Генетические основы сахарного диабета 2 типа

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Генетика
Сахарный диабет. 2013-(4): 11−16
Генетические основы сахарного диабета 2 типа
'-Бондарь И.А., 2Шабельникова О.Ю.
1ГБОУВПО Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск
(ректор — д.м.н., проф. И.О. Маринкин) 2ГБУЗ НСО Государственная Новосибирская областная клиническая больница, Новосибирск
(главный врач — Е.А. Комаровский)
В настоящее время описано более 100 генов, ассоциированных с риском развития сахарного диабета 2 типа (СД2). В обзоре приведены гены, связанные с развитием СД2, продукты, которые влияют на секрецию инсулина, адипогенез, инсулиноре-зистентность, однако для большинства генов точные молекулярные механизмы участия в патогенезе СД2 окончательно не установлены.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа- генетика- дисфункция в-клеток- инсулинорезистентность
Genetic framework of type 2 diabetes mellitus
'-Bondar'- I.A. 2Shabel'-nikova O. Yu.
Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russian Federation Novosibirsk State Regional Hospital, Novosibirsk, Russian Federation
More than 100 genes associated with the risk of type 2 diabetes mellitus (T2DM) are now established. Most of them affect insulin secretion, adipogenesis and insulin resistance, but the exact molecular mechanisms determining their involvement in the pathogenesis of T2DM are not understood completely.
Key words: type 2 diabetes mellitus- genetics- в-cell dysfunction- insulin resistance DOI: 10. 14 341/DM2013411−16
Сахарный диабет (СД) и его осложнения являются одной из серьезнейших медико-социальных и экономических проблем современного здравоохранения. По данным Международной диабетической федерации, в настоящее время в мире СД болеют около 366 млн человек, и к 2030 г. эта цифра превысит 552 млн человек, в основном за счет больных СД 2 типа (СД2). Патогенез СД2 сложен и характеризуется дисфункцией в-клеток с уменьшением секреции инсулина, снижением массы в-клеток, усилением секреции глюкагона, уменьшением инкретинового ответа, повышением продукции глюкозы в печени, усилением реабсорбции глюкозы, активацией процессов липолиза, снижением захвата глюкозы мышцами, дисфункцией нейротрансмиттеров [1].
В настоящее время накоплено достаточное количество доказательств, что в развитии СД2 важная роль принадлежит генетическим факторам. Самым ранним подтверждением того, что семейная агрегация СД2 является результатом генетического детерминирования, были исследования на близнецах и многодетных семьях, проведенные во второй половине ХХ века. По данным разных авторов риск развития СД2, если один из родителей имеет СД2, составляет 35−39%, если оба родителя — 60−70% [2, 3, 4], у монозиготных близнецов риск СД достигает 58−65%, у гетерозиготных — 16−30% [5, 6]. Свидетельством генетической основы СД2 являются и исследования, проведенные на гибридных популя-
циях, где частота развития СД2 достигает 50% (американские индейцы Пима, испано-язычные американцы) или менее 1% (некоторые африканские популяции и племена Мапуче или Аймара в Южной Америке) [7, 8].
«Первая волна» в открытии генов-кандидатов, ассоциированных с развитием СД, принадлежала генам, ответственным за редкие формы СД (MODY, митохондриальный и неонатальный СД). Позже было показано, что некоторые из этих генов ассоциированы и с СД2 [9, 10].
Первоначальные исследования были направлены на выявление полиморфных маркеров в генах-канди-датах, продукты (белки) которых вовлечены в патогенез СД2 [11]. Так были идентифицированы гены, ассоциированные с инсулинорезистентностью, ожирением, дисфункцией в-клеток, снижением инкретинового ответа. В 1997 г. C.G. Yen с соавт. описал связь полиморфного маркера rs18012824 гена PPARG2 с повышенным риском развития СД2 [12]. Данный ген кодирует рецептор проли-фератора пероксисом гамма 2 типа (PPARG2), который принадлежит к суперсемейству ядерных рецепторов, входящих в группу факторов транскрипции. Его активация и связывание с ретиноидным рецептором Х формируют гетеродимер, взаимодействующий со специфическими последовательностями ДНК, которые кодируют белки, участвующие в метаболизме липидов и глюкозы. Активация PPARG2 приводит к дифференцировке адипоцитов,
f3
11
Сахарный диабет. 2013-(4): 11−16
Таблица 1
Гены, ассоциированные с СД2 по результатам полногеномных исследований [32]
Ген Хромосома Полиморфный маркер ОІ? Тип СД
Гены, ассоциированные с дисфункцией р-клеток |
TCF7L2 10я25.3 г%7 903 146 1,37 [1,28−1,47] СД2
KCNQ1 11р15.5 11р15.4 г%2 237 892 гь231 362 г%2 237 897 1,4 [1,34−1,47] 1,08 [1,06−1,10] 1,33 [1,24−1,41] СД2
CDKN2A/B 9р21 гв10 811 661 1,20 [1,14−1,25] СД2
IGF2BP2 3я28 г%4 402 960 1,17 [1,10−1,25] СД2
ЬОС72 901, СЕТЮ 5я14.3 п12 518 099 1,16 [1,10−1,22] СД2/другие типы
АВСС8 11р15.1 г%757 110 1,15 [1,09−1,21] СД2/другие типы
КСШ11 11р15.1 г%5219 1,15 [1,09−1,21] СД2/другие типы
THADA 2р21 г%7 578 597 1,15 [1,10−1,20] СД2
ННЕХ 10я24 ПІ111 875 1,13 [1,08−1,17] СД2
WFS1 4р16.1 п1 801 214 1,13 [1,07−1,18] СД2/другие типы
CDKAL1 6р22.3 г%7 754 840 1,12 [1,08−1,16] СД2
HNF1B 17я12 г%757 210 1,12 [1,07−1,18] СД2/другие типы
CDC123/CAMK1D 10р13 п12 779 790 1,11 [1,07−1,14] СД2
JAZF1 7р15 г%864 745 1,10 [1,07−1,13] СД2
MTNR1B 11я14.3 п10 830 963 1,09 [1,06−1,12] СД2
TSPAN8/LGR5 12я14.1 п7 961 581 1,09 [1,06−1,12] СД2
Н^-4а 20я12-я13.1 г%4 812 829 1,09 [1,06−1,12] СД2/другие типы
GCK 7р15-р13 г%4 607 517 1,07 [1,05−1,10] СД2/другие типы
HNF1A 12я24. 31 г%7 957 197 1,07 [1,05−1,10] СД2/другие типы
GCKR 2р23.3 г%780 094 1,06 [1,04−1,08] СД2
CAPN10 2я37.3 г%3 792 267 г%3 842 570 п5 030 952 СД2
Гены, ассоциированные с инсулинорезистентностью
ADIPOQ 3я27 гв1 501 299 1,27 [1,07−1,51] СД2
IRS1 2я36.3 г%2 943 641 1,19 [1,13−1,25] СД2
FTO 16я12.2 п8 050 136 1,15 [1,09−1,22] СД2
PPARG 3р25 п18 012 824 1,14 [1,08−1,20] СД2
PPARGC1A п8 192 678 СД2
Гены, у которых выявлена ассоциация с СД2, но молекулярные механизмы изучаются |
АСНЕ 7я22.1 г%7636 1,85 [1,42−2,41] СД2
PLS1 3я23 г%3 773 506 1,81 [1,39−2,35] СД2
TCERG1L 10я26.3 п10 741 243 1,75 [1,38−2,23] СД2
PCNXL2 1я42.2 г%12 027 542 1,41 [1,23−1,61] СД2
PAPL 19я13.2 г%472 265 1,39 [1,20−1,61] СД2
CR2 1я32.2 п17 045 328 1,38 [1,20−1,59] СД2
GALNTL4, LOC729013 11р15.3 г%2 722 769 1,35 [1,19−1,54] СД2
LPIN2 18р11. 31 п10 460 009 1,35 [1,18−1,54] СД2
RBM43, RND3 2я23.3 п7 560 163 1,33 [1,19−1,49] СД2
PEX5L 3я26. 33 п7 630 877 1,32 [1,17−1,49] СД2
SRR 17р13.3 п391 300 1,28 [1,18−1,39] СД2
DUSP9 Хя28 г%5 945 326 1,27 [1,18−1,37] СД2
ZPLD1 3я12.3 г%2 063 640 1,23 [1,13−1,34] СД2
ТМЕМ45 В, BARX2 11я24.3 г%7 107 217 1,18 [1,10−1,27] СД2
К11 10я23. 33 г%6 583 826 1,18 [1,10−1,27] СД2
HUNK 21я22. 11 п2 833 610 1,17 [1,09−1,24] СД2
WFS1, PPP2R2C 4р16.1 п4 689 388 1,16 [1,10−1,21] СД2
NR 3р14 гв358 806 1,16 [1,03−1,33] СД2
SPRY2 13я31.1 п1 359 790 1,15 [1,10−1,20] СД2
SYN2, PPARG 3р25.2 п17 036 101 1,15 [1,10−1,21] СД2
С14ог (70 14я32.2 п730 570 1,14 [1,08−1,21] СД2
CENTD2 11я13.4 г%1 552 224 1,14 [1,11−1,17] СД2
Генетика
Сахарный диабет
Сахарный диабет. 2013-(4): 11−16
NOTCH2, ADAM30 1р12 п10 923 931 1,13 [1,08−1,17] СД2
C2CD4B 15я22.2 гв1 436 955 1,13 [1,08−1,19] СД2
N02 1р13-р1110 923 931 1,13 [1,08−1,17] СД2
MAEA 4р16.3 п6 815 464 1,13 [1,10−1,16] СД2
ZFAND3 6р21.2 г%9 470 794 1,12 [1,08−1,16] СД2
SLC30A8 8я24. 11 п13 266 634 1,12 [1,07−1,16] СД2
ADCY5 3я21.1 п11 708 067 1,12 [1,09−1,15] СД2
GCC1, PAX4 7я32.1 г%6 467 136 1,11 [1,07−1,14] СД2
TLE4/CHCHD9 9я21. 31 п13 292 136 1,11 [1,07−1,15] СД2
GLIS3 9р24.2 г%7 041 847 1,10 [1,07−1,13] СД2
PEPD 19я13. 11 г%3 786 897 1,10 [1,07−1,14] СД2
HMGA2 12я14.3 п1 531 343 1,10 [1,07−1,14] СД2
ADAMTS9 3р14.3 п4 607 103 1,09 [1,06−1,12] СД2
GRB14 2я24.3 п3 923 113 1,09 [1,06−1,13] СД2
HMG20A 15я24.3 г%7 178 572 1,09 [1,06−1,12] СД2
PSMD6 3р14.1 п831 571 1,09 [1,06−1,12] СД2
ST6GAL1 3я27.3 гв16 861 329 1,09 [1,06−1,12] СД2
ваііА 2р16.1 г%243 021 1,08 [1,06−1,10] СД2
CMIP 16я23.2 г%16 955 379 1,08 [1,05−1,12] СД2
DCD 12я13.2 п1 153 188 1,08 [1,05−1,11] СД2
К16 6р21.2 п1 535 500 1,08 [1,05−1,11] СД2
VPS26A 10я22.1 п1 802 295 1,08 [1,05−1,12] СД2
WW0X 16я23.2 п17 797 882 1,08 [1,05−1,12] СД2
ZBED3 5я13.3 г%4 457 053 1,08 [1,06−1,11] СД2
14 7я32.3 г%972 283 1,07 [1,05−1,10] СД2
PRC1 15я26.1 п8 042 680 1,07 [1,05−1,09] СД2
PRC1 15я26.1 п8 042 680 1,07 [1,05−1,09] СД2
PR0X1 1я32.3 г%340 874 1,07 [1,05−1,09] СД2
DGKB/TMEM195 7р21.2 г%2 191 349 1,06 [1,04−1,08] СД2
ТР53^Р1 8я22.1 г%896 854 1,06 [1,04−1,09] СД2
VEGFA 6р21.1 г%9 472 138 1,06 [1,04−1,09] СД2
ZFAND6 15я25.1 п11 634 397 1,06 [1,04−1,08] СД2
способствуя ускорению процессов адипогенеза, участвует в регуляции обмена жирных кислот [13]. Было показано, что лица, гомозиготные по Рго12Рго, отличаются более выраженной резистентностью к инсулину, ожирением и имеют на 20% выше риск развития СД2 по сравнению с носителями А1А12А1а (ОЯ~1,14) [14].
В 1998 г. была выявлена ассоциация гена КСЫ111 с СД2. Примечательно, что ранее уже имелись сведения об участии данного гена в патогенезе неонатального СД [9]. Данный ген кодирует белок Кіг6. 2, одну из двух субъединиц АТФ-зависимого калиевого канала. Этот канал влияет на секрецию инсулина в-клетками посредством изменения мембранного потенциала. Повышение уровня глюкозы в крови приводит к повышению уровня АТФ и к уменьшению проницаемости этого канала, мембранный потенциал снижается, а поступление ионов Са2+ в клетку увеличивается, что, в свою очередь, приводит к увеличению секреции гранул с инсулином. Мутация в гене КСШ11, которая заключается в замене в 23 кодоне Глутамата на Лизин (Gly23Lys), приводит к изменениям в структуре белка Кіг6.2 и нарушениям функционирования канала — канал не закрывается в присутствии АТФ, глюкозы, мембрана остается поляризованной, и секреции инсулина не происходит. Исследования показали, что полиморфный маркер™5219 (Gly23Lys) этого гена ассоциирован с СД2 (ОЯ~1,15) [15, 16].
Другую субъединицу канала транспорта ионов калия, представленную рецептором сульфонилмоче-вины (БиЯ1), кодирует ген АВСС8. Полиморфный маркер гз757 110 этого гена ассоциирован с СД2 (ОЯ~1,15), а также с неонатальным СД [16].
В 2000 г. был описан ген адипонектина (АЖРО0. Адипонектин — белок, секретируемый адипоцитами, который влияет на чувствительность тканей к инсулину. Ассоциация с СД2 была установлена на французской [17], шведской [18], японской популяциях [19] и испано-язычных американцах, однако не была выявлена у индейцев Пима и афроамериканцев [20].
В 2003 г. обнаружен ген TCF7L2, кодирующий ядерный рецептор в-катенина, канонического активатора Wnt-сигнального пути. Белки Wnt-сигнального пути играют центральную роль в нормальном эмбриогенезе, делении и дифференцировке клеток [21]. Было показано, что взаимодействие TCF7L2 ядерного рецептора с белками Wnt-сигнального пути регулирует секрецию проглюкагона, что, в свою очередь, определяет глюкозозависимую секрецию инсулина, а также влияет на созревание в-клеток поджелудочной железы из по-липотентных стволовых клеток. Первоначально выявленная взаимосвязь данного гена с развитием СД2 в Исландии была подтверждена и на других популяциях Америки и Европы, наличие предрасполагающих ва-
Ё /2 01 3

риантов полиморфизма гена ТСР7Ь2 увеличивало риск СД2 на 50% (ОЯ~1,5) [22−24]. Молекулярный механизм участия гена ТСЕ7Ь2 в патогенезе СД2 заключается в том, что наличие аллели риска Т, полиморфного маркера га7 903 146 гена ТСЕ7Ь2 снижает глюкозозависимую секрецию инсулина, выявлено также изменение конверсии проинсулина в инсулин [25, 26]. Проведенные недавно исследования показали, что лица без СД2 — носители аллеля риска Т полиморфного маркера га7 903 146 гена ТСЕ7Ь2 имели более высокие уровни НЬА1с, снижение первой фазы секреции инсулина и концентрации гастроинтестинального пептида в ходе проведения орального глюкозотолерантного теста, по сравнению с носителями аллеля С, что подтверждает нарушение ин-кретинового ответа на стимуляцию глюкозой [25, 27].
Однако наибольший прогресс в определении генетических предпосылок развития СД2 был достигнут с использованием полногеномных исследований, которые начали проводиться в начале XXI века. Благодаря большим размерам выборок данный метод обладает высокой статистической мощностью, воспроизводимостью и надежностью результатов. Но, несмотря на то, что он позволяет обнаруживать сравнительно слабые ассоциации с относительным риском (ОЯ) не менее 1,1−1,2, метаанализы первой волны полногеномных исследований показали, что генетическая предрасположенность к многофакторным заболеваниям не всегда объясняется распространенными полиморфизмами, и для поиска этиологических вариантов требуется дальнейшее исследование и секвенирование участков генома, выявленных в ходе полногеномных исследований [28].
Результаты первого полногеномного исследования были опубликованы в 2007 г. и сообщали о девяти генах, связанных с развитием СД2. В настоящее время, благодаря достижениям молекулярной генетики, описано более 100 общих генетических вариантов, связанных с риском развития СД2 (табл. 1) [29−32].
В настоящее время лишь для небольшого количества генов определен продукт гена (белок), изменения в котором лежат в основе молекулярных механизмов дисфункции в-клеток. Так, ген СБКЛЬ1 кодирует сери-новую/треониновую протеазу. Предполагается, что продукт гена СБКЛЬ1 играет роль ингибитора активности киназы (СБК5), участвующей в дегрануляции гранул инсулина [33, 34]. Кластер генов СБ^2А/СБ^2Б кодируют ингибиторы тирозиновых киназ (СБК4 и СБК6). Ингибиторы циклинзависимых киназ входят в семейство белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, пролиферации и дифференциации клеток, включая в-клетки. Проведенные исследования показали, что уменьшение количества и регенеративного потенциала в-клеток при старении, приводящее к общему снижению эндокринной функции поджелудочной железы, ассоциировано с геном СБКЫ2А [32, 34]. Ген БЬС30Л8 кодирует трансмембранный белок-транспортер ионов цинка типа 8 ^пТ-8). Наибольший уровень экспрессии этого гена наблюдается именно в в-клетках. ZnT-8 выполняет функцию канала, через который ионы Zn2+ поступают в секреторные ве-
Сахарный диабет. 2013-(4): 11−16
зикулы. Внутри везикул ионы Zn2+ образуют комплекс с инсулином, в результате чего инсулин приобретает гек-самерную структуру. Таким образом, каналы транспорта ионов цинка играют важную роль в регуляции созревания, хранения и секреции инсулина в-клетками, а наличие полиморфного маркера ге13 266 634 гена БЬС30Л8 повышает риск развития СД2 на 15% (ОЯ~1,15) [35]. Ген ЮР2БР2 кодирует белок, связывающий мРНК инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF2). В 99% случаев продукт гена ЮР2БР2 образует комплекс с мРНК гена ЮР2, что резко ускоряет деградацию молекул мРНК гена ЮР2 и, таким образом, снижает регенерацию в-клеток. Предполагается, что ген ЮР2 непосредственно влияет на выживание в-клеток [33, 34]. Другой ген ННЕХ кодирует транскрипционный фактор, экспрессия которого наблюдается на эмбриональной стадии в вентролатеральной части передней кишки, из которой в дальнейшем образуются поджелудочная железа и печень. Наличие полиморфного маркера га1 111 875этого гена увеличивает риск развития СД2 на 15%. Ген Ш Е кодирует белок инсули-назу — фермент, расщепляющий инсулин и участвующий в процессах деградации инсулина и других пептидных гормонов [35]. Ген KCNQ1 кодирует а-субъединицу канала транспорта ионов калия. Возможный механизм действия связан с нарушением деполяризации клеточной мембраны и уменьшением секреции инсулина, однако точный молекулярный механизм не изучен [33, 36]. Ген ЖБР1 — ген вольфрамина — кодирует трансмембранный белок мембран эндоплазматического ретикулума. Он участвует в регуляции гомеостаза ионов кальция. Нарушения в структуре белка могут приводить к нарушению кальциевого гомеостаза, что, в свою очередь, приводит к нарушению секреции инсулина в-клетками. Полиморфный маркер га1 801 214 гена ЖБР1 ассоциирован с развитием СД2 (ОЯ~1,13). Мутации в этом гене описаны давно и приводят к развитию синдрома Вольфрама (аутосомно-рецессивно наследуемый синдром, проявляющийся СД, прогрессирующей атрофией зрительного нерва, нейросенсорной тугоухостью и центральной формой несахарного диабета) [36]. В последние годы активно изучается влияние мелатонина на углеводный обмен. Секреция мелатонина — нейрогормона, регулирующего циркадианный ритм, минимальна в течение светового дня и максимальна ночью, в противоположность секреции инсулина. Ранее было замечено, что при СД2 изменяется синтез мелатонина и циркадианный ритм. Ген MTNR1Б кодирует рецептор мелатонина 1 В. Рецепторы к мелатонину обнаружены в человеческом мозге, сетчатке и островках поджелудочной железы. Lyssenko V. с соавт. показали, что однонуклеотидный полиморфизм10 830 963 гена MTNR1Б достоверно связан с повышением уровня глюкозы натощак и снижением секреции инсулина [37].
В обзоре не приведены гены, ассоциированные с мо-ногенными формами СД, однако рядом исследований показано, что некоторые из описанных выше генов участвуют в патогенезе как СД2, так и других моногенных форм СД [9, 10].
Генетика
Сахарный диабет
Сахарный диабет. 2013-(4): 11−16
Таким образом, первый шаг в понимании генетической основы СД2 был сделан в последние несколько лет. Результаты генетических исследований способствуют выявлению и раскрытию ключевой роли белков, участвующих в метаболизме глюкозы и процессах нормальной физиологии и патофизиологии. Было определено более 100 генов, ассоциированных с риском развития СД2, большинство из которых влияют на секрецию инсулина, однако точный молекулярный
механизм их влияния окончательно не установлен. Раскрытие этих механизмов поможет понять основы патофизиологии СД2 и определить группы людей с высоким риском развития СД2, для проведения профилактических мероприятий.
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ 13−04−520
Авторы декларируют отсутствие конфликта (двойственности) интересов при написании данной статьи.
Список лите РатУР ы
1. DeFronzo RA. From the triumvirate to the ominous octet: A new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009−58(4): 773−795. doi: 10. 2337/db09−9028.
2. Kobberling J, Tillil H. Empirical risk figures for first degree relatives of non-insulin dependent diabetics. In Kobberling J and Tattersall R. The Genetics of Diabetes Mellitus. London: Academic Press-1982. p 201−209.
3. Rich SS. Mapping genes in diabetes. Genetic epidemiological perspective. Diabetes 1990−39(11): 1315−1319. doi: 10. 2337/diab. 39. 11. 1315.
4. Meigs JB, Cupples LA, Wilson PW, Parental transmission of type 2 diabetes: the Framingham Offspring Study. Diabetes. 2000-(49): 2201−2217.
5. Newman B, Selby JV, King MC, Slemenda C, Fabsitz R, Friedman GD. Concordance for type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in male twins. Diabetologia. 1987−30(10): 763−768. doi: 10. 1007/BF00275741.
6. Kaprio J, Tuomilehto J, Koskenvuo M, Romanov K, Reunanen A, Eriksson J, et al. Concordance for Type 1 (insulin-dependent) and Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in a population-based cohort of twins in Finland. Diabetologia. 1992- 35(11): 1060−1067. doi: 10. 1007/BF02221682.
7. Knowler WC, Pettitt DJ, Saad MF, Bennett PH. Diabetes mellitus in the Pima Indians: incidence, risk factors and pathogenesis. Diabetes Metab Rev. 1990−6(1): 1−27.
8. Grigorescu F, Attaoua R, Ait El Mkadem S, Radian §. Susceptibility genes for insulin resistance and type 2 diabetes.
In Cheta D (ed). Genetics of diabetes. The Truth Unveiled. Ed Acad. Rom, Bucure§ ti & amp- S. Karger AG, Basel. 2010−131−192.
9. Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, Proks P, Bruining GJ, Sling-erland AS, et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med 2004−350(18): 1838−1849. doi: 10. 1056/NEJMoa032922.
10. Waterfield T, Gloyn AL, Monogenic p-cell dysfunction in children: clinical phenotypes, genetic etiology and mutational pathways. Pediatr Health. 2008-(2): 517−532.
11. Иванов В И. Геномика — медицине. М: Академкнига- 2005. 392 с.
12. Yen CJ, Beamer BA, Negri C, Silver K, Brown KA, Yarnall DP, et al. Molecular scanning of the human Peroxisome prolifera-tor activated receptor g (hPPARg) gene in diabetic Caucasians: identification of a Pro12Ala PPARg2 missense mutation. Biochem Biophys Res Commun. 1997−241(2): 270−274. doi: 10. 1006/bbrc. 1997. 7798.
13. Deeb SS, Fajas L, Nemoto M, Pihlajamaki J, Mykkanen L, Kuu-sisto J, et al. A Pro12Ala substitution in PPARg2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity. Nat Genet. 1998−20(3): 284−287.
14. Altshuler D, Hirschhorn JN, Klannemark M, Lindgren CM,
Vohl MC, Nemesh J, et al. The common PPARg Pro12Ala poly-
morphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes. Nat Genet. 2000−26(1): 76−80.
15. Velho G, Froguel P. Missense mutations in the pancreatic islet beta cell inwardly rectifying K+ channel gene (KIR6. 2/
BIR): a meta-analysis suggests a role in the polygenic basis of Type II diabetes mellitus in Caucasians. Diabetologia. 1998−41(12): 1511−1515. doi: 10. 1007/s001250051098.
16. Gloyn AL, Weedon MN, Owen KR, Turner MJ, Knight BA, Hitman G, et al. Large-scale association studies of variants in genes encoding the pancreatic beta-cell KATP channel subunits Kir6.2 (KCNJ11) and SUR1 (ABCC8) confirm that the KCNJ11 E23K variant is associated with type 2 diabetes. Diabetes. 2003−52(2): 568−572. doi: 10. 2337/diabetes. 52.2. 568.
17. Vionnet N, Hani EH, Dupont S, Gallina S, Francke S, Dotte S, et al. Genomewide search for type 2 diabetes-susceptibility genes in French whites: evidence for a novel susceptibility locus for early-onset diabetes on chromosome 3q27-qter and independent replication of a type 2-diabetes locus on chromosome 1q21-q24. Am J Hum Genet. 2000−67(6): 1470−1480. doi: 10. 1086/316 887.
18. Humphreys K, Wahlestedt C, Brookes AJ, Efendic S. Single nucleotide polymorphisms in the proximal promoter region of the adiponectin (APM1) gene are associated with type 2 diabetes in Swedish Caucasians. Diabetes. 2004- 53(1): 31−35.
19. Hara K, Boutin P, Mori Y, Tobe K, Dina C, Yasuda K, et al. Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetes. 2002−51(2): 536−540. PMID: 11 812 766.
20. Grigorescu F, Attaoua R, Ait El Mkadem S, Radian S. Susceptibility genes for insulin resistance and type 2 diabetes. In Cheta D (ed). Genetics of diabetes. The Truth Unveiled. Ed Acad Rom, Bucure§ ti & amp- S. Karger AG, Basel. 2010- pp. 131−192.
21. Reynisdottir I, Thorleifsson G, Benediktsson R, Sigurdsson G, Emilsson V, Einarsdottir AS, et al. Localization of a Susceptibility Gene for Type 2 Diabetes to Chromosome 5q34-q35.2. The American Journal of Human Genetics. 2003−73(2): 323−335. doi: 10. 1086/377 139.
22. Grant SFA, Thorleifsson G, Reynisdottir I, Benediktsson R, Manolescu A, Sainz J, et al. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes. Nat Genet. 2006−38(3): 320−323.
23. Florez JC. The new type 2 diabetes gene TCF7L2. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007−10(4): 391−396. doi: 10. 1097/MC0. 0b013e3281e2c9be.
24. Cauchi S, El Achhab Y, Choquet H, Dina C, Krempler F, Weitgasser R, et al. TCF7L2 is reproducibly associated with type 2 diabetes in various ethnic groups: a global meta-analysis. J Mol Med (Berl). 2007−85(7): 777−782. doi: 10. 1007/s00109−007−0203−4.
25. Lyssenko V, Lupi R, Marchetti P, del Guerra S, Orho-Me-lander M, Almgren P, et al. Mechanisms by which common vari-

Сахарный диабет. 2013-(4): 11−16
ants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes. J Clin Invest. 2007−117(8): 2155−2163.
26. Schafer SA, Machicao F, Fritsche A, Haring H, Kan-tartzis K. New type 2 diabetes risk genes provide new insights in insulin secretion mechanisms.
Diabetes Res Clin Pract 2011−93 Suppl 1: 9−24. doi: 10. 1016/S0168−8227(11)70008−0
27. Farch K, Pilgaard K, Knop FK, Hansen T, Pedersen O, Jorgensen T, et al. Incretin and pancreatic hormone secretion in Caucasian non-diabetic carriers of the TCF7L2 rs7903146 risk T allele. Diabetes Obes Metab. 2013−15(1): 91−95. doi: 10. 1111/j. 1463−1326. 2012. 1 675.x.
28. Li M, Li C, Guan W. Evaluation of coverage variation of SNP chips for genome-wide association studies. Eur J Hum Genet. 2008−16(5): 635−643. doi: 10. 1038/sj. ejhg. 5 202 007
29. Voight BF, Scott LJ, Steinthorsdottir V, Morris AP, Dina C, Welch RP, et al. Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through large-scale association analysis. Nat Genet. 2010−42(7): 579−589. doi: 10. 1038/ng. 609
30. Scott RA, Lagou V, Welch RP. Large-scale association study using the Metabochip array reveals new loci influencing glycemic traits and provides insight into the underlying biological pathways. Nat Genet. 2012−44(9): 991−1005. doi: 10. 1038/ng. 2385.
31. Franks PW. Genetic risk scores ascertained in early adulthood and the prediction of type 2 diabetes later
in life. Diabetologia. 2012−55(10): 2555−2558. doi: 10. 1007/s00125−012−2683−1.
32. Sanghera DK, Blackett PR. Type 2 Diabetes Genetics: Beyond GWAS. J Diabetes Metab. 2012−3(05): 2−17. doi: 10. 4172/2155−6156. 1 000 198.
33. Scott LJ, Mohlke KL, Bonnycastle LL, Willer CJ, Li Y, Duren WL, et al. A genome-wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants. Science. 2007−316(5829): 1341−1345.
34. Zeggini E, Weedon MN, Lindgren CM, Frayling TM, Elliott KS, Lango H Timpson NJ, et al. Replication of genome-wide association signals in UK samples reveals risk loci for type 2 diabetes. Science. 2007−316(5829): 1336−1134. doi: 10. 1126/science. 1 142 364.
35. Sladek R, Rocheleau G, Rung J, Dina C, Shen L, Serre D, et al. A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes. Nature. 2007−445(7130): 881−885. doi: 10. 1038/nature05616.
36. Voight BF, Scott LJ, Steinthorsdottir V, Morris AP, Dina C,
Welch RP, et al. Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through large-scale association analysis. Nat Genet. 2010−42(7): 579−589. doi: 10. 1038/ng. 609.
37. Lyssenko V, Nagorny CLF, Erdos MR. A common variant in the melatonin receptor gene (MTNR1B) is associated with increased risk of future type 2 diabetes and impaired early insulin secretion. Nat Genet. 2008−41(1): 82−88. doi: 10. 1038/ng. 288.
Бондарь Ирина Аркадьевна д.м.н., проф., зав. кафедрой эндокринологии, ГБОУ ВПО Новосибирский государственный
медицинский университет, Новосибирск Е-mаil: bondaria@oblmed. nsk. ru Шабельникова Олеся Юрьевна к.м.н., руководитель областного диабетологического центра, ГБУЗ НСО Новосибирская
областная клиническая больница, Новосибирск
DOI: 10. 14 341/DM2013411−16

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой