Гетерогенность маркёров риска развития первичной артериальной гипертензии у детей и подростков

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

О.Л. Колобова (специальная премия)
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
Гетерогенность маркёров риска развития первичной артериальной гипертензии у детей и подростков
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ (АГ) И ЕЁ ОСЛОЖНЕНИЙ НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ — ОДНА ИЗ ВАЖНЫХ ПЕДИАТРИЧЕСКИХ ПРОБЛЕМ, ПОСКОЛЬКУ НЕ ВЫЗЫВАЕТ СОМНЕНИЙ, ЧТО ИСТОКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ ЗАКЛАДЫВАЮТСЯ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ. В НАСТОЯЩЕЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВКЛЮЧЕНЫ 229 ДЕТЕЙ, ИЗ КОТОРЫХ ОСНОВНУЮ ГРУППУ СОСТАВИЛИ 113 ЧЕЛОВЕК (60 МАЛЬЧИКОВ И 53 ДЕВОЧКИ) С ПОВЫШЕННЫМ АРТЕРИАЛЬНЫМ ДАВЛЕНИЕМ, КОНТРОЛЬНУЮ ГРУППУ — 116 ЧЕЛОВЕК (60 МАЛЬЧИКОВ И 56 ДЕВОЧЕК). ВОЗРАСТ ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ БЫЛ ОТ 6 ДО 17 ЛЕТ. ИЗ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЁРОВ АГ В РАБОТЕ ИССЛЕДОВАЛИ I/D ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА (ACE) — G6A ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА АНГИОТЕНЗИНОГЕНА- А1166С ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА РЕЦЕПТОРА I ТИПА АНГИОТЕНЗИНА II- ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА АПОЛИПОПРОТЕИНА Е ^POE) — TRP64ARG Р3-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА- С677Ї ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА MTHFR. ВЫЯВЛЕНО СТАТИСТИЧЕСКИ ЗНАЧИМОЕ ПОВЫШЕНИЕ ЧАСТОТЫ I АЛЛЕЛЯ ПОЛИМОРФНОГО МАРКЁРА I/D ГЕНА АСЕ И 677T ГЕНА MTHFR У ДЕТЕЙ С ПЕРВИЧНОЙ АГ ПО СРАВНЕНИЮ С КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППОЙ. ОТМЕЧЕНО, ЧТО КОРРЕЛЯЦИОННАЯ СВЯЗЬ КОНЦЕНТРАЦИЙ ОБЩЕГО ХОЛЕСТЕРИНА И ХОЛЕСТЕРИНА ЛПНП НАИБОЛЕЕ СТАБИЛЬНАЯ, НЕ ЗАВИСИТ ОТ ПОЛА, ВОЗРАСТА И ОТЯГОЩЁННОЙ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ ПО ПЕРВИЧНОЙ АГ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ПЕРВИЧНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ, ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЁРЫ, КОРРЕЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ.
Контактная информация:
Колобова Оксана Леонидовна, ассистент кафедры госпитальной педиатрии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии Адрес: 194 100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2, тел. (812) 542−85−82
Исследование выполнено под руководством профессора И. М. Воронцова совместно с доктором В. И. Ларионовой.
Совершенствование методов диагностики и лечения артериальной гипертензии (АГ) и её осложнений на сегодняшний день — одна из важных педиатрических проблем [1, 2]. По данным Г. И. Образцовой (1998), частота артериальной гипертензии среди детей и подростков Санкт-Петербурга к концу 1990-х годов не только не снизилась, но и имеет тенденцию к нарастанию [3]. Так, в 1986 г. число подростков с повышенным артериальным давлением составляло 30%, а в 1996 г.- 33%, причем у мальчиков повышенное артериальное давление регистрируется в два раза чаще, чем у девочек. Актуальным представляется изучение молекулярно-генетических маркёров, ассоциированных с развитием сердечно-сосудистой патологии и их связи с клиническими особенностями течения АГ, так как в большинстве случаев прослеживается чёткая наследственная предрасположенность к ним [4−6].
Целью настоящего исследования стало изучение гетерогенности маркёров риска развития первичной АГ у детей и подростков на основе комплексной оценки результатов клинических, биохимических и генетических методов исследования.
O.L. Colobova
St. Petersburg State Pediatric Medical Academy,
St. Petersburg
Heterogenity of primary blood hypertension risk factors in children and adolescents
THE DEVELOPMENT OF DIAGNOSTIC AND TREATMENT METHODS USED FOR BLOOD HYPERTENSION AND ITS' COMPLICATIONS IS A CRUCIAL CONCERN OF PEDIATRICS. THE STUDY INCLUDED 229 CHILDREN, THE STUDY GROUP
CONSISTED OF 113 CHILDREN (60 BOYS, 53 GIRLS) WITH ELEVATED BLOOD PRESSURE, THE CONTROL GROUP CONSISTED OF 116 CHILDREN (60 BOYS,
56 GIRLS). THE AGE RANGED BETWEEN 6 AND 17 YEARS. THE STUDY INVESTIGATED THE FOLLOWING GENETIC MARKERS OF BLOOD HYPERTENSION: ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME GENE (ACE) I/D POLYMORPHISM, ANGIOTENSIN G6A GENE POLYMORPHISM, TYPE I RECEPTOR TO ANGIOTENSIN II A1166C GENE POLYMORPHISM, APOLYPROTEIN E (APOE) GENE POLYMORPHISM, TRP64ARG ?3-ADRENORECEPTOR, C677T MTHFR GENE POLYMORPHISM. STATISTICALLY SIGNIFICANT INCREASE OF I ALLELE OF POLY-MORHOUS I/D MARKER OF ACE GENE AND 677T MTHFR GENE HAS BEEN OBSERVED IN PATIENTS WITH PRIMARY BLOOD HYPERTENSION WHEN COMPARED WITH THE CONTROLS. CORRELATION BETWEEN TOTAL CHOLESTEROL AND LDLP CHOLESTEROL LEVELS HAS BEEN STRONG IN PATIENTS WITH PRIMARY BLOOD HYPERTENSION REGARDLESS TO SEX, AGE AND FAMILIAL HISTORY.
KEY WORDS: PRIMARY BLOOD HYPERTENSION, GENETIC MARKERS, CORRELATION ANALYSIS.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ № 2/ 2006
Материалы X Конгресса педиатров России
Задачи исследования включали анализ особенностей семейного анамнеза у обследуемых детей с первичной АГ на основе генеалогического метода- изучение частот генотипов исследованных молекулярно-генетических маркёров генов РААС, генов АРОЕ, P3-AR, MTHFR у детей и подростков с АГ- исследование возрастных и половых различий в уровнях липидных и липопротеиновых показателей при различных генотипах исследованных полиморфных маркёров генов РААС, гена APO E, P3-AR, MTHFR у детей и подростков с первичной АГ и в контрольной группе- оценку влияния комплекса клинических, биохимических и генетических факторов на уровни артериального давления (АД) у детей и подростков с первичной АГ и в контрольной группе- разработку алгоритмов наблюдения детей и подростков с повышенным АД с учётом гетерогенности маркёров риска развития первичной АГ для профилактики её осложнений.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Основную группу составили 113 человек (60 мальчиков и 53 девочки) с повышенным АД. В контрольную группу включены 116 человек (60 мальчиков и 56 девочек). Возраст обследованных детей составил от 6 до 17 лет.
Все дети обследованы в многопрофильных детских городских больницах № 1 и № 2 г. Санкт-Петербурга, клинике детских болезней № 3 СПбГПМА и регулярно наблюдались в консультационно-диагностическом центре СПбГПМА в период с 1998 по 2005 гг.
Обследование детей проводили по общепринятой схеме (измерение АД согласно стандартным рекомендациям, консультации офтальмолога, невролога, ЭКГ, суточное мониторирование АД при необходимости, ЭхоКГ с допле-рометрией сосудов, УЗИ почек и др.). Оценивали физическое развитие, индекс массы тела и соматотип, проводили оценку соотношения окружности талии к окружности бедер, оценку полового развития по Таннеру. С целью выявления наследственной отягощенности по АГ, сердечно-сосудистой патологии (стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт, внезапная смерть, сахарный диабет) у родственников первой и второй степеней родства путём анкетирования родителей собирали семейный анамнез, дополняя его опросом и анализом документации.
Из генетических маркёров АГ в работе исследовали:
• I/D полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента (ACE) —
• G6A полиморфизм гена ангиотензиногена-
• А1166С полиморфизм гена рецептора I типа ангиотензина II-
• Полиморфизм гена аполипопротеина Е (АРОЕ) —
• Trp64Arg полиморфизм р3-адренорецептора-
• С677Т полиморфизм гена метилентетрагидрофолатре-дуктазы (MTHFR).
Статистическая обработка результатов включала описательную статистику, непараметрические методы, корреляционный анализ для непрерывных переменных, регрессионный анализ — мультифакторную и бинарную (логистическую) регрессию- логолинейный анализ — общий и подбор модели- классификационный анализ, дискриминантный анализ и кластерный анализ.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Частота аллелей полиморфных маркёров генов представлена в табл. 1. Статистически значимые различия выявлены для частоты I аллеля полиморфного маркёра I/D гена АСЕ и 677T гена MTHFR у детей с первичной АГ по сравнению с контрольной группой.
Таблица і. Частота аллелей полиморфных генов
Аллели полиморфных генов Основ- ная группа Кон- трольная группа Значи- мость различий
I/D гена АСЕ I 0,54 0,46 Р-0,05
D 0,46 0,54
A1166Cгена AT1R A 0,75 0,72 Р-0,39
C 0,25 0,28
G6A гена ANG G 0,47 0,4 Р-0,29
A 0,43 0,6
C677Tгена MTHFR С 0,69 0,78 Р-0,03
Т 0,31 0,22
Тrp64Arg гена P3AR Тф64 0,92 0,91 Р-0,44
Arg64 0,08 0,09
Е2Д3Д4 гена APOE Е2 0,09 0,125 Р-0,19
Е3 0,78 0,75 Р-0,46
Е4 0,13 0,125 Р-0,47
Для проведения корреляционного анализа были выделены 2 исследуемые группы, основным отличительным признаком которых было наличие или отсутствие отягощённой наследственности по гипертонической болезни. Для всех параметров построена корреляционная матрица. Чем больше значение по амплитуде, тем сильнее связь между парами параметров. Если знак положительный, то увеличение одного параметра приводит к соответствующему увеличению другого, если знак отрицательный, то увеличение одного параметра приводит к соответствующему уменьшению другого.
На рис. 1 представлены корреляционные связи, полученные в группе мальчиков 15−17 лет без отягощённой наследственности по первичной АГ. Положительные связи получены для: (1) концентрации общего холестерина и концентрации триглицеридов, коэффициента атерогенности,
Рис. 1. Корреляционные связи параметров артериального АД, индекса массы тела и липидного спектра для мальчиков 15−17 лет без отягощённой по первичной АГ наследственности (пояснение в тексте)
76
концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) — концентрации триглицеридов и коэффициента атерогенности, концентрации холестерина ЛПНП- коэффициента атерогенности и концентрации холестерина ЛПНП и ЛПОНП- концентрации холестерина ЛПОНП и концентрации холестерина ЛПНП- индекса массы тела и диастолического АД. Отрицательные связи получены для: концентрации общего холестерина и индекса массы тела- коэффициента атерогенности и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) — концентрации холестерина ЛПНП и индекса массы тела.
На рис. 2 представлены корреляционные связи, полученные в группе мальчиков с наследственностью, отягощённой по первичной АГ. Положительные связи получены для: концентрации общего холестерина и коэффициента атерогенности, концентрации холестерина ЛПНП- концентрации триглицеридов и систолического АД, окружности талии- коэффициента атерогенности и концентрации холестерина ЛПНП- индекса массы тела и систолического АД- диастолического АД и окружности талии. Отрицательные корреляционные связи получены для: концентрации общего холестерина и окружности талии- коэффициента атерогенности и концентрации холестерина ЛПВП- концентрации холестерина ЛПВП и окружности талии- концентрации холестерина ЛПНП и систолического АД.
Рис. 2. Корреляционные связи параметров АД, индекса массы тела и липидного спектра для мальчиков 15−17 лет с наследственностью, отягощённой по первичной АГ (пояснение в тексте)
При сравнении корреляций двух исследуемых групп был использован следующий принцип: 0 — корреляция не изменилась, 1 — появилась для группы с отягощенной наследственностью, -1 — исчезла для группы с отягощённой наследственностью, 2 — корреляция изменила знак. При коде 0 во внимание не принимается модуль коэффициента корреляции, а учитывается только значимость (р& lt-0,05).
Получены отрицательные связи для: концентрации общего холестерина и триглицеридов, холестерина ЛПОНП, индекса массы тела- концентрации триглицеридов и коэффициента атерогенности, концентрации холестерина ЛПНП- коэффициента атерогенности и концентрации холестерина ЛПОНП- концентрации холестерина ЛПОНП и холестерина ЛПНП- концентрации холестерина
ЛПНП и индекса массы тела. Получены положительные корреляции для: концентрации общего холестерина и окружности талии- концентрации триглицеридов и систолического АД, окружности талии- концентрации холестерина ЛПВП и окружности талии- индекса массы тела и систолического АД, окружности талии. Стабильными, не зависящими от отягощённой наследственности, были связи для: концентрации общего холестерина и холестерина ЛПОНП, коэффициента атерогенности- коэффициента атерогенности и концентрации холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП- индекса массы тела и диастолического АД.
Аналогичные исследования были проведены в возрастных группах мальчиков и девочек 6−9 лет, 10−14 лет, 15−17 лет.
При сравнении двух возрастных групп мальчиков с отягощённой наследственностью 10−14 и 15−17 лет выявлены постоянные связи для: концентрации общего холестерина и коэффициента атерогенности, концентрации холестерина ЛПНП- коэффициента атерогенности и концентрации холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП- индекса массы тела и диастолического АД. Стабильные положительные корреляции отмечены у индекса массы тела и окружности талии, стабильные отрицательные связи — у концентрации триглицеридов и коэффициента атерогенности- у коэффициента атерогенности и концентрации холестерина ЛПОНП. Отмечены следующие корреляции, не зависимые от наследственности: концентрация триглицеридов и индекс массы тела, систолическое АД- индекс массы тела и систолическое АД. Отрицательные связи отмечены у концентрации триглицеридов и холестерина ЛПВП- концентрации холестерина ЛПВП и холестерина ЛПОНП. Положительные корреляционные связи выявлены у концентрации триглицеридов и диастолического АД- систолического АД и окружности талии.
При сравнении подгруппы мальчиков 6−9 и 10−14 лет с отягощённой наследственностью отмечены следующие корреляции. Стабильными, не зависящими от отягощённой наследственности, были связи: концентрации общего холестерина и коэффициента атерогенности, концентрации холестерина ЛПНП- коэффициента атерогенности и концентрации холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП. Отрицательные корреляции отмечены у концентрации триглицеридов и систолического АД- концентрации холестерина ЛПОНП и систолического АД. Положительные связи выявлены у: концентрации общего холестерина и индекса массы тела- коэффициента атерогенности и концентрации холестерина ЛПОНП, индекса массы тела- концентрации холестерина ЛПВП и холестерина ЛПОНП, холестерина ЛПНП, индекса массы тела- концентрации холестерина ЛПОНП и диастолического АД- индекса массы тела и систолического АД.
При сравнении трёх возрастных групп мальчиков с отягощённой наследственностью установлено, что стабильными, не зависящими от отягощённой наследственности и возраста, были следующие корреляции: концентрация общего холестерина и коэффициент атерогенности, концентрация холестерина ЛПНП- коэффициент атерогенности и концентрация холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП. Остальные связи меняются с возрастом, что обусловлено особенностями физиологической регуляции АД и показателей липидного спектра.
При аналогичном исследовании у девочек выявлены стабильные, не зависящие от отягощённой наследственности и возраста, корреляции между концентрацией общего холестерина и холестерина ЛПНП. В отличие от мальчи-
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ № 2/ 2006
Материалы X Конгресса педиатров России
ков, у девочек в возрастной группе 15−17 лет корреляция коэффициента атерогенности и концентрации холестерина ЛПВП, коэффициента атерогенности и концентрации холестерина ЛПНП становится отрицательной. Для оценки влияния пола на взаимные связи проведено сравнение внутри возрастных групп. Во всех возрастных группах стабильная корреляция отмечена между концентрацией общего холестерина и холестерина ЛПНП.
Таким образом, самой стабильной, не зависящей от пола, возраста и отягощённой наследственности, является корреляционная связь концентрации общего холестерина и холестерина ЛПНП.
Выводы
• Отмечено, что отягощённый семейный анамнез по сердечно-сосудистой патологии был у 68,2% детей и подростков с АГ и 65,7% детей и подростков контрольной группы. Отягощённый семейный анамнез по АГ был у 53,6% детей и подростков основной группы, в контрольной группе — у 40%.
• Не выявлено статистически значимых различий в частоте отягощённого семейного анамнеза по АГ у детей и подростков с первичной АГ и контрольной группы.
• Выявлено статистически значимое увеличение частоты I аллеля полиморфного маркёра I/D гена АСЕ и 677T гена MTHFR у детей с первичной АГ по сравнению с контрольной группой.
• Не выявлено статистически значимых различий в структуре дислипидемий у детей и подростков с первичной АГ и контрольной группы. Выявлена ассоциация некоторых молекулярно-генетических маркёров с уровнями липидных и липопротеиновых показателей в основной и контрольной группах в зависимости от пола и возраста.
• Отмечено, что корреляция концентрации общего холестерина и холестерина ЛПНП является самой стабильной, не зависящей от пола, возраста и отягощённой наследственности по первичной АГ.
Заключение. На основании проведённых исследований предложены дополнения к алгоритму наблюдения детей с АГ с учётом данных молекулярно-генетического обследования. Выбор тактики наблюдения детей с повышенным АД зависит от индивидуальных сочетаний клинических, биохимических и генетических маркёров риска развития первичной АГ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Титков Ю. С., Ковалев Ю. Р. Роль наследственной предрасположенности в развитии артериальной гипертензии у молодых людей // Арт. Гипертензия. — 1995. — № 1. — С. 18−24.
2. Cambien F., Alhenc-Gelas F., Herbeth B. et al. Familial resemblance of plasma angiotensinogen converting enzyme levels // Am. J. Hum. Genet. — 1990. — Vol. 43. — P. 774−780.
3. Образцова Г. И. Структурные показатели миокарда и генетический полиморфизм ангиотензин-превращающего фермента у детей с нормальным и повышенным уровнем артериального давления: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — СПб, 1998. -11 с.
4. Нефедова Ю. Б., Шварц Е. И. Молекулярно-генетические механизмы развития артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. — 1998. — Т. 4, № 1. — С. 63−71.
5. Часнык В. Г., Лясковик А. Ц., Синельникова Е. В. и др. К вопросу о нормативах артериального давления и его генетической обусловленности у детей коренных национальностей Крайнего Севера // Вестник СПбГМА им. И. И. Мечникова. — СПб, 2004. — Т. 2, № 5. — С. 40−44.
6. Larionova V., Kolobova O., Volkova M. et al. The allele distribution of genes defining the predisposition to coronary heart disease among children in St-Petersburg // European J. Hum. Genetics. — 2000. -Vol. 8, Suppl. 1. — P57.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой