленок наблюдается снижение температуры плавления ПГБ по сравнению с чистым ПГБ, примерно на 4−5°С.
Рис. 1 — Термограмма нагрева индивидуального поли-3-гидроксибутирата
0 50 100 150 200
Температура, 0С
а
Температура, 0С
б
Рис. 2 — Термограммы нагрева смесевых композиций ПГБ с хитозаном
Для определения кристалличности наших образцов графическим методом мы определяли площадь под кривой пика плавления. Показано, что степень кристалличности ПГБ в системе имеет экстремальную зависимость (рис. 3) с хорошо выра-
женным минимумом в области тех же составов ПГБ, где методом СЭМ наблюдается расслоение системы на фазы индивидуальных полимеров. Вычисленные значения степени кристалличности ПГБ для разных смесевых композиций представлены в табл. 1.
Содержание ПГБ в смеси, %
Рис. 3 — Зависимость степени кристалличности ПГБ в смеси с хитозаном от его процентного содержания
Таблица 1 — Значения площади пика и кристалличности ПГБ для смесевых композиций с различным содержанием ПГБ
Содержание ПГБ, % Нормированная площадь пика, 8 Кристалличность, %
10 6,95 —
20 8,22 70,4
30 9,95 56,8
40 12,2 52,2
50 14,7 50,3
60 18,2 51,9
100 43,8 75
Пересчет на 100% кристалличности ПГБ 58,4
Для всех смесевых пленок в интервале соотношений ПГБ-ХТ 10−60% наблюдается снижение температуры плавления ПГБ по сравнению с чистым ПГБ. Снижение этой характеристики в зависимости от состава происходит экспоненциально во всем интервале концентраций. Две выпадающие точки в области составов 50−60% ПГБ, по нашему мнению отражают несовместимость компонентов, что независимо подтверждается результатами СЭМ. Для выяснения особенностей морфологии пленочных композиций на основе смесевой композиции ПГБ и хитозана и подтверждения несовместимости компонентов в области составов 50−60% ПГБ были получены микрофотографии поверхностей пленок и торцевых сколов, зафиксированные методом СЭМ (рис. 4).
Сложная зависимость степени кристалличности от состава, ее минимум в этой же области концентраций, также характеризует разделение композиции на две фазы. Сочетание результатов ИК спектроскопии Фурье и результатов ДСК, а также
микрофотографии торцевых сколов СЭМ позволяет предположить, что за исключением области составов, где полимерные компоненты практически не смешиваются, ПГБ и хитозан взаимодействуют между собой путем формирования водородных связей между сложноэфирными группами ПГБ и аминны-ми группами полисахарида.
1 Т-'--1-& quot--1-"--1-'--1-'--1---1-'--1->--г
1№ 15? 100 155 170 17? 180 185 190
Тмпярлтурл С& quot-
Рис. 4 — Результаты СЭМ в сочетании с ДСК термограммами плавления ПГБ в присутствии хи-тозана
При анализе микрофотографий поверхностей и сколов для смесевых пленок установлено, что по мере возрастания содержания ПГБ глобулярность структуры проявляется все более отчетливо (рис. 4). Глобулы как бы «вставлены» в матрицу хитозана и, в целом, оба компонента образуют гетерофазную структуру. Отметим, что несмотря на гетерофаз-ность, практически при всех соотношениях полимерных компонентов сохраняется целостность матрицы ПГБ с нарастанием в ней концентрации глобул хитозана. Заметным исключением представляется морфологическая структура пленок с соотношением полимеров 1:1 (50% ПГБ). Здесь отчетливо наблюдается расслоение полимерных компонентов с образованием двухслойной пленки, где один слабоструктурированный слой относится к хитозану, а другой морфологически усложненный с явными структурными элементами относится к ПГБ. При высоком увеличении в слое хитозана можно заметить незначительное количество глобул ПГБ, однако в целом фазовое разделение происходит достаточно заметно. Образование бислойной структуры должно влиять на диффузионные, механические и другие физико-механические характеристики полимерной композиции.
Отсутствие совместимости полимерных компонентов в системе в случае разработки новых биоразлагаемых материалов не является недостатком. Доступность несмешивающихся гетерогенных структур, как правило, выше чем гомогенных сплошных структур. Поскольку гетерогенные структурные элементы более активно подвергаются атаке воды и других гидролизующих агентов (кислоты, ферменты), то регулируя степень гетерогенности и размеры структурных элементов появляется потенциальная возможность контролировать скорость гидролитического распада полимерной системы.
Литература
1. Chen G.Q., Wu Q., Biomaterials, 26, 33, 6565−6578 (2005).
2. Lenz R.W., Marchessault R.H. Biomacromolecules, 6, 1, 1−8 (2005).
3. Bonartsev A.P., Iordanskii A.L., Bonartseva G.A. and Zaikov G.E., Polymers Research Journal, 2, 2, 127−160 (2008).
4. Иощенко Ю. П., Коблов В. Ф., Заиков Г. Е., Абзальди-нов Х.С., Вестн. Казан. технол. ун-та, 15, 7, 106−113 (2012).
5. Ольхов А. А., Иорданский А. Л., Власов С. В., Косенко Р. Ю., Симонова Ю. С., Заиков Г. Е., Яруллин А. Ф., Вестн. Казан. технол. ун-та, 15, 9, 108−111 (2012).
6. Iordanskii A. L., A. A. Ol'-khov, Y. N. Pankova, A. P. Bonartsev, G. A. Bonartseva, and V. O. Popov. Macromol. Symposium, 157, 314 — 320 (2006).
7. Ольхов А. А., Иорданский А. А., Стоянов О. В., Заиков Г. Е., Вестн. Казан. технол. ун-та, 16, 1, 145−148 (2013).
8. Карпова С. Г., Иорданский А. Л., Кленина Н. С., Попов А. А., Ломакин С. М., Шилкина Н. Г., Ребров А. В., Заиков Г. Е., Абзальдинов Х. С., Вестн. Казан. технол. ун-та, 16, 2, 92−95 (2013).
9. Иорданский А. Л., Иванцова Е. Л., Косенко Р. Ю., Зер-нова Ю.Н., Роговина С. З., Филатова А. Г., Гумаргалиева К. З., Русанова С. Н., Стоянов О. В., Заиков Г. Е. Вестн. Казан. технол. ун-та, 16, 8, 204−207 (2013).
10. Иорданский А. Л., Иванцова Е. Л., Косенко Р. Ю., Зер-нова Ю.Н., Роговина С. З., Филатова А. Г., Гумаргалиева К. З., Русанова С. Н., Стоянов О. В., Заиков Г. Е. Вестн. Казан. технол. ун-та, 16, 9, 162−164 (2013)
© А. Л. Иорданский — д.х.н., проф., зав. лаб. диффузионных явлений в полимерных системах Института химической физики им. Н. Н. Семенова РАН- Е. Л. Иванцова — сотр. той же лаборатории- Р. Ю. Косенко — сотр. той же лаборатории- Ю. Н. Зер-нова — сотр. той же лаборатории- С. З. Роговина — сотр. той же лаборатории- А. Г. Филатова — сотр. той же лаборатории- К. З. Гумаргалиева — сотр. той же лаборатории- С. Н. Русанова — канд. техн. наук, доц. каф. технологии пластических масс КНИТУ- О. В. Стоянов — д-р техн. наук, проф., зав. каф. технологии пластических масс КНИТУ, ov_stoyanov@mail. ru- Г. Е. Заиков — д-р хим. наук, проф. той же кафедры.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой