К вопросу о выборе режима дозирования лекарственных препаратов

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ
К ВОПРОСУ О ВЫБОРЕ РЕЖИМА ДОЗИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Е.Н. Бочанова*
Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого 660 022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1
Описывается сложная система регуляции гемостаза, недостаточные сведения о фармакокинетике лекарственных препаратов, множественные факторы, влияющие на результат лечения, в том числе приверженность пациента лечению, которые могут привести к необходимости уточнения режима дозирования. Ключевые слова: фармакокинетика, режим дозирования, новые пероральные антикоагулянты Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2015−11(1): 92−95
On the selection of drugs dosage regimen
E.N. Bochanova*
Krasnoyarsk State Medical University named after V.F. Voino-Yasenetsky. Partizana Zheleznyaka ul. 1, Krasnoyarsk, 660 022 Russia
A complex system of hemostasis regulation, insufficient data on drugs pharmacokinetics, multiple factors effecting treatment, including patient'-s adherence to therapy, that can lead to the need for the dosage regimen specification are presented. Key words: pharmacokinetics, dosage regimen, new oral anticoagulants Ration Pharmacother Cardiol 2015−11 (1): 92−95
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): bochanova@list. ru
Введение
Выбор оптимального режима дозирования лекарственных препаратов (ЛП) на основании фарма-кокинетических характеристик является одним из основных элементов клинической фармакологии. При этом анализ основных фармакокинетических характеристик и зарегистрированных режимов приема ЛП показывает, что схожие фармакокинетические характеристики не всегда приводят к регистрации схожих режимов их приема.
Препараты из группы новых пероральных антикоагулянтов (НОАК- ривароксабан, дабигатран) все шире применяются в клинической практике, вытесняя старые непрямые или прямые антикоагулянты за счет обеспечения эффективной и безопасной антикоагуляции более простым и удобным для врача и пациента образом. В то же время риск развития системных тромбоэмбо-лических осложнений и фатальные при этом клинические исходы требуют дальнейшего изучения эффективности и безопасности применения НОАК для внедрения режима их приема, обеспечивающего максимальное снижение рисков.
Сведения об авторе:
Бочанова Елена Николаевна — к м. н., доцент кафедры фармакологии с курсами клинической фармакологии, фармацевтической технологии и курсом последипломного образования КрасГМУ- доцент кафедры управления и экономики фармации с курсом последипломного образования КрасГМУ
Основные фармакокинетические параметры
Из параметров, описывающих поведение лекарственного средства (ЛС) в организме человека, практическое значение имеют такие параметры, как величина максимальной концентрации (Стах), время ее достижения (Ттах), общий клиренс (С1), период полувыведения (Т-| /2), объем распределения площадь под фармакокинетической кривой, биодоступность [1]. Клиническое значение основных фармакокинетических параметров представлено в табл. 1.
Основные фармакокинетические параметры ри-вароксабана, дабигатрана представлены в табл. 2.
Режим дозирования и комплайнс
Сравнение концентрации дабигатрана в плазме крови в случае режимов приема дабигатрана 1 50 мг 2 р/сут и 300 мг 1 р/сут показало, что в последнем случае концентрация дабигатрана может отличаться до 6 раз в течение суток, а двукратный прием в день обеспечивает более стабильные концентрации (рис. 1) [2]. Известно также, что увеличение разовой дозы при уменьшении кратности дозирования не способствует удержанию постоянной концентрации препарата в плазме крови в течение суток и приводит к значительным ее колебаниям [3].
Клиническое значение больших перепадов проявляется в более высоком риске как кровотечений, так и тромбоэмболий (например, ишемических инсультов).
Таблица 1. Клиническое значение основных фармакокинетических параметров
Параметр Единицы измерения Клиническое значение
Период полувыведения (Т½) час (реже мин, дни) Служит для определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации (обычно 3−5 периодов полувыведения)
Объем распределения л (л/кг) Служит для подбора «нагрузочной дозы», необходимой для создания эффективной концентрации в плазме
Клиренс (С1) л/час мл/час л/мин мл/мин Служит для подбора поддерживающей дозы, позволяющей достичь равновесной концентрации в крови. Клиренс более пригоден для оценки выведения ЛС, чем период полувыведения
Равновесная концентрация (Сбб) мкг/мл нг/мл На фоне развития равновесной концентрации обычно развивается стабильный эффект ЛС
Время наступления максимальной концентрации (Ттах) час, мин Служит для прогнозирования времени, через который разовьется максимальный фармакологический эффект ЛС
Биодоступность % Служит для подбора дозировки ЛС для перорального приема
Таблица 2. Основные фармакокинетические параметры ривароксабана и дабигатрана
Параметр Ривароксабан Дабигатран
Период полувыведения (Т½) от 5 час до 9 час у молодых пациентов 11 час (12−14)
и от 11 час до 13 час у пожилых пациентов
Объем распределения 50 л 60−70 л
Время наступления максимальной концентрации (Ттах) 2−4 час 0,5−2 час
Биодоступность F (2,5 — 10 мг) 80−100% 6,5%
Степень связывания с белками плазмы крови 92−95% 34−35%
Поэтому является очень важным максимально снизить вероятность перепадов концентрации препарата в течение суток для поддержания баланса риск-польза на протяжении всего 24-часового периода [4].
В случае пропуска доз преимуществом обладают ЛС, требующие многократного приема в течение суток, так как утрата терапевтической концентрации происходит только при пропуске нескольких доз, равных суточной дозе [3]. Поэтому иногда предпочтительным является режим многократного приема препаратов с большим Т½. Необходимо учитывать, что вероятность пропустить одну дозу при однократном приеме в два раза выше, чем вероятность пропустить 2−3 последовательные дозы при режиме приема 2 р/сут [5].
Известно, что степень комплаентности обратно-зависима кратности назначения препаратов в течение суток [1].
Однако, в исследовании Zalesak М. пациенты, которые начали прием дабигатрана 2 р/сут в связи с впервые выявленным диагнозом неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) имели значительно более высокий уровень комплаентности на терапии дабигатра-ном в сравнении с пациентами, которые начали прием варфарина 1 р/сут (63% против 39%- р& lt-0,001) [6]. В исследовании Б^Ытап Б. приверженность к даби-гатрану составила 88% и превысила приверженность к глипизиду, метформину и метопрололу (52%, 55% и 63−65%, соответственно) [7].
Уровень комплаентности определяется не только режимом дозирования ЛП, а зависит от большого количества факторов. Современные работы по изучению факторов, влияющих на комплайнс, посвящены как отсутствию у пациента представления о перспективе лечения, взаимодействию между врачом и пациентом, так и отсутствию понимания практическими врачами основ рациональной фармакотерапии [8].
Определение минимальной терапевтической концентрации
В доступной нам литературе отсутствуют сведения о величине минимальной терапевтической концентрации НОАК.
Известно, что механизм действия ривароксабана -это угнетение Ха фактора свертывания крови, а механизм действия дабигатрана связан с ингибированием тромбина.
Как тромбин, так и Ха-фактор образуются из предшественников (протромбин, Х фактор), синтез которых продолжается на фоне приема этих лекарственных препаратов. Поэтому информация о минимальной терапевтической концентрации НОАК и степени ее достижения на фоне различных режимов дозирования этих препаратов необходима для определения характера связи между концентрацией ЛС и эффектом.
Предположение о связи продолжающегося синтеза Х фактора свертывания крови на фоне низких кон-
1−1-1−1-1--1
О 4 В 12 16 20 24
Время (часы)
Рисунок 1. Концентрация дабигатрана в плазме крови [2]
центраций НОАК и увеличением риска тромбообра-зования требует изучения.
Оценка эффективности антитромботической терапии
Оценка эффективности антитромботической терапии в клинических исследованиях проводится по оценке частоты развития тромбоэмболических осложнений, а оценка безопасности — по зарегистрированным случаям развития кровотечений.
Оценка уровня D-димера в качестве показателя эффективности антитромботической терапии в настоящее время находится в стадии изучения, в связи с чем отдельные исследования, ориентированные в качестве маркера оценки эффективности применения НОАК на скрининговый тест определения D-димера, вызывают особый интерес.
В процессе активации свертывания и формирования фибринового сгустка в крови появляются молекулы, свидетельствующие о том, что этот процесс происходит. Они обозначаются как маркеры постоянно происходящего внутри сосудистого русла процесса микросвертывания крови, который может иметь различную степень интенсивности. Одним из таких важнейших маркеров этого процесса является D-димер. Уровень D-ди-мера в плазме крови позволяет судить об интенсивности внутрисосудистой гемокоагуляции [9].
Оценка режимов дозирования НОАК у пациентов с фибрилляцией предсердий при проведении аблации
В исследовании Актом Бакаки проведено прямое сравнение перипроцедуральной свертываемости при аблации на фоне антикоагуляции с использованием ри-вароксабана или дабигатрана у пациентов с фибрилляцией предсердий [10].
Целью исследования было сравнить степень эффективности ривароксабана и дабигатрана в процессе антикоагуляции и безопасность в перипроцеду-ральный период аблации при ФП.
При этом пациенты были в случайном порядке распределены в соотношении 1:1 для прохождения лечения ривароксабаном или дабигатраном в качестве антикоагулянтной терапии до и после процедуры
Пациентам назначался ривароксабан 1 5 мг один р/сут или дабигатран 110 мг 2 р/сут, при этом прием пероральных антикоагулянтов начинался как минимум за три недели до аблации. Принимая во внимание рекомендованный суточный режим дозирования каждого перорального антикоагулянта, пациенты приостанавливали прием ривароксабана утром в день до аблации, или прием дабигатрана накануне вечером. После того, как гемостаз в месте пункции был подтвержден через 4 часа после аблации, прием обоих антикоагулянтов был возобновлен.
В исследовании D-димер замерялся в следующих четырех временных точках:
• непосредственно перед первым доступом к бедренной вене-
• в конце процедуры перед снятием проводника-
• через 24 час после процедуры-
• через 48 час после процедуры.
В качестве первичной конечной точки оценивалась динамика уровня D-димера во времени, вторичная конечная точка — это незначительное кровотечение, которое не требовало переливания крови, хирургического вмешательства, а только медицинского наблюдения.
Уровень D-димера, замеренный сразу перед процедурой аблации, был одинаковым у пациентов обеих групп (р=0,34).
Более выраженное увеличение уровня D-димера после процедуры аблации было у пациентов, прини-
мающих ривароксабан, чем у принимающих дабигат-ран (M±SD от 0,62±0,16 до 1,09±0,38 мкг/мл по сравнению с 0,59±0,08 до 0,75±0,17 мкг/мл- р& lt-0,0001).
У пациентов, принимающих ривароксабан, уровни D-димера продолжали увеличиваться через 48 час после аблации. У пациентов, принимающих дабигатран, уровень достиг своей высшей точки через 24 час после аблации.
Путем оценки маркера коагуляции D-димера было показано, что пациенты, получающие ривароксабан, были более подвержены состоянию гиперкоагуляции, чем принимающие дабигатран в течение раннего периода после проведения процедуры аблации при ФП.
Авторы делают вывод о вероятном развитии эффекта рикошета ривароксабана, или о несоответствии между периодом его полувыведения и режимом дозирования.
Заключение
Вопрос режима дозирования НОАК требует дальнейшего изучения. Сложная система регуляции гемостаза, недостаточные сведения о фармакокинетике лекарственных препаратов, множественные факторы, влияющие на результат, в том числе приверженность пациента к лечению могут привести к необходимости уточнения режима дозирования.
Оптимизация терапии НОАК заключается в подборе режима введения и дозировки ЛП с целью повышения эффективности терапии и снижения числа побочных эффектов.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Литература
1. Belousov YB, Kukes VG, Lepahin VK, Petrov VI, eds. Clinical pharmacology. National guidance. Moscow: GEOTAR-Media- 2014. Russian (Белоусов Ю.Б., Кукес В1, Лепахин В. К., Петров В. И., редакторы. Клиническая фармакология. Национальное руководство. М.: Гэотар-Медиа- 2014).
2. Clemens A, Haertter S, Friedman J, et al. Twice daily dosing of dabigatran for stroke prevention in atrial fibrillation: a pharmacokinetic justification. Curr Med Res Opin 2012−28:1 95−201
3. Belousov YB, Leonova MV, eds. Fundamentals of clinical pharmacology and rational pharmacotherapy: A Guide for practitioners. Moscow: Litterra- 2002. Russian (Белоусов Ю.Б., Леонова М. В., редакторы. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: Руководство для практикующих врачей. М.: ЛитТерра- 2002)
4. Comte L1, Vrijens B, Tousset E, et al. Estimation of the comparative therapeutic superiority of QD and BID dosing regimens, based on integrated analysis of dosing history data and pharmacokinetics. J Phar-macokinet Pharmacodyn 2007−34(4): 549−58.
5. Zalesak M, Siu K, Francis K, et al. Higher persistence in newly diagnosed nonvalvular atrial fibrillation patients treated with dabigatran versus warfarin. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013−6: 567−74.
6. Schulman S, Shortt B, Robinson M, Eikelboom JW. Adherence to anticoagulant treatment with dabigatran in a real-world setting. J Thromb Haemost 2013−1 1: 1295−9.
7. Reshet'-ko OV, Lutsevich KA, Ardentova NN, Lutsevich TS. Lack of adherence to treatment as a problem of rational pharmacotherapy. Klinicheskaya Farmakologiya i Terapiya 2010- 19 (2): 75−80. Russian (Решетько О.В., Луцевич К. А., Ардентова Н. Н, Луцевич Т С. Отсутствие приверженности к лечению как проблема рациональной фармакотерапии. Клиническая Фармакология и Терапия 2010- 19 (2): 75−80)
8. Eriksson B Dahl OE, Buller HR, et al. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial. J Thromb Haemost 2005−3(1): 103−11.
9. Sairaku A, Yoshida Y Ando M, A head-to-head comparison of periprocedural coagulability under anticoagulation with rivaroxaban versus dabigatran in patients undergoing ablation of atrial fibrillation. Clin Drug Investig 2013−33(1 1): 847−53.
Поступила: 18. 11. 2014 Принята в печать: 21. 11. 2014

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой