Новый метод синтеза 4, 11-диметоксиантра[2, 3-b]фуран-5, 10-диона

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Химия


Узнать стоимость новой

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

УДК 547. 753
А. С. Тихомиров1, 2, А. Е. Щекотихин1 2
1 Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева, Москва, Россия
2 ФГБУ «НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе» РАМН, Москва, Россия
НОВЫЙ МЕТОД СИНТЕЗА 4,11-ДИМЕТОКСИАНТРА[2,3-?]ФУРАН-
5,10-ДИОНА
Разработан новый метод синтеза 4,11-диметоксиантра[2,3-й]фуран-5,10-диона. Аннелирование фуранового ядра проведено внутримолекулярной циклизацией 2-(1,4-диметокси-3-хлорантрацен-2-ил)-3-оксопропионата в присутствии оснований.
The new method of synthesis of 4,11-dimethoxyanthra[2,3-i]furan-5,10-dione has been developed. The annelation of furan core is based on the intermolecular cyclization of methyl 2-(3-chloro-1,4-dimethoxy-9,10-dioxoanthracen-2-yl)-3-oxopropanoate in the presence of bases.
Линейные антрафурандионы перспективны для поиска потенциальных химиотерапевтических веществ. Так, недавно в ряду производных 4Д1-диаминоантра[2,3−6]фуран-5,10-диона получены высокоактивные ингибиторы топоизомеразы I, способные ингибировать рост резистентных опухолевых клеток [1]. Для дальнейшего исследования связи структура-активность этого класса соединений был разработан метод синтеза 4, П-диметоксиантра[2,3−6]фуран-5,10-диона [2], однако, многостадийность схемы и низкий выход целевого соединения (& lt-5%) затрудняет исследование его производных. Поэтому представляется целесообразным поиск нового, более эффективного способа получения 4,11-диметоксиантра[2,3 -6]фуран-5,10-диона.
Нами апробирована новая схема получения производных антра[2,3−6]фуран-5,10-диона, в основу которой был положен синтез эфиров бензофуран-3-карбоновых кислот внутримолекулярной циклизацией эфиров
2-(о-галогенарил)формилуксусных кислот [3]. Поэтому первым этапомработы ставилось получение аналогичного эфира 2-(антрахинон-2-ил)формилуксусной кислоты, синтез которой можно осуществить модификацией 2-(3-хлорхинизанин-2-ил)уксусной кислоты З. Эта кислота впервые получена в две стадии М. В. Гореликом [4], однако, в работе не уточнена структура промежуточного продукта, образующегося на первой стадии при взаимодействии 2,3-дихлорхинизарина (1) с диэтилмалонатом.
OH
O OH
Cl EtO2CCH2CO2Et
-Cl K2CO3, ДМСО T
O OH 1
Обнаружено, что нагревание дихлорхинизарина 1 с диэтилмалонатом в присутствие К2СО3 В ДМСО приводит к ранее неописанномуэтил 2,5-дигидрокси-6,11 -диоксо-4-хлорантра[ 1,2−6]фуран-3-карбоксилату (2).
Обработка ангулярного антрафурандиона 2 серной кислотой при 60 °C по методу [4] вызывает расщепление гетероциклического ядра и в результате последующего декарбоксилирования и гидролиза карбоэтоксигруппы
приводит к 2-(1,4-дигидрокси-9,10-диоксо-3-хлорантрацен-2-ил)уксусной кислоте (3) с высоким выходом.
O OH O OH
2
С02н Ме0н
С02Ме
неї
А
о он
4 (77%)
О он
3 (86%)
Этерификацией кислоты 3 по методу Фишера (МеОН/НС1) получен метиловый эфир 2-(1,4-дигидрокси-9,10-диоксо-3-хлорантрацен-2-ил)уксусной кислоты (4). Алкилированием гидроксигрупп (антрахинон-2-ил)уксусного эфира 4метилиодидом в присутствии К2СО3 в NN диметилацетамиде (ДМАА) получен метиловый эфир 2-(1,4-диметокси-9,10-диоксо-3-хлорантрацен-2-ил)уксусной кислоты (5).
О ОМе
С02Ме
ДМАА о ОМе
5 (60%)
Сложноэфирная конденсация Кляйзена эфира 5 с метилформиатом приводит к продукту формилирования по активированной метиленовой группе 6. Наибольший выход целевого метил 2-(1,4-диметокси-9,10-диоксо-
3-хлорантрацен-2-ил)-3-оксопропионата (6) получен при проведении реакции в метилформиате в присутствии десятикратного избытка №Н [3].
Формилуксусный эфир 6 является ключевым полупродуктом для аннелирования фуранового цикла к антрахиноновому хромофору. Так, целевая циклизация при нагревании эфира 6 с основаниями (№ 2С03, К2С03) в ДМАА приводит к метиловому эфиру 4,11-диметокси-5,10-диоксоантра[2,3−6]фуран-3-карбоновой кислоты (7) с умеренным выходом.
ОМе С02Ме
н
о
ОМе
ДМАА
Си1
0 0Ме 0
ч
'-0
0 0Ме
7 (35%)
-ОМе
В отличие от 2-алкильных антра[2,3−6]фурандиона 7 нам
сложноэфирную группу трансформировать в
аналогов [5] не удалось
соответствующую кислоту в условиях щелочного гидролиза. Так, при обработке эфира 7 щелочью в метаноле в мягких условиях полученпродукт раскрытия фуранового ядра 8. Обнаруженная низкая устойчивость гетероциклического ядра к основаниям, объясняет низкий выход эфира антрафуран-3-карбоновой кислоты 7 на стадии циклизации, протекающей в присутствии оснований. Целевую 4,11-диметокси-5,10-диоксоантра[2,3−6]фуран-3-карбоновую кислоту (9) удалось получить кислотным гидролизом, кипячением эфира 7 в уксусной кислоте в присутствии НС1.
4
Ыа2С03
6
MeOH
Декарбоксилированием кислоты 9 по методу [5] нагреванием в хинолине в присутствии хромита меди получен 4Д1-диметоксиантра[2,3−6]фуран-5,10-дион (10), однако, его выход не превышает 5%. Низкий выход целевого соединения, также, возможно, связан низкой устойчивостью гетероцикла производных 2-незамещенной антра[2,3−6]фуран-3-карбоновой кислоты в основных условиях реакции.
9 10 (5%)
Строение всех ранее неизвестных соединений 2−9 подтверждено методами ЯМР и масс-спектрометрии высокого разрешения.
Таким образом, разработана новая схема синтеза антра[2,3−6]фуран-
5,10-диона 10, имеющая на 3 стадии меньше, чем описанная ранее [2], однако, выход целевого соединения существенно, ниже. Это, вероятно, связано с обнаруженной низкой устойчивостью гетероцикла в производных антрафуран-3-карбоновой кислоты 9 к действию оснований.
Библиографический список:
l. ShchekotikhinA. Thefirstseriesof 4,11-bis[(2-aminoethyl)amino]anthra[2,3-b]furan-5,10-diones: Synthesisandanti-proliferativecharacteristics// A.
Shchekotikhin, V. Glazunova, L. Dezhenkova, E. Shevtsova, V. Traven, A. Shtil, M. Preobrazhenskaya. J. Eur. Med. Chem. -2011. -Vol. 46 (1). -423−428 PP.
2. ТихомировА.С. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. Синтез фуранохинизарина и его новых производных / А. С. Тихомиров, А. Е. Ще-котихин, Ю. H. Лузиков, А. М. Королев, М. Н. Преображенская. // Химия гетероцик. соединений. -2011. -№ 10. -С. 1464−1470.
3. Karchava A. A simple and practical synthesis of methyl benzo[b]furan-carboxylates / F. S. Melkonyan, N. E. Golanstov, A. V. Karchava // Heterocycles. -2008. -Vol. 75 (12). -2973−2980 PP.
4. Горелик М. В. Взаимодействие 1,4-диоксиантрахинонов с анионами CH-кислот / М. В. Горелик, Е. В. Мишина // ЖОрХ. -1983. -т. 19, № 3. -С. 607−615.
5. Щекотихин А. Е. Синтез и флуоресцентные свойства производных ан-тра[2,3−6]фуран-5,10-диона / А. Е. Щекотихин, Е. К. Шевцова, В. Ф. Травень // Ж0рХ. -2007. -С. 1687−1685.
H2O, NaOH
8

Показать Свернуть
Заполнить форму текущей работой