Биотехнологические лекарственные средства и биоподобные препараты: обзор практического применения и нормативной базы регулирования обращения

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

www. pharmacoeconomics. ru
S О
34 CD OV
О) .С со
_с CD о
CD X ¦о
О -1 СО S SQ OV ы ж о
О) О X
s о
S О& quot- 3
со X S
X г -С
S X CD
X ¦о О тс
О) О) S
О Ж О X
о 3 со
X О)
о X -1
га ¦о ¦о
CD CD О)
со la -1
О) Ci X
¦о «„с -i Q) -1 О) ¦о
OV CD О)
CD S СО
O& quot-
X X S
о о -С
-1 Sc X
о о X г * CD S JT CD 3
-fl О) CD C0 Г CD -1 О la О& quot-
га О & amp-
О)
¦& amp- ГО
¦а cd Ш 3
О) CD Ж X
0 х
Cl) Q)
1 = О CD
?1 CD О П ^ Ж О
П Di П X ^ О) CD ^
Зэ s
о со га Q)
Q) Г
vi 00 S О
х -I га
CD
О& quot-
о
о
ИИ'-
Данная в коммеру Copyright
ернет-версия статьи была скачана с сайта http: //www. pharmacoeconomics. ru Не предназначено для использования еских целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел: +74 956 495 495- e-mail: info@irbis-1. ru Сф 2010 Издательство ИРБИС
современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология
Биотехнологические лекарственные средства и биоподобные препараты: обзор практического применения и нормативной базы регулирования обращения
Проценко М. В., Ягудина Р. И.
Кафедра организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, г. Москва
Резюме: В ближайшее время истекает срок патентной защиты на многие оригинальные биотехнологические лекарственные средства (ЛС), что открывает возможности для создания их дженери-ческих версий. В странах Европейского Союза (ЕС) данное поколение ЛС носит название „биоподобные препараты“ („biosimilars“), в США — „биофармацевтические препараты“, „препараты, подобные белковым ЛС“ („follow-on protein products“).
Подразумевается, что биоподобные ЛС эквиваленты по своим основным терапевтическим и фармакологическим характеристикам оригинальным препаратам, однако вопросы их качества, безопасности и эффективности волнуют специалистов здравоохранения и конечных потребителей различных уровней при принятии обоснованных решений при выборе лечения. Высокая молекулярная масса трехмерной структуры биоподобного препарата, его гетерогенность и изменение методов синтеза -все это может стать причиной получения препарата, отличного по своим свойствам от оригинального биотехнологического ЛС.
Ключевая задача для регуляторных органов системы здравоохранения — контроль соответствия оригинальных биотехнологических ЛС и биоподобных ЛС, определение их безопасности, биоэквивалентности, качества исходных материалов, методов синтеза субстанции, характеристик вспомогательных веществ и упаковок. В предлагаемой статье даны определения оригинальных, джене-рических, биотехнологических и биоподобных ЛС, представлен обзор регуляторно-правовой базы биоподобных препаратов в Европе, США и РФ.
Ключевые слова- биотехнологические лекарственные средства, биоподобные препараты, дженерики, биоэквивалентность, имму-ногенность, оригинальное лекарственное средство, биотехнология, референтный препарат
Введение
Первое поколение биотехнологических ЛС является копией эндогенных человеческих белков, таких, как эритропоэтин, инсулин, гормон роста, цитокины, разработанных с применением технологий синтеза рекомбинантной ДНК или методами генной инженерии. В настоящее время можно говорить о новой эре в фармакологии — создании биотехнологических ЛС, которые занимают до 10% от объема фармацевтического рынка- их доля постоянно
увеличивается и, по оценке ряда специалистов, к 2015 г. может достичь 50% (5, 6, 11, 17).
Синтез биотехнологических ЛС — это настоящая революция в лечении многих заболеваний, таких как анемия, сахарный диабет, злокачественные новообразования, гепатит и рассеянный склероз. Однако многие оригинальные биотехнологические ЛС исчерпали срок патентной защиты, что привело к появлению на фармацевтическом рынке новых дженерических препаратов — био-подобных ЛС, способствующих росту конкуренции и снижению цен. Для компаний, сделавших ставку на этот класс препаратов, открываются широкие перспективы для развития: уже сегодня заканчиваются сроки патентной защиты препаратов, суммарный объем продаж которых, по самым скромным оценкам, составляет 10−15 млрд долл. США ежегодно (5, 9, 11, 12, 22, 23, 24).
Окончание сроков действия патентов может стимулировать производителей инновационных продуктов на разработку и производство препаратов следующих поколений, но при этом существует опасность падения интереса к новаторству из-за возможного снижения прибыльности на фоне обостряющейся конкуренции (7, 9, 11).
Кроме того, появление биоподобных ЛС ставит перед регуляторными органами задачу их контроля. В этой связи в странах Е С Европейским Медицинским Агентством -EMEA (European Medicines Agency) разработаны и применяются нормативно-правовые механизмы к биоподобным ЛС- в США такие меры пристально обсуждаются, контроль за соответствием препаратов возложен на Агентство по контролю качества продуктов питания и лекарственных препаратов (FDA, Food and Drug Administration) — в РФ пока не существует официального определения „биотехнологическое ЛС“ и „биоподобный препарат“, однако дано определение „иммунобиологического ЛС“. Регулирование обращения ЛС в РФ осуществляет Минздравсоцразвития России с подведомственной ему экспертной организацией — ФГБУ „НЦ ЭСПН“, контрольно-надзорные функции частично возложены на Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (также подчиняется Минздравсоцразвития России) (2, 5, 19, 25, 27, 28).
Основы медицинской биотехнологии
В широком смысле слова биотехнология представляет собой пограничную между биологией и техникой научную дисциплину и сферу практики, изучающую пути и методы изменения окру-
Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http: //www. pharmacoeconomics. ru Не предназначено для использования в коммерческих целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел: +74 956 495 495- e-mail: info@irbis-1. ru Copyright © 2010 Издательство ИРБИС
жающей человека природной среды в соответствии с его потребностями. В более частном смысле — это совокупность методов и приемов получения полезных для человека продуктов и явлений с помощью биологических агентов. В состав биотехнологии входят генная, клеточная и экологическая инженерия (3, 11, 12, 17, 26). В структуре рынка биотехнологий синтезированные продукты представлены в следующих областях:
• Рынок биотехнологических фармацевтических продуктов
• Рынок ферментных препаратов и ферментов
• Рынок живых культур микроорганизмов
• Рынок биотехнологических препаратов добывающих отраслей промышленности
• Рынок биотехнологических препаратов для сельского хозяйства
• Рынок биотехнологических препаратов для защиты окружающей среды
Медицинская биотехнология — это технология получения продуктов, необходимых для профилактики и лечения заболеваний из живых клеток различного происхождения (3, 17, 26, 28). В современных условиях медицинская биотехнология развивается
очень интенсивно. Это обусловлено достижениями биохимии и цитологии (например, получение в кристаллическом виде и применение стабилизированных и иммобилизованных ферментов, нативных или частично разрушенных иммобилизованных клеток микро- и макроорганизмов), технологии ферментации (например, производство продуктов с использованием ферментации, переработка отходов различных производств путем биодеград ции), биоэлектрохимии (4, 5). Решающее значение для развитий современной биотехнологии приобрели генетическая и клеточна^ инженерия.
ц I
Оригинальные Л С и дженерики. Биотехнологиченские Л С ° Ц и биоподобные препараты. Терминология и законодатель- ^ ныеопределения
В Федеральном законе № 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. „Об обра-ч: .? щении лекарственных средств“ (8) даны следующие определений = лекарственным средствам:
Оригинальное лекарственное средство — это ЛС, содержаще^ впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новук:^ о?
комбинацию фармацевтических суб-щ ю станций, эффективность и безопасност 1с? которых подтверждены результатами до^ ю клинических исследований лекарствен ных средств и клинических исследований^ + лекарственных препаратов. '-?е ^
Воспроизведенное лекарственное^ н средство — лекарственное средство, со -8 1 держащее такую же фармацевтическую^ З'- субстанцию или комбинацию таких жвл §: фармацевтических субстанций в такой ж^Ё & amp- лекарственной форме, что и оригиналь-^ „ное лекарственное средство, и поступив-& gt- ё шее в обращение после поступления в об -§ ращение оригинального лекарственного о средства. В новом Федеральным закон^ 0 № 61-ФЗ нет определений „биотехноло ^ ^ гическое ЛС“, „биоподобный препарат"^ | однако присутствует понятие „иммуноби о х ологические лекарственные препараты „“? (лекарственные препараты биологичес-^ кого происхождения, предназначенный & lt-?3 для иммунологических диагностики, про О (3 0 филактики и лечения заболеваний).
К настоящему времени в зарубежно ^ литературе нет единого универсального^: >- 0 определения термина „биологически^ о „препарат“. В зависимости от контекстгЪ Ц? (научного, регуляторного, правового § ?
применяются различные определения. & amp-? §¦ Так, согласно Директиве 2003/63/ЕС^ ^
вносящей поправки к Директиве 2001/83^ ^ о ЕС (ЕМЕА), биологическое ЛС — это средс?_ 1 ° тво, лекарственной субстанцией которогоГ & lt-и @ является биологическая субстанция (19) о.? Последняя определяется как субстанция{§ | т? продуцируемая или экстрагируемая изт о о. биологического источника, для опредеЕ! со о ления качества которой нужна комбинация физико-химико-биологических исследований, описание процесса производства и его контроля. Биологическими считаются следующие средства: иммунологические и полученные из крови и плазмы крови человека, а также ЛС для клеточной генной терапии (9, 14, 18).
Продукты животного и растительного происхождения
Продукты человеческого происхождения
Человеческие рекомбинантные продукты дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК-продукгы)
• С трепто киназа
• Бычий инсулин
• Стафилокиназаи др.
& gt- Антигемофильный фактор VIII
& gt- Интерфероны 1 Эритропоэтин '- Инсулин
1 Гранулостимулирующий фактор '- Гормон роста и др.
Рисунок 1. Группы биотехнологических ЛС
Рекомбинантный
Рекомбинантный
интерферон
Эрнтропоэти!
s 1977 — человеческий белок (соматостатин), произведенный методом
генной инженерии с использованием микроорганизмов (E. coli)
s 1978 — создан рекомбинантный человеческий инсулин
s 1982 — первый рекомбинантный человеческий инсулин стал первым
биофармацевтическим препаратом, выпущенным на рынок
s 1981 — разработан рекомбинантный интерферон у, противовирусный
препарат
s 1985−1986 — на рынок выведен рекомбинантный интерферон, а s 1989 — на фармацевтическом рынке появился первый препарат ЭПО (эритропоэтин)
Рисунок 2. Вехи создания биотехнологических JIC
В ст. 21 Свода федеральных правил США (Code of Federal Regulations) — CFR 600.3 (h) биологический продукт определен как вирус, терапевтическая сыворотка, токсин, антитоксин или аналогичный продукт, применимый к профилактике или лечению заболеваний или других видов патологии человека (19).
И, наконец, секция биотехнологии Немецкой ассоциации исследовательских фармацевтических компаний (Verband Forschender Arzneimittelhersteller — VFA) предлагает определять биологическое/ биотехнологическое ЛС как применяемое наружно или внутрь в целях профилактики, диагностики in vivo или терапии, действующее вещество которого, выделенное из биологической ткани или культуры живых клеток, характеризуется сложной молекулярной структурой (27).
История создания биотехнологических ЛС
Основы медицинской биотехнологии заложены в 40-х гг. прошлого века с разработкой промышленного производства пенициллина. Ряд антибиотиков в настоящее время производится полусинтетическим способом (биоконверсия), в соответствии с которым грибы или микроорганизмы осуществляют лишь некоторые ключевые стадии модификации молекулы лекарственного вещества. Этот способ успешно применяют и в производстве стероидных гормонов — глюкокортикоидов, а также половых гормонов. Для производства интерферона и вирусных антигенов используются клетки человека, культивируемые в искусственной среде.
Наибольшее влияние на развитие медицинской технологии оказывает генная инженерия, методы которой позволяют выделять индивидуальные гены и получать кодируемые ими продукты. На основе генно-инженерной технологии разработано и осуществляется производство инсулина, гормона роста человека, интерфе-ронов, и других биологически активных белков. Важнейшей для медицинской биотехнологии областью стала клеточная инженерия, в частности технология получения моноклональных антител, которые продуцируются в культуре или в организме животного гибридными лимфоидными клетками — гибридомами (14, 15, 20,
23, 24, 28). Так, моноклональные антитела к специфическим опухолевым антигенам или определенным белкам, появляющимся при наличии опухолей, играют большую роль в ранней диагностике опухолей и их метастазов, позволяют контролировать эффективность терапии (11, 24).
Первое поколение биотехнологических ЛС составляли продукты животного и растительного происхождения — бычий инсулин, стрептокиназа, стафилокиназа и др. (рисунок 1). Вслед за ними стали производить продукты человеческого происхождения, такие как гормон роста или антигемофильный фактор VIII. В последние десятилетия получены человеческие рекомбинантные продукты дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК-продукты) — интерферо-ны у, а и ?, эритропоэтин (ЭПО), инсулин, гранулоцитостимулиру-ющий фактор, гормон роста и ряд других (11, 20, 23, 24, 26, 28).
Первый человеческий белок (соматостатин), произведенный методом генной инженерии с использованием микроорганизмов (E. coli), был получен в 1977 г. В 1978 г. создан рекомбинантный человеческий инсулин- в 1982 г. он стал первым биотехнологическим ЛС, выпущенным на рынок. В 1981 г. был разработан рекомбинантный интерферон у, противовирусный препарат- в 1985-
1986 гг. на рынок был выведен рекомбинантный интерферон а. В 1989 г. на фармацевтическом рынке появился первый препарат ЭПО для лечения ренальной анемии и анемии в онкологии. Таким образом, подавляющее большинство применяемых сегодня биотехнологических препаратов представляют собой рекомбинантные белки, полученные методом генной инженерии с помощью прокариотических клеток бактерий либо эукариотических клеток млекопитающих (рисунок 2)
Сравнение дженериков, биотехнологических ЛС и биоподобных препаратов (структура, молекулярная формула)
Активной субстанцией биотехнологического ЛС является белок с высокой молекулярной массой, которая превосходит молекулярную массу химических низкомолекулярных препаратов в сотни (тысячи) раз, и имеет уникальную пространственную третичную структуру (9, 11, 14, 15). Именно структурные свойства молекулы определяют ее биологическую активность и терапевтический эффект, способность вызывать иммунные реакции и сохранять стабильность. Положительной стороной биотехнологических ЛС является использование естественных путей метаболизма. Исходя из природы биотехнологического ЛС понятно, что оно обладает таким свойством, как иммуногенность (положительное качество для рекомбинантных вакцин, отрицательное — для других групп препаратов). В табл. 1 приведены стандартные определения для химических ЛС, биотехнологических ЛС, и биоподобных препаратов (ЕМЕА).
Когда речь идет о традиционных химических ЛС, то для вывода на рынок непатентованных дженериков в процессе регистрации достаточно продемонстрировать их физико-химическую и фармакологическую равноценность с помощью фармакокинетических и фармакодинамических исследований (15, 16, 20). Такая концепция не корректна по отношению к биоподобным ЛС из-за трудности воспроизводства сложных белков. Молекулы биотехнологических ЛС отличаются значительно большими размерами по сравнению с веществами, полученными методом химического синтеза, и приобретают после трансляции третичную структуру. Такая молекулярная структура определяет функции этих веществ (9, 11, 14, 15, 16). Основополагающая разница между химическими и биотехнологическими препаратами представлена в таблице № 2.
Дженериковые версии биопрепаратов именуют также биопо-добными, поскольку создать „настоящий“ дженериковый эквивалент биопрепарата, изготовленного из живых организмов, очень сложно. К примеру, если молекула ацетилсалициловой кислоты, на долю которой приходится самое большое количество дженериков, насчитывает всего 21 атом, то молекула рекомбинантного эритропоэтина — более 20 тыс. И числом атомов в молекуле различие между химическими и биотехнологическими препаратами не исчерпывается. Молекулярная структура биоподобного ЛС также отличается от оригинала. Неудивительно, что представители компаний высказывают сомнение в том, будет ли действие на организм биоподобного препарата, произведенного при помощи „скопированных“ технологий столь эффективным, как действие оригинального биотехнологического ЛС (14, 17, 23, 24). Одним
Дженерическое лекарственное средство Химический и терапевтический эквивалент низкомолекулярной массы оригинального ЛС с истекшим сроком патентной защиты
Биотехнологическое лекарственное средство Оригинальное высокомолекулярное ЛС, синтезированное с помощью рекомбинантной ДНК методом генной инженерии (биотехнологическим путем)
Биоподобное лекарственное средство Биоподобный препарат оригинального биотехнологического ЛС с истекшим сроком патентной защиты, соответствующий нормативно-правовым механизмам ЕМЕА*
* „Биоподобный препарат — это биологическое ЛС, схожее соригинальным биологическим ЛС, но не являющееся его дженериком в связи с различиями в исходном сырье и производстве оригинального биотехнологического ЛС и биоподобного препарата“ (ЕМКА)
Таблица 1. Характеристики лекарственных средств по терминологии ЕМЕА
Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http: //www. pharmacoeconomics. ru Не предназначено для использования в коммерческих целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел: +74 956 495 495- e-mail: info@irbis-1. ru Copyright © 2010 Издательство ИРБИС
Химические препараты • Простые химические компоненты • Однотипная прогнозируемая структура, которую можно легко описать Биотехнологические препараты • Сложная молекула • Гетерогенная, трудно описываемая структура гш * г*'-і
N4 Дженерики • Идентичные • Похожая фармакологическая активность • Важный момент: путь введения • Для получения регистрации достаточно фармакокинетических исследований Биоподобные Л С • Сходные, но не идентичные • Биологическая активность точно неизвестна • Механизм действия препарата зависит от взаимодействия с живыми клетками организма • Для получения регистрации фармакокинетических исследований не достаточно ш
Таблица 2. Основополагающая разница между химическими и биотехнологическими препаратами
из примеров, отражающих сложность молекулярной структуры, позволяющей сохранить основные эффекты инсулина и избежать развития нежелательных побочных реакций, может послужить создание с помощью ДНК-рекомбинантной технологии инсулина аспарт (рисунок 3).
Структура нового инсулина идентична человеческому инсулину за исключением замены аспарагиновой кислоты в 28 положении в В-цепи молекулы инсулина на пролин. Это снизило способность молекул инсулина к самоассоциации после его введения в подкожно-жировую клетчатку. В результате, инсулин сохраняется в виде мономеров или димеров. Благодаря этому всасывание ас-парта происходит намного быстрее, чем простого инсулина (1).
Качество биотехнологических ЛС напрямую зависит от производственного процесса, каждый шаг которого уникален (3, 11, 12,
24, 26) (рис. 4).
Как видно из представленной на рисунке № 4 схемы, производство биотехнологических ЛС включает в себя целый ряд сложных процессов. Отличия в технологическом процессе приготовления субстанции биоподобного препарата могут повлиять на физикохимические и биологические характеристики белковой молекулы воспроизведенного ЛС. Именно такие параметры, как пространственная структура молекулы, количество окисленных производных или последующие изменения при гликозилировании могут существенно меняться при самых незначительных модификациях технологического процесса (14, 15, 16). Любое отклонение от процесса производства (нарушение или изменение условий культивирования клеток, включая масштабирование воспроизводства кле-
Быстродействующий аналог инсулина (Ново Рапид •), безопасность на уровне человеческого гормона
Рисунок 3. Примеры структуры человеческого инсулина и его аналога
ток, процесса очистки) отрицательно влияет на свойства протеи -§¦ нов, обуславливая отклонения в структуре конечного препарата^, не гарантируя его клиническую эффективность и безопасность ^ Создание двух абсолютно идентичных банков клеток невозможн бл и, соответственно, очень сложно синтезировать абсолютно одина-5 ковые активные субстанции (6, 11, 15, 28). Таким образом, в отли о чие от дженериков, биоподобные ЛС могут быть схожими по фар? макокинетическим параметрам, но не идентичными по эффекту по сравнению с оригинальным биотехнологическим ЛС. Именнс^ поэтому простое фармакокинетическое исследование не являетс^ достаточным для подтверждения качества биотехнологического^ ЛС, его безопасности и эффективности. Итак, особенности стро -то ения, производства, действия, безопасность и иммуногенност^ биотехнологических ЛС существенно отличают их от других ле карственных средств.
Сроки патентной защиты
Как уже отмечалось, оригинальное ЛС — это препарат, ране^Е неизвестный и впервые выпущенный на рынок компанией-раз'-то работчиком или патентообладателем. Разработка и продвижени ^ на фармацевтический рынок любого нового препарата (как хими -го ческого, так и биотехнологического ЛС) — очень дорогостоящий ^ длительный процесс. Если эффективность ЛС доказана, а спектр побочных явлений и безопасности приемлем, препарат поступа-^ ет в производство. В настоящее время практически все новые ЛСЕ имеют определенный срок патентной защиты (7, 26). Патентно в3 законодательство большинства стран предусматривает патентную^ защиту не только способа получения нового лекарствен -{Е ного средства, но и защиту самого ЛС. После окончаний срока патентной защиты другие производители могу1§ воспроизвести и выпустить на рынок аналогичное ЛСщ (дженерик), если будет доказана биоэквивалентност^ воспроизведенного и оригинального препаратов. Пр^ этом технология производства дженерика может быт^ любой, но не попадающей под действие существующей в стране патентной защиты. Производитель дженерику обязан использовать только международное непатенто -х ванное название препарата (МНН) или какое-либо новое? л запатентованное им торговое наименование (ТН) лекаре^ твенного средства. Патент выдается государственным органом исполнительной власти по интеллектуальной собственности. В РФ таким органом является Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам (Роспатент) (7, 26). Патентная защита инновационного биотехнологического ЛС действует в зависимости от патентного законодательства конкретной страны (7). Так, в США Правительство наста-
го
& lt-и
а
& lt-и
а
0 О
1 ш ГО X
И 12
I ^
^ Ф I-
X го
К
с- со
!! і ° о™
? © ^ її
о о. ^ о т О
Клонирование в вектор ДНК
!
(Вероятно)
Другой вектор ДНК
Перенос в клетку хозяина. Экспрессия
Разработка
Другой
процесс
контроля
________________
Другая система рекомбинантных
например, клеточная культура бактерий или млекопитающих
Процесс промышленной ферментации
Вероятно другая
Технология
изготовления
Рисунок № 4. Схема производства биотехнологических препаратов — это комплексный процесс, каждый шаг которого уникален
ивало на 7-летнем сроке патентной защиты биотехнологических препаратов, чтобы пациенты могли быстрее получить доступ к более дешевым биоподобным ЛС дорогостоящих ЛС для лечения ряда заболеваний, в т. ч. сахарного диабета, ревматоидного артрита, злокачественных новообразований и болезни Паркинсона. Ожидалось, что такая мера даст возможность сэкономить в бюджете здравоохранения около 9 млрд. долларов США за 10 лет. Однако Конгресс США поддержал предложение о предоставлении оригинальным биотехнологическим ЛС 12-летнего срока защиты от производителей дженериков, защищая производителей этих ЛС от биоподобных препаратов соответственно на 12 лет (23, 28).
Нормативно-правовая база по регулированию и регистрации биоподобных лекарственных средств в различных странах
Процесс регистрации дженериков сегодня является процедурой сокращенной, достаточно доказать их биоэквивалентность по сравнению с оригинальным препаратом и безопасность. Однако при прохождении регистрации высокомолекулярных биоподобных ЛС возникает ряд сложностей. Количество сравниваемых фармакологических показателей у них значительно превышает идентичные оценки характеристик дженериков, но намного меньше по сравнению с оригинальными биотехнологическими препаратами. В соответствии с этим разработаны регуляторные меры, регламентирующие процедуру регистрации и обращения ЛС, контролирующие их эффективность и безопасность. В странах ЕС утверждено Руководство по биоподобным ЛС, разработанное EMEA (18), в США подобное Руководство на стадии согласования и контроль за ЛС возлагается на FDA (19). Всемирная организация здравоохранения утвердила Руководство по оригинальным ЛС и
биоподобным ЛС в 2009 г. Австралия, Малайзия, Турция, Япония, Израиль, Канада, Корея имеют свои Руководства, которые основаны на принципах ЕМЕА. В России действует Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ „Об обращении лекарственных средств“ (8).
Страны Европейского Союза: ЕМЕА и биоподобные препараты
Главной задачей агентства является защита и содействие здравоохранению и ветеринарии путем оценки и контроля за ЛС для людей и животных. ЕМЕА несет ответственность за научную оценку заявок, подающихся для европейской регистрации препаратов по централизованной процедуре. Кроме централизованной процедуры регистрации, ЕМЕА занимается мониторингом безопасности ЛС с помощью системы фармаконадзора. В отношении биоподобных ЛС регуляторные принципы ЕМЕА направлены на их комплексную оценку, включающую анализ производства, измерение сопоставимости препаратов, анализ физико-химических, биологических, клинических параметров, с единственной целью: доказать, что воспроизведенное биоподобное ЛС соответствует качеству, безопасности и эффективности оригинального биотехнологического ЛС. По мере создания биоподобных ЛС в Руководство ЕМЕА были добавлены соответствующие положения, регламентирующие контроль за регистрацией новых препаратов. Система рецензирования материалов, принятая в ЕМЕА, включает сеть европейских экспертов, включающую более, чем 4000 специалистов, которые рекомендованы ЕМЕА национальными регуляторными органами стран-участниц. Ежегодно каждый эксперт подает декларацию о своих финансовых доходах, имеющих отношение к фармацевтической деятельности, тем самым под-
Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http: //www. pharmacoeconomics. ru Не предназначено для использования в коммерческих целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел: +74 956 495 495- e-mail: info@irbis-1. ru Copyright © 2010 Издательство ИРБИС
черкивая свою независимость и соблюдение интересов граждан и общества в целом. В странах Евросоюза применение биопрепаратов регулируется специальными законодательными актами Европейского сообщества (2, 19), национальными законами (France Law № 2007−248 from 26. 02. 2007) и подзаконными актами, обязательными для исполнения (20). Для доказательства соответствия биоподобного препарата оригинальному биотехнологическому ЛС компании-производители биоподобных ЛС обязаны предоставить в EMEA результаты соответствующих доклинических и клинических испытаний. Тип и количество предоставляемых дополнительных данных должны соответствовать необходимым критериям, определенным в Приложении 1 к соответствующему полному Руководству. Результаты других тестов и испытаний из регистрационного досье оригинального лекарственного препарата не предоставляются (2). 15 Европейских стран ввели новые правила, запрещающие автоматическое замещение оригинальных лекарственных препаратов биоподобными ЛС. Кроме этого разработаны специальные Руководства для оценки отдельных групп ЛС (10).
Процедура контроля обращения биоподобных ЛС в странах ЕС отвечает следующим принципам:
• Централизованная регистрация для биотехнологических препаратов и их аналогов.
• Жесткие требования при оценке документов, поданных на регистрацию с точки зрения эффективности, безопасности и качества.
• Препарат сравнения должен иметь регистрацию в ЕС.
• Индивидуальный подход при регистрации каждого биоподобного ЛС.
США: FDA и биоподобные препараты
В настоящее время в США нормативно-правовое регулирование биоподобных ЛС находится в стадии формирования. В структуре FDA функционируют два отдельных комитета: центр по оценке и исследованиям лекарственных средств (Center for Drug Evaluationand Research — CDER), и центр по оценке и исследованиям биотехнологических ЛС (Center for Biologics Evaluationand Research — CBER). Деятельность CBER регулируется законом
об общественном здравоохранении (Public Health Service Act) (1946), а соответствующая заявка называется Biologic Licensing Application (BLA). В США большинство белок содержащих (биотехнологических) препаратов зарегистрированы именно по процедуре BLA (19, 21). FDA настаивает на том, ^ чтобы каждый из биоподобных препаратов выходил на рынок под своим брендовым именем, а не под именем действующего вещества (МНН). Кроме того, FDA выбрало путь разделения биотехнологических препаратов на менее сложные и/или лучше изученные, и более сложные и/или менее изученные. В документах FDA, посвященных этому вопросу, подчеркнуто отдельно, что более сложные и/или менее изученные биотехнологические продукты не будут рассматриваться согласно сокращенной процедуре п. 505(b) Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. Тем более, что такие биотехнологические ЛС, как вакцины, препараты крови, аллергены, моноклональные антитела и некоторые другие, зарегистрированы в США на основании BLA согласно разделу 351 закона об общественном здравоохранении. В этом законе не предусмотрена сокращенная процедура регистрации.
(19, 21). Открытым в FDA остается вопрос о необходимости клинических исследований биоподобных ЛС и исследований, направленных на определение сопоставимости препаратов, а также вопрос взаимозаменяемости и автоматического замещения ЛС.
Законодательное регулирование обращения ЛС в России
Как уже упоминалось выше, нормативно-правовое регулиров ние обращения ЛС в РФ отнесено к компетенции Минздравсоцраз -§ вития России. Основной процедурой допуска ЛС к медицинском^ применению является процедура его регистрации с предшествую“ щей предрегистрационной экспертизой качества, эффективности и безопасности ЛС. Мониторинг безопасности ЛС осуществляем Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и соци ального развития и ее территориальные управления по субъекта^ РФ (22, 23, 24, 25, 26). Федеральном Законе № 61-ФЗ от 12 апрел 2010 г. „Об обращении ЛС“ даны основные определения, лежа-° щие в основе контроля качества, безопасности и эффективности^ ЛС, однако, следует отметить, что в действующем в РФ законода-^ тельстве не выделены отдельные требования по регулировани к:^ обращения биотехнологических ЛС:
• качество лекарственного средства — соответствие лекарствен ного средства требованиям фармакопейной статьи либо в слу^“ чае ее отсутствия нормативной документации или нормативно ^ го документа-
• безопасность лекарственного средства — характеристика ле^ карственного средства, основанная на сравнительном анализу его эффективности и риска причинения вреда здоровью-
• эффективность лекарственного препарата — характеристик^ степени положительного влияния лекарственного препарат^ на течение, продолжительность заболевания или его предо твращение, реабилитацию, на сохранение, предотвращение илк?= прерывание беременности-
• доклиническое исследование ЛС — биологические, микробиологические, иммунологические, токсикологические, фармакологические, физические, химические и другие исследований лекарственного средства путем применения научных методо F оценок в целях получения доказательств безопасности, качес-н
го
тва и эффективности ЛС- клиническое исследование лекарственного препарата — изуч ние диагностических, лечебных, профилактических, фармако™ логических свойств лекарственного препарата в процессе егс?
03

Neulasta® (оригинальное ЛС) Ratiograstim® TevaGrastim® (биоподобные препараты)
Фаза Диагноз # Диагноз #
пациентов пациентов
Фаза I 32 56
41 144
Фаза I/II Немелкоклеточный рак легкого 94
Фаза II Рак молочной железы 154
Лимфомы 66
Ходжкина/Неходжкинские
лимфомы
Неходжкинские лимфомы 50
Фаза III Рак молочной железы 157 Рак молочной железы 348
Рак легкого 310 Рак легкого 240
Неходжкинские 92
-клТн- лимфомы №
ф
о.
0 О Р s
го ^
Л S
f i S ф
I-
X (u ^ cj m со
u
1 ° о™
? © ^ її If
О О.
u о m О
1EMEA European Medicines Agency. European Public Assessment Report (EPAR) Neulasta® 2EMEAEuropean Medicines Agency. European Public Assessment Report (EPAR) Ratiograstim®
Таблица № 3. Сопоставимость клинических исследований оригинальных ЛС и их биоподобных версий
Количество пациентов, участвующих в клиническом исследовании Retacrit EPAR Epogen* SBA
Здоровые добровольцы / волонтеры 72 108
Пациенты с заболеваниями почек, находящиеся на диализе 922 1010
III фаза 780 (541+239) / 371 (309+62)
Количество пациенто /лет) 967* L) 986 С
fSBA, PLA #87−0536- Data on file (April 2008)
Таблица № 4. Сопоставимость клинических исследований биоподобных ЛС (эритропоэтины)
Тщательно контролируемые исследования
133 здоровых волонтера
I ФАЗА
III ФАЗА
& gt-260 пациентов 4 клинических исследования (Польша, Испания, Франция, Венгрия)
Долгосрочные исследования (4−7 лет) & gt- 1000 пациенте/лет
240 пациентов,
7 стран
Курс лечения от 2 лет План: мониторинг наблюдений & gt-20 лет
IV ФАЗА
251 Clinical Experience with Omnitrope® — Shreeram Aradhve | EGA London
June 19,2010
Рисунок № 5. Клинические исследования биоподобного ЛС Omnitrope®
применения у человека, животного, в том числе процессов всасывания, распределения, изменения и выведения, путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного препарата, данных о нежелательных реакциях организма человека, животного на применение лекарственного препарата и об эффекте его взаимодействия с другими лекарственными препаратами и (или) пищевыми продуктами, кормами-
• пострегистрационное клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения — клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения, проводимое производителем лекарственного препарата, гражданский оборот которого осуществляется после государственной регистрации, в целях дополнительного сбора данных о его безопасности и эффективности, расширения показаний к применению данного лекарственного препарата, а также выявления нежелательных реакций пациентов на его действие-
• исследование биоэквивалентности лекарственного препарата — вид клинического исследования лекарственного препарата, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения фармацевтической субстанции, количества фармацевтической субстанции, достигающего системного кровотока, и результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке соответствующему оригинальному лекарственному препарату-
• исследование терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов — вид клинического исследования лекарственных препаратов, проведение которого осуществляется для выявления одинаковых свойств лекарственных препаратов определенной лекарственной формы, а также наличия одинаковых показателей безопасности и эффективности лекарственных препаратов, одинаковых клинических эффектов при их применении.
Примеры регистрации биоподобных ЛС за рубежом
В странах ЕС проведение доклинических и клинических исследований являются неотъемлемой составляющей при регистрации и контроля обращения биоподобных препаратов (17, 18). Сопоставимость биоэквивалентности активных субстанций сравниваемых ЛС не может являться доказательством терапевтической эквивалентности биоподобного ЛС и референтного препарата и служить фактом их автоматического взаимозамещения (11, 14, 15, 16). Поэтому все биотехнологические препараты для успеш-
ного прохождения процедуры регистрации должны предоставить в EMEA документы, доказывающие клиническую эффективность ЛС, отражающие спектр его побочных эффектов и безопасности. Объем клинических исследований при регистрации биоподобных ЛС сопоставим с объемом клинических исследований биотехнологических препаратов, что доказывает тщательный подход в вопросах регулирования обращения этого класса ЛС в странах ЕС.
Примером может послужить регистрация биоподобного ЛС TevaGrastim®, одобренного в 2008 г. к применению в Норвегии (таблица 3) (по данным материалов VIII Международного Симпозиума „Биофармацевтические медицинские технологии“, организованного Европейской Ассоциацией по изучению дженериков (European Generic Medicines Association) в сентябре 2010 г. (17).
При регистрации биоподобного препарата TevaGrastim®/ Ratiograstim® ЛС были проведены доклинические и клинические испытания этих препаратов в объеме, сопоставимым при регистрации оригинального ЛС, были оценены фармакологические,
Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http: //www. pharmacoeconomics. ru Не предназначено для использования в коммерческих целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел: +74 956 495 495- e-mail: info@irbis-1. ru Copyright © 2010 Издательство ИРБИС
Торговое наименование МНН Производитель биоподобного ЛС Эталонный/референтный препарат Решение
Omnitrope® Соматропин Sandoz Генотропин® одобрен
Valtropin® Соматропин Bio Partners Хуматроп одобрен
Alpheon® Интерферон альфа Bio Partners Роферон-А ОТКАЗАНО
& quot-Sandoz EPO& quot- Abseamed® Epoetin alfa Hexal Binocrit® Эпоэтин альфа Sandoz Hexal Medice Эпрекс одобрен
& quot-Hospira EPO& quot- Sllapo® Retacrit® Эпоэтин зета Hospira Stada Эпрекс одобрен
Insulin Rapid Marvel Растворимый инсулин Marvel Хумулин СНЯТ
Insulin Long Marvel Инсулин изофан Marvel Хумулин СНЯТ
Insulin 30/70 Marvel Двухфазный инсулин Marvel Хумулин СНЯТ
& quot-Teva G-CSF& quot- Tevagrastim® Ratiograstim® Filgrastim ratiopharm Biograstim® Филграстим Teva Ratiopharm CT Arznellmittle Нейпоген одобрен
& quot-Sandoz G-CSF& quot- Filgrastim Hexal Zarzio® Филграстим Sandoz Hexal одобрен

О
ч-
?=
ГО
Е
ю
05 '- ^ '- Ю. 05
СО
Ю
05
1-^
+
i=-
Таблица № 5. Результаты регистрации биоподобных ЛС
фармакокинетические, фармакодинамические показатели, токсичность ЛС. В I фазе исследования биоподобных ЛС приняло участие в два раза больше пациентов, чем при исследовании оригинального препарата, а в III фазе — число пациентов как в отношении биотехнологического, так и биоподобных ЛС было равноценно. Специальной Комиссией Е С была доказана эффективность, качество и безопасность ЛС. Это подтверждает факт, что в странах ЕС процедуре регистрации биоподобных ЛС отводится самое значительное внимание, основанное на принципах доказательной медицины (17).
На рисунке 5 показано, как тщательно и в каком объеме проводились исследования ЛС Omnitrope® (17).
В рамках проведения I фазы исследований приняло участие 133 волонтера, в четырех клинических исследований III фазы было задействовано более 260 пациентов, в IV фазе — 240 пациентов
7 стран, курс лечения составил более 2-х лет, а мониторинг наблюдения за пациентами — более 20 лет.
В таблице № 4 представлен объем исследований биоподобных ЛС (эритропоэтинов).
Так, в рамках проведения II фазы клинических исследований биоподобного ЛС Reacrit® было включено 72 волонтера, III фазы -780 пациентов, количество оцененных пациенто/лет составило 960. Эти данные послужили доказательством качества, эффективности и безопасности исследуемого препарата.
Столь тщательный подход к объему и полноте предрегистра-ционной экспертизы биоподобного ЛС приводит тому, что не все биоподобные препараты бывают способны преодолеть установленный барьер, фиксирующий уровень требований к качеству, эффективности и безопасности ЛС в ЕС (таблица 5).
Так, 4 биоподобным препаратам (Alpheon®, Insulin Rapid Marvel®, Insulin Long Marvel®, Insulin 30/70 Marvel) было отказано в доступе для медицинского применения (17).
Заключение
Таким образом, биоподобные препараты являются сложными биологическими структурами, поэтому создать „настоящий“ дже-нериковый эквивалент биопрепарата, изготовленного из живых организмов, очень сложно.
С
В странах Европейского Союза уже приняты, а в США находятся в стадии формирования специальные нормативно-регуляторныео правила, регламентирующие испытания, допуск к медицинскому применению и последующий мониторинг обращения биотехноло? гических и биоподобных препаратов.
В Российской Федерации специальное законодательство ^ отношении биотехнологических и биоподобных ЛС не принято. <- Учитывая тенденции гармонизации фармацевтического законов дательства, вопросы необходимости создания отдельного регуе лирования обращения биотехнологических ЛС и их биоподобных версий находят все большее понимание у специалистов отрасли.
к директив^
л
ю
Калашникова Е. А., Живухи-
Список литературы
1. Дедов И. И., Кураева Т. Л., Петеркова В. А. „Инсулинотерапия сахарного диабета 1 типа у детей и подростков“ // Пособие для врачей. -2003
2. Директива 2004/27/ECArt. 10.4 (Дополнение 2001/83/ЕС)
3. Загоскина Н. В., Назаренко Л. на Е.А. „Биотехнология. Теория и практика“ // Учебное посо бие. Изд-во Оникс.- 2009
4. Ибрагимова Г. Я, Нестерова Д. Ф., Уразлина О. И. „Учет лекаре-§ твенных средств. Порядок обращения лекарственных средств и изделий медицинского назначения в подразделениях лечеб -т, но — профилактического учреждения“ // Журнал „Заместителе главного врача“ 2008. № 10
5. Информационно-аналитический обзор мировой и российской индустрии разработки лекарств. Центр Высоких Технологи и^ „ХимРар“, 2009, выпуск № 8, стр. 11
6. Хасабов Н. Н., Земскова Н. А. „Биологические лекарственный средства и их биоаналоги: определение, вопросы качествам идентичности и безопасности“ // Журнал „Вестник Росздрав-надзора“ № 6 2008г
7. Патентный закон Российской Федерации (редакция на 07. 02. 2003), статья 3
8. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ „Об обращении лекарственных средств“
9. Avidor Y, Mabjeesh NJ, Matzkin H. Biotechnology and drug discovery: from bench to bedside. South Med J 2003- 96: 1174−1186
10. APM Health Europe, 21 February 2008
ro
'-
.
m
_Q
'-
.
0 О го ^
f i ^ ф і-
X (U К cj
ц, со
u
1 ° о см
? © ^ її I#
О О.
u о m О
11. www. bio. org
12. www. cleandex. ru
13. Chirino AJ, Mire-Sluis A. Characterizing biological products and assessing comparability following manufacturing changes. Nat Biotechnol2004- 22: 1383−1391
14. Crommelin DJ, Bermejo T, Bissig M etal. Pharmaceutical evaluation of biosimilars: important differences from generic low-molecular weight pharm. Eur J Hosp Pharm Sc/2005- 1: 11−17
15. Schellekens H. Bioequivalence and the immunogenicity of biopharmaceuticals. Drug Discovery 2002- 1: 457−62.
16. Schellekens H. Biosimilar therapeutics — what do we need to consider? NDT Plus J- 2009- № 2: 27−36
17. EGA London // June 19, 2010
18. http: //www. emea. europa. eu
19. http: //www. fda. gov
20. www. medgazeta. ru
21. www. med2. ru
22. http: //www. pharma2020. ru
23. http: //www. pharmvestnik. ru
24. http: //www. remedium. ru
25. www. roszdravnadzor. ru
26. ru. wikipedia. org
27. www. vfd. de
28. www. zdrav. ru
biotech drugs AND BiosiMILAR DRuGs: A REviEw oF PRAcTicAL applications AND REGuLATORY framework governing the treatmen
Protsenko M. V, Yagudina R. I.
Department of organization of medical provision and pharmacoeconomics of the First Moscow State University named after I. M. Sechenov
The summary: As soon expire patent protection on many of the original biotech drugs (drugs), which opens up possibilities for creating their generics versions. In the European Union (EU) this generation of drugs is called & quot-biosimilar drugs“ („biosimilars“), in the U.S. — & quot-biopharmaceuticals"-, & quot-drugs, such as protein drugs“ („follow-on protein products“).
It is understood that the biosimilar drug equivalents in its basic therapeutic and pharmacological characteristics of the original drug, but questions of quality, safety and concern of health professionals and consumers at different levels in making informed decisions when choosing a treatment. High molecular weight three dimensional structure of biosimilar drug, its heterogeneity and change in the methods of synthesis, all of which can cause receiving the drug, other than in their properties from the original biotech drugs.
A key challenge for regulatory bodies of health care — monitoring compliance with the original biotech drugs and biosimilar drugs, to determine their safety, bioequivalence, quality of raw materials, methods of synthesis of the substance, the characteristics of excipients and packaging. In this paper we give definitions of the original, generic, biotechnology and biosimilar drugs, provides an overview of regulatory and legal framework for biosimilar drugs in Europe, USA and Russia.
Key words: biotech drugs, biosimilar drugs, generics, bioequivalence, immunogenicity, the original drug, biotechnology, the reference drug
X
to
m
о
-O
о
с
о
s
сц
о
4. ?
0
5™
т h
Ї А
го ю
1 ся CZ ^ ф Ю
ся с ^
Ю X СЯ =3 ^
Е h-сл +
15
ГО cz
Е я
cl -а
Оригинальные современные инсулины компании Ново Нордиск
1. P.C. Bartieyeiai Long-termefficacy and safety cff insulin dertemir compared to Neutral Protamine Hagedorn insulin in patients with type 1 diabetes using atrea-to-target basal-bol us regimen with insu lin aspart at mea Is: a 2-year, randomized, controlled trial. Diabetic Medicine 2008- 25: 442−449.2. N. Thalange et al. Comparison of insulin detemi r and N PH insu lin in children and adolescents with type 1 diabetesmellitus aged 2−16 years: a 52-week randomised clinical trial. Poster № 985, Poster Book, EASD 2009: 13.3. Hermansen K. etal, Insulin analogues (insulin detemir and insulin aspart) versus traditional human insulins {NPH insulin and regular human insulin) in … … … 12−629 (4). t …
asal-bolus thera pyfor patients with Type 1 diabetes. Diabetologia 2004- 47: 622−629 (4). 4. Blonde L. eiai Patient-directed titration for achivlngglycaemic goals us aonce-daily basal insulin analogue: an assessment of twodifferentfasting plasma glucose targets-theTITRATH™ study. Diabetes Obesityand Metabolism2009−11: 6: 631. 5. Philis-TsimakasA, etaf. Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral antidiabetic drugs in poorly controlled typ diabetes. Clin Ther2006−28(10): 1569−81) (14). 6. Rosenstok J. etal A randomized, 52 week, treat-to-targettrial comparing insulindetemirwith insulin glargine when … …-… -h etaf Ah
as add-on to glucose-lowering drugs in insulin narve people with type зкомендации no лечению сахарного диабета у взрослых. ИМА п ФлексПен®, НовоРапид® Пенфилл*. 9. A.L. Kinmonth etal. Анали
инсулина. ….
НовоРапид® ФлексПен®, НовоРапид® Пенфилл®. пресс, 2005:6. 10. Garber A., Wahlen}., Wahl Т., Вг
3d type 2
… … “ …. „inewhen
_ 2008- 51: 408−41б) (15). 7. A.L. Kinmonth etaf Аналоги ,. 2005: 39−40. в. Инструкция по медицинскому применению препарата
etal. Аналоги инсулина. Рекомендации полечениюсахарногодиабетаувзрослых. ИМА
…R.(Allen Е. and Jain R. Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-, twice-, or
thrice-daily dosing with biphasic insu lin aspart 70/30 (The 1 -2−3 study). Diabetes, Obesity & amp- M eta bolism 2006−8(1): 58−66. 11. Шестакова М. B“ Ба ллан Акил, Терапия двухфазным инсулином аспарт 30/70 (НовоМикс* 30) улучшает тикемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 ти& quot-'- -
… *"отельной пгюгааммы IMPROVE™-псюграммы по изучениюбезопасностмиэффективности двухфазно, ,
0. 12. Lund 5., Tarnow L., Pedersen О., Parving H. and Vaag A. Combining insulin with metformin 2 diabetes: 12 month, randomized, double blind trial. BMJ 2009- 339: b4324.
Левемир® — современный инсулин продленного действия.
¦ Левемир1» и НовоРапид9 — безопасная и эффективная комбинация современных инсулинов1−2-3.
¦ Левемир9 один раз в день — безопасное, эффективное и удобное начало инсулинотерапии СД 2 типа с минимальным влиянием на массу тела4−5'-6.
НовоРапид® — современный инсулин короткого действия, наиболее близко имитирующий эндогенную секрецию инсулина после еды7. Инсулин НовоРапид® показан к применению на каждом этапе жизни с сахарным диабетом8.
НовоМикс® 30 — двухфазный современный инсулин, оптимальное соотношение короткого и пролонгированного компонентов которого, позволяет эффективно контролировать гликемию после еды и в течение всего ДНЯ9'-12.
& lt-и ср
о О
Q Х — E Ш
— & lt-: Щ §
IE ^ ф I-
X го
К
ц, (О
U с
е
оіА
Ко
в.
жить,
побе
диаоет
ая
Представительство компании «Ново Нордиск А/С»
Россия, 119 330, Москва, Ломоносовский пр-т, 38, офис 11 Телефон: +7 495 956 11 32, факс: +7 495 956 50 13 Горячая линия «Сахарный диабет»: 8 800 3333 706 (звонок по России бесплатный) www. novonordisk. ruwww. novonordisk. com
novo nordisk

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой