Гигиеническое нормирование 3-хлорацетилиндола в воздухе рабочей зоны

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Сибирский медицинский ЖУРНАЛ
Гигиеническое нормирование З-хлорацетилиндола в воздухе рабочей зоны
Г. Г. Юшков
(Филиал № 5 ГНЦ-институт биофизики г. Ангарска Минздрава Р Ф, директор — проф. В.М. Прусаков)
Резюме- Проведенные токсикологические исследования З-хлорацетилиндола позволили получить необходимые данные для гигиенического нормирования вещества в воздухе рабочей зоны. Порог острого действия при ингаляции — 10 мг/мэ- порог хронического действия — 1,0 мг/м3. В основе интоксикации лежат ге-модинамические расстройства и цитотокси-ческий эффект, клинически проявляющиеся в изменениях показателей состояния центральной нервной системы, системы крови и клеточного иммунитета. Исследования проведены на четырех видах лабораторных животных Установлен сенсибилизирующий эффект вещества. Рекомендована предельно допустимая концентрация — 0,1 мг/м3 (недействующая в условиях хронического эксперимента). Пары и аэрозоль. Аллерген. 2 класс опасности.
Индолы представляют собой самостоятельную группу химических соединений, нашедших широкое применение, прежде всего, в фармакологии и фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. При больших дозах, например, индопана или повышенной индивидуальной чувствительности к нему возможны перевозбуждение, бессонница, повышение артериального давления, развитие гипоманиакального состояния (8). Включение в молекулу индола уксусной кислоты несколько изменяет свойства соединения. Так, димекар-бин уже обладает выраженным гипотензивным действием. Из прочих нежелательных эффектов обращают на себя внимание нарушения сердечной проводимости у лиц с признаками патологии кровообращения (4). Одно из производных индолуксусной кислоты -индометацин является представителем самых активных нестероидных противовоспалительных препаратов, то в 15−30% случаев приема внутрь встречаются гаст-ралгии, тошнота, головная боль, зудящие сыпи. Не исключается опасность ульцерогенного действия с же-лудочно-кишечными кровотечениями (10). Опубликованы данные о способности индометацина усугублять почечную недостаточность и гипеокалиемию у пожилых людей с уже имеющимися нарушениями функции почек. Описан случай эпидермального токсического некролиза развившегося через 4 дня от начала приема препарата (9). Имеются сведения и об иммуно-депрессорном действии индометацина. Не исключается и появление различных гематологических нару-
шений (1). Такого рода информация представляет существенный интерес с точки зрения профилактической токсикологии, но именно в этой области обозначился ощутимый дефицит — для большинства индолов отсутствуют гигиенические регламенты, в том числе в воздухе рабочей зоны фармпредприятий. Это и определило генеральную цель данной работы — экспериментальное обоснование предельно допустимой концентрации в воздухе рабочей зоны одного из индолов — З-хлорацетилиндола.
Методы и материалы
3-хлорацетилиндол (ХАИ) — С10Н8ОС, мелкокристаллический порошок светло-коричневого цвета, без запаха. Молекулярная масса — 193. 63. Плотность — 0,327 г/см3. Плохо растворим в воде. Чистота испытуемого образца соединения не менее 99%. В работе применен спектросЬотометрический метод определения вещества в воздухе (3). В эксперименте использовано около 600 нелинейных лабораторных животных (крысы, мыши, кролики, морские свинки), Исследования проводились в соответствии с существующими методическими документами (2,6,7,8) с учетом особенностей действия индолов. Использовано более 50 показателей состояния животных. В проведении экспериментов приняли участие специалисты филиала H.H. Орлова, Г. С. Козлова, В. Л. Денисов, С. Н. Андропова, A.C. Прокопьева, А. Ф. Бузюн.
Результаты и обсуждение
Для оценки токсичности ХАИ его вводили животным в желудок в растительном масле с помощью зонда и ингаляционно способом принудительного распыления в камерах специально сконструированными дозаторами. При введении в желудок в дозе 10 г/кг смертельного эффекта не достигнуто. Ингаляционное воздействие в максимально достижимой концентрации (в условиях данного эксперимента) — 150 мг/м3 также не вызвало гибели животных. Различий в чувствительности к ХАИ животных разного пола не установлено. В первые минуты контакта с веществом животные проявляли беспокойство, отме-чэны явления раздражения видимых слизистых, однако через 20−30 минут животные успокаивались, в случае ингаляционного воздействия размещались в камере, по возможности защищая органы дыхания и глаз от прямого попадания пыли, периодически отряхиваясь. После ингаляционной экспозиции подо-
Сибирский медицинский Ж V Р Н, А Л
пытные животные выглядели вялыми, заторможенными, взъерошенными, но через 2−3 часа по внешнему виду не шлинал1 $с-ьч1Т контрольных. К цс^бенностям МОЖНО СМТ.ти большее потреоле'-нйб'-питьевой воды. Для устано'-Ьчения порога однократного ингаляционного дейбз-вия взНто. три концентрации — 150 мг/м3, — 50 мг/м3 и рТ| тш и? ЛЯ ггрщ 1. ц| 1 150
мг/м3 отмечено снижение массы '-те-ла жиаТЗТпвгх-(1ф?л- сы) на 3 сутки после ингаляции, но с последующим опережением прироста с максимумом на 21 сутки (225,0−1-2,9- контроль 203,3+2,8 г). & quot-Норковый" рефлекс оказался существенно подавленным в течение первой недели, отмечено увеличение СПП, особенно на 3 сутки (24,5 -0,4- контроль 17,0±0,68) с последующим снижением. Продолжительность гексенало-вого сна увеличивалась, особенно на первые сутки (28,8+1,9- контроль 15,3+0,9 мин.). Активность Ал-аминотрансферазы сыворотки повышалась в первые сроки, особенно на 3 сутки (2,3 & lt--0,1- контроль 1,8+0,05 мкмоль ПВК/1 мл час) Активность Асп-ами-нотрансферазы повышалась в более поздние сроки к максимумом на 7 сутки (3 4+0,2- контроль 2,6×0,1 мкмоль ПВК/1 мл. час). Установлено увеличение частоты сердечных сокращений (536,76, 1- контроль 483,3+14,1 уд/мин). Содержание гемоглобина в крови несколько снижалось. На вскрытии животных через одни-трое суток отмечено выраженное полнокровие внутренних органов, в легких — участки точечных кровоизлияний. При гистологическом исследовании в печени наблюдалось застойное венозное полнокровие, гепатоциты находились в состоянии умеренной белково-жировой дистрофии. В легких — явления острого серозно-геморрагического воспаления. Гистохимически — на первые сутки отмечалось снижение активности окислительно-восстановительных ферментов. Морфологическая картина нормализовалась преимущественно к 21 суткам. При концентрации 50 мг/м3 динамика массы тела приближалась к действию предыдущей концентрации, гой же оставалась и динамика двигательной активности животных. Продолжительность гексаналового сна увеличивалась, но в меньшей степени. Повышение активности транс-фераз было аналогичным. Таковой же была и динамика частоты сердечных сокращений, равно как и направленность изменений форменных элементов периферической крови. Морфологические изменения напоминали таковые при концентрации 150 мг/мэ, но выраженные в значительно меньшей степени.
При концентрации 10 мг/м3 отмечено опережение прироста массы тела с максимумом на 21 сутки, некоторое усиление двигательной активности и продолжительности гексаналового сна. Морфологических изменений во внутренних органах не найдено. Это позволило отнести концентрацию 10 мг/мЗ к пороговой по показателям, свидетельствующим о некоторой стимуляции функционального состояния организма животных.
Ежедневные ингаляции ХАИ в концентрации 50 мг/ м3 ь течение 10 дней не вызвали гибели животных, отмечено отставание в приросте массы их тела. Введение ХАИ через рот крысам в масле в дозе 200 мг/кг ежедневно в течение 25 дней не привело к гибели. Увеличение дозы вдвое вызвало гибель одной крысь на 15 сутки. Оценка состояния животных по ряду показателей свидетельствует о возможности развитие функциональной кумуляции и направленности действия вещества преимущественно на сердечно-сосу-
дистую систему. Для установления порога действия ХАИ при хроническом ингаляционном поступлении испытаны концентрации 10 мг/м3- 1,0 '--г/м3 и 0,1 мг/м3. Через месяц от начала ингаляций в концентрации 10 кт®-у мвкней оказалось достоверно сниженным время восстановления координации движения после центрифугирования (87,5±8,8- контроль 115,0+8,7 сек). Через два месяца у той же группы животных время вос-~§ т& amp-пвдления продолжало оставаться более коротким, нескольто-^аузилась масса тела, статическое мышечное напряженйй'-'-имело тенденцию к увеличению. В восстановительном периодр оставался замедленным прирост массы тела, остальные показат'- м по величине приблизились к контрольному уровню. При концентрации 1,0 мг/м3 отмечена лишь тенденция к увеличению статического мыиечного напряжения. У кроликов через два месяца от начала ингаляций в концентрации 10 мг/м3 снизилось систолическое кровяное давление до 56,2+1,6 мм. рт.т. (контроль 84,3+8,4) и до 68,7±4,4 при концентрации Т, 0 мг/м3. Концентрация 0,1 мг/м3 изменений показателя не вызвала. Через три месяца величины показателя у тех животных оставались достоверно меньшими. В периоде восстановления нормализация произошла лишь в группе животных, вдыхающих ХАИ в концентрации 1,0 мг/м3. В эксперименте, проведенном на морских свинках, обратило на себя внимание повышение показателя специфической агломерации лейкоцитов после повторной серии ингаляций. Отмечено снижение количества эритроцитов в периферической крови, В периоде восстановления у некоторых животных появились экстрасистолы. У крыс, при воздействии ХАИ в концентрации 10 мг/м3, через месяц увеличилось количество лейкоцитов в периферической крови (20А -г0,68- контроль 11,17+1,0 тыс.). Содержание гемоглобина оказалось несколько сниженным. Ко второму месяцу наблюдений несколько изменились величины показателей клеточного иммунитета (ПАЛ, % Фагоцитоза). Существенно повысилась двигательная активность животных оживился «норковый» рефлекс, продолжительность гексеналового сна увеличилась до 19,1+1,3 мин. (контроль 16,0+1,1). Через 3 месяца отмечено отставание в приросте массы тела. Снизилось количество лейкоцитов (9,97+0,88- контроль 13,22±1,74 тыс.), повысилось количество эозинофилов, БОК. Через 4 месяца отставание в приросте массы тела Оказалось еще более существенным (311,3±9,8- контроль 398,5±22,3 г), В периферической крови снизилось количество эритроцитов, уменьшилось содержание гемоглобина, оставалось высоким содержание эозинофилов, повысился процент фагоцитирующих клеток, а также показатель специфической агломерации лейкоцитов, существенно снизился процент содержания в коови Т-супрессоров (2,33±1,48- контроль 12,17± 1,76). Говысилась активность Ал-аминотрансферазы в сыворотке, снизилось содержание натрия в плазме. Животные проявляли резкую агрессивность. В периоде восстановления задержка в приросте массы тела продолжала оставаться статистически достоверной. Восстановление по большинству показателей не наступило. Обратило на себя внимание нарушение сердечного ритма — на ЭКГ появились желудочковые и предсердные экстрасистолы. При концентрации 1,0 мг/м3 динамика показателей состояния животных лишь напоминала таковую при концентрации 10 мг/м3 без значительных всплесков величин до уровня статистической достоверности. При концентрации 0,1 мг/м3 ни в один из сроков наблюдения отличий от контроля не получено.
Морфологические изменения в организме живот-
Сибирский медицинский ЖУРНАЛ
страница
зз
ных отмрчены прримущественно при концентрации 10,0 мг/м3, начиная со второго месяца ингаляций, в виде белково-жировой дистрофии печени и межуточной '-лиешпщщи-Черед ¦-месяца-выявлены выраженные признаки межуточного воспаления легких в миокарде — резкое полнокровие сосудов Гистохимически -снижение активности МАО и повышение активности щелочной фоефатазы. Концентрация 0 1 мг/м3 не вызвала морфологических изменений внутренних органов.
В условиях данного эксперимента представилось возможным измерить в динамике содеожание ХАИ в моче животных методом, разработанным в филиале, и установить прогрессирующее накопление вещества в организме.
Специальные эксперименты по изучению местного и кожно-резорбтивного действия не позволили установить выраженного действия такого рода, в то же время по истечении года работ с веществом у некоторых сотрудников появились зудящие дерматиты, отечность кожи в месте контакта, кожный зуд без высыпаний, у одного человека участились приступы бронхоспазма. По прекращении контакта с веществом указанные явления исчезали.
В ходе экспериментов фиброгенного действия ХАИ на легкие не обнаружено. Исследование мутагенного действия по частоте доминантных летальных мутаций позволило установить увеличение гибели эмбрионов в предимплантационный период при концентрации 10 мг/м3. В клетках костного мозга крыс была снижена, по сравнению с контролем, частота хромосомных нарушений. На тест-системе культуры лейкоцитов человека достоверных различий между подо-
пытными сериями и контролем не установлено. Влияние на астральный цикл у крыс-самок не обнаружено.
В основе токсического действия ХАи лежит, по-ви-димому, способность изменять проницаемость клеточных мембран, в модельных условиях вызывающая гемо-динамические расстройства и цитотоксический эффект, проявляющийся в количественных отклонениях показателей состояния центральной нервной системы (поведенческие реакции. СПП, гексеналовый сон), системы крови (уменьшение количества эритроцитов, гемоглобина, колебание количества лейкоцитов), иммунной системы (ПАЛ, БОК, фагоцитоз, Т и В-лимфоцитов), что приводит к развитию структурных повреждений в органах на фоне расстройств биохимических процессов. Не исключено, что ХАИ может выступать и в качестве суррогата эндогенных индолов, включаясь в обмен веществ и изменяя сопряженность химических реакций в различных его звеньях. Настораживает и способность ХАИ к сенсибилизации, к провоцированию аллергических реакций. Результаты исследований позволяют отнести ХАИ по токсикологическим признакам к типичным представителям группы индолов, а очевидная зависимость эффекта от величины воздействующих концентраций -предложить гигиенический регламент для воздуха рабочей зоны. Если учесть, что в хроническом эксперименте величина концентрации 10 мг/м3 оказалась действующей, а 1,0 мг/м3 отнесена к пороговой, то в качестве предельно допустимой концентрации для воздуха рабочей зоны целесообразно рекомендовать недействующую в условиях проведенных исследований величину — 0,1 мг/м3 (2 класс опасности). Аэрозоль + пары. Опасен при попадании на кожу.
Библиография. 1. Гуобис Г., Юшенайте. Фармакодинамика и фармакология современных нестероидных противоревматических средств. /Дер. арх. -1981. -№ 7. -с. 142−146, 2. Иванов Ю. И., Погорелюк О. Н. Статистическая обработка результатов медико-биоло-гических исследований на микрокалькуляторах по программам. М.: Медицина, 1990. -с. 25−29. 3. Костерина Е. И., Гусева А. И. Фотометрическое определение 3-хлорацеги-линдола в воздухе. //Гиг. и сан. -1988, -№ 2, -с. 48−49. 4. Машковский М. Д. Лекарственные средства. -М.: Медицина, 1977. -с. 114−115. 5. Машковский М. Д., Андреева Н. И., Полежаева А. И. Фармакология антидепрессантов. -М. :Медицина, 1983. -с. 40−167. 6. Методические указания к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны. -М., 1980. -20с. 7. Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию ТДК избииательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны. -М., 1980. -8 с. Постановка исследований по гигиеническому нормированию промышленных аллергенов в воздухе рабочей зоны. -М., 1980. -с.9. Современные проблемы ревматологии: Обзорная информация. Сер.: Терапия. -М: ВНИИНИ, 1985, -N9 4. -с. 12. 10. Справочник по ревматологии. /Насонова В, А, ред. — М., 1978. -С. 24.
Hygienic setting 3-chlopacetylindol in the working Joneair. G.G. Jushkov.
Summary: Toxikological tests of 3-GhloracetylindQl were carried out. They have allowed to obtain the necessary data for hygienic setting of the substance in the working zone air. The threshold of harmul effect by inhalation is 10 mg/m3, the threshold of chronic effect is 1,0 mg/m3. Intoxication is based on hemodynamic disorder and cytotoxic effect which clinicaly appear in index changes of a state of central nervous system, blood system and cellular immunity. The tests were carried out on four differens species of experimental animals. The sensibilisation effect of the substance was established. The recommended maximum permissible concentration is 0,1 mg/m3 (not valid in the conditions of chronic experiment). Vapor + aerosol. Allergen.2 — hazard class.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой