Патогенетические основы профилактики дисрегуляционных токсических поражений

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

А.П. ВЛАСОВ, Н.Д. БУНЯТЯН, Р.Р. КОЧКАРОВА, В.А. ШИБИТОВ,
Л.В. ЛЕДЯЙКИНА, Т.Н. КАЗАЕВА, А.В. РУЗАВИНА, Д.С. ТИМОШИН
Патогенетические основы профилактики дисрегуляционных токсических поражений
Власов А. П., Бунятян Н. Д., Кочкарова Р. Р., Шибитов В. А., Ледяйкина Л. В., Казаева Т. Н., Рузавина А. В., Тимошин Д. С. Патогенетические основы профилактики дисрегуляционных токсических поражений
В статье приводится патогенетическое обоснование применения антигипоксантной терапии (на примере ремаксола) в коррекции дисрегуляционных токсических поражений со стороны печени и почек при остром панкреатите. Показано, что включение ремаксола в комплексную терапию острого панкреатита позволяет предупредить прогрессирование гепаторенальных нарушений, о чем в первую очередь свидетельствует снижение уровня эндогенной интоксикации. Установлено, что в основе положительного эффекта препарата лежит его способность снижать интенсивность перекисного окисления липидов и активность фосфолипазы Аг уменьшать явления гипоксии в тканевых структурах печени и почек.
Vlasov A.P., Bunyatan N.D., Kochkarova R.R., Shibitov V.A., Ledyaikina L.V., Kazaeva T.N., Ruzavina A.V., Timoshin D.S.
Pathogenesis and preventive measures for dysregulated toxic affects
The article tells about the pathogenetic causes of antihypoxant therapy using Remaxol in the correction of dysregulated toxic affects associated with the liver and kidney in patients with acute pancreatitis. It has been proved that use of Remaxol in complex therapy of acute pancreatitis helps to prevent the progression of hepatorenal disorders, primarily as a result of endogenous intoxication level decrease. It has been stated that the positive effect of the medicine is based on its capability to decrease the level of lipid peroxygenation, the activity of phos-pholipase A2 and decrease hypoxia in the tissue of liver and kidneys.
Ключевые слова: эндотоксикоз, перекисное окисление липидов, гипоксия, гепаторенальный синдром, панкреатит, ремаксол Key words: endotoxicosis, lipid peroxygenation, hypoxia, hepatorenal syndrome, pancreatitis, Remaxol
При различных заболеваниях, особенно острых, патологический процесс не ограничивается изолированным поражением органа, а сопровождается вовлечением фактически всех органов и систем организма [1]. Системные проявления (дисрегуляционная патология) главным образом обусловлены развитием эндогенной интоксикации, которая является многогранным патологическим процессом, основными проявлением которого выступают системная гипоксия тканей и нарушения метаболизма [4, 7]. В патогенезе синдрома эндогенной интоксикации важную роль играют многие факторы, среди которых особое место отводится патологическим изменениям липидного обмена и прежде всего нарушениям процессов перекисного окисления липидов [5, 8]. При выраженном эндотоксикозе возможности естественных
A.П. ВЛАСОВ, заведующий кафедрой факультетской хирургии ГОУ ВПО «Мордовский госуниверситет им. Н.П. Огарева», д.м.н., проф., vap. 61@yandex. ru-
Н.Д. БУНЯТЯН, заместитель генерального директора по научной работе ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, д.ф.н., проф.- Р.Р. КОЧКАРОВА, ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, kochroz@mail. ru-
B.А. ШИБИТОВ, ассистент кафедры хирургии ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сече-нова», к.м.н., nok@yandex. ru-
Л.В. ЛЕДЯЙКИНА, доцент кафедры педиатрии ГОУ ВПО «Мордовский госуниверситет им. Н.П. Огарева», к.м.н., vap. 61@yandex. ru- Т.Н. КАЗАЕВА, аспирант кафедры факультетской хирургии ГОУ ВПО «Мордовский госуниверситет им. Н.П. Огарева», vap. 61@yandex. ru-
А.В. РУЗАВИНА, клинический ординатор кафедры факультетской хирургии ГОУ ВПО «Мордовский госуниверситет им. Н.П. Огарева», vap. 61@yandex. ru-
Д.С. ТИМОШИН, аспирант кафедры факультетской хирургии ГОУ ВПО «Мордовский госуниверситет им. Н.П. Огарева», vap. 61@yandex. ru
механизмов детоксикации, включающих монооксигеназную детоксицирующую систему печени, иммунную и выделительную системы, значительно ограничены вследствие срыва компенсаторных адаптационных механизмов [6, 10, 11].
В этой связи наряду с терапией основной патологии одной из первостепенных задач лечения является предупреждение запредельных расстройств функциональной активности основных органов детоксикационной системы. Учитывая важную роль липидных нарушений в патогенезе системного токсического поражения, в качестве патогенетических средств привлекают внимание препараты с антиоксидантным и антигипоксантным типами действия [2, 3, 9]. Из их числа новое инфузионное средство ремаксол [3].
¦ Цель исследования
Цель исследования состояла в изучении роли гепаторенальных нарушений в прогрессировании эндотоксикоза при остром экспериментальном панкреатите и возможности их коррекции с использованием антигипок-сантной терапии.
¦ Материалы и методы исследования
Проведены опыты на 28 взрослых беспородных собаках обоего пола массой от 8,9 до 11,7 кг (10,9±0,72). Животные были распределены на 2 группы. В первой серии (контрольной) (п=14) исследовали показатели функционального состояния печени и почек, в тканевых структурах исследованных органах оценивали интенсивность перекисного окисления липидов, антиоксидантный потен-
циал, фосфолипазную активность, выраженность гипоксии, в плазме крови определяли уровень токсических продуктов гидрофильной и гидрофобной природы, а также а-амилазную активность. Во второй серии (опытная) (п=14) исследовали эффекты ремаксола на функционально-метаболическое состояние печени и почек (ежедневные внутривенные введения из расчета 20 мл/кг).
Экспериментальные исследования проведены в соответствии с этическими требованиями к работе с экспериментальными животными («Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ МЗ СССР № 755 от 12. 08. 1987) и Федеральный закон «О защите животных от жесткого обращения» от 01. 01. 1997) и одобрены локальным этическим комитетом.
Острый панкреатит моделировали по способу В.М. Буя-нова с соавт. (1989). Животным выполняли срединную лапаротомию, проводили пункцию желчного пузыря с забором желчи и последующим лигированием места пункции. Желчь вводили в паренхиму вертикальной части поджелудочной железы по 0,5 мл в 5 точках. В контрольные сроки исследования (1-е, 3-и и 5-е сутки) животным производили релапаротомию, оценивали состояние поджелудочной железы, печени и почек, производили биопсию тканей печени и почек, выполняли забор венозной крови. Экспериментальные исследования проводились под внутривенным наркозом с использованием тиопен-тал-натрия из расчета 0,04 г/кг массы тела животного. Полученные цифровые данные обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента, корреляционная зависимость оценивалась по критерию г.
¦ Результаты
Результаты контрольной серии экспериментальных исследований показали, что при моделированном остром панкреатите возникали изменения функциональной активности печени, что было зарегистрировано по ряду биохимических показателей. Общий билирубин в течение периода наблюдения был повышен на 44,0−71,6% ^& lt-0,05). Активность аспарагиновой и аланиновой аминотрансфе-раз через сутки после моделирования острого воспаления поджелудочной железы увеличивалась соответственно на 62,6 и 71,8% ^& lt-0,05). На 3-и сутки выявлялась тенденция к снижению их уровня. Однако на этом этапе наблюдения, как и на следующем, данные показатели существенно отличались от нормы. Интенсивность свободно-радикальных реакций липопереокисления в тканевых структурах печени нарастала на всех этапах наблюдения, что подтверждалось увеличением в них концентрации молекулярных продуктов. Так, содержание диеновых конъюгатов было выше нормы в 2,1−2,8 раза ^& lt-0,05), ТБК-реагирую-щих продуктов — в 1,4−2,0 раза ^& lt-0,05). Активность фосфолипазы А2 в ткани органа повышалась на 101,6-
134,1% ^& lt-0,05), а супероксиддисмутазы — понижалась на 37,1−23,1% ^& lt-0,05). Для определения выраженности гипоксических процессов в тканевых структурах печени при панкреатите изучено содержание молочной и пиро-виноградной кислот. Оказалось, что их уровень на этапах динамического наблюдения был достоверно повышен соответственно в 1,3−1,6 и в 2,6−3,1 раза ^& lt-0,05).
Установлено, что при развитии панкреатита происходило изменение функционального состояния почек и интенсивности метаболических процессов в них. Так, в плазме крови уровень остаточного азота возрастал по сравнению с нормой на 20,1−70,2% ^& lt-0,05), содержание мочевины — на 21,0−40,5% ^& lt-0,05), а креатинина — на 18,9−49,4% ^& lt-0,05). В то же время клубочковая фильтрация была снижена на 22,7−47,2% ^& lt-0,05), канальцевая реабсорбция — на 22,7−46,7% ^& lt-0,05) и минутный диурез — на 20,2−43,3% ^& lt-0,05).
Содержание диеновых и триеновых конъюгатов на первые сутки наблюдения в ткани почек по сравнению с нормой повышалось соответственно на 110,7 и 111,8% ^& lt-0,05). На втором этапе (3-и сутки) это различие увеличивалось еще в большей степени и составляло 161,6 и 144,3% ^& lt-0,05). Только с 5-х суток динамического наблюдения обнаруживалась тенденция к уменьшению уровня первичных молекулярных продуктов свободно-радикальных процессов окисления липидов. Количество ТБК-реагирующих продуктов в ткани почек было достоверно выше нормы на 42,8−60,9%. Активность фосфолипазы А2 в ткани органа превосходила нормальное значение в 3,4−5,5 раза ^& lt-0,05) на всех этапах наблюдения. Активность каталазы и супероксиддисмутазы в тканевых структурах органа была достоверно снижена на 11,4- 44,9% ^& lt-0,05). Содержание молочной и пировиноград-ной кислот повышалось в 1,4−1,7 и в 2,5−3,4 раза ^& lt-0,05) соответственно.
Полученные данные показывают, что при остром панкреатите возникают нарушения функционального состояния печени и почек, которые нарастают по мере прогрессирования процесса. Одновременно в ткани этих органов выявлялась достоверная интенсификация процессов пе-рекисного окисления липидов, активизация фосфолипазы А2. Наряду с этим в почечной ткани регистрировались гипоксические процессы.
Установлено, что острый панкреатит приводил к формированию эндотоксикоза. Количество молекул средней массы в плазме крови было достоверно повышено в 1,9-
2,5 раза на всех этапах наблюдения. Уровень общей и эффективной концентрации альбумина был снижен, а индекс токсичности плазмы превосходил нормальное значение в 2,6−5,3 раза ^& lt-0,05).
Проведен корреляционный анализ между показателями перекисного окисления липидов, фосфолипазной активностью, гипоксии и печеночно-почечных функциональных проб. Оказалось, что между исследованными по-
Рис. 1. Функционально-метаболические показатели почек при остром панкреатите на фоне применения ремаксола
* Достоверность отличия от контрольных данных при p& lt-0,05
казателями имеются достоверные корреляционные связи (r=0,67−0,93). Очевидно, изменения метаболических процессов в тканевых структурах органов детоксикации (печени и почках) вследствие развития острого панкреатита обуславливают не только нарушения функциональной активности этих органов, но способствуют прогрессированию и поддержанию эндогенной интоксикации. Безусловно, возникшие изменения функционального статуса исследованных органов, как результат дисрегуляционных нарушений, вносили определенный «вклад» в прогрессирование заболевания. С целью непосредственного воздействия на механизмы, приводящие к дисфункциональным отклонениям со стороны печени и почек, от которых во многом зависит выраженность эндогенной интоксикации, нами применен ремаксол, обладающий анти-гипоксантной и антиоксидантной активностью.
В опытной группе установлено, что под влиянием ремаксола функциональное состояние печени улучшалось. Положительное действие проявлялось с первых суток применения. Отметим, что нормализации изучаемых показателей не было, однако достоверные отличия их с контрольными отмечены с первых суток терапии. Так, содержание общего билирубина в сыворотке крови на первые сутки динамического наблюдения по сравнению с контролем было меньше на 20,1% (p& lt-0,05). Аналогичная картина обнаружена при исследовании активности аминотранс-фераз.
Под влиянием ремаксола интенсивность свободно-радикальных реакций липопереокисления в ткани печени уменьшалась. Количество диеновых конъюгатов и ТБК-реагирующих продуктов в тканевых структурах органа бы-
ло достоверно ниже контрольного уровня в 1,2-
1,6 раза (p& lt-0,05). Активность фосфолипазы А2 в ткани органа снижалась, при этом достоверное различие с данными контрольной группы исследований проявлялось также после первого введения препарата. Активность супероксиддисмутазы в ткани печени нормализовалась на конечном этапе периода наблюдения, а по сравнению с контролем была выше в 1,2−1,3 раза (p& lt-0,05).
На фоне использования препарата в терапии панкреатита функция почек улучшалась (рис. 1).
Содержание остаточного азота, мочевины и креатини-на в сыворотке крови на 3-и и 5-е сутки комплексной терапии было достоверно ниже контроля на 18,8, 15,4 и 29,7% соответственно. Восстановление ряда функциональных показателей почек под действием ремаксола происходило уже на 1-е сутки такого рода терапии. Так, клубочковая фильтрация была достоверно выше контроля на 14,9%, канальцевая реабсорбция — на 12,5%, минутный диурез — на 13,2% (p& lt-0,05). В последующие этапы наблюдения этот эффект препарата сохранялся и исследованные функциональные показатели отличались от контрольных соответственно на 55,7, 52,6 и 46,7% (p& lt-0,05).
На фоне применения ремаксола интенсивность пере-кисного окисления липидов в ткани почек уменьшалась. Уровень молекулярных продуктов перекисного окисления липидов по сравнению с контролем был меньше на 15,2- 28,9% (p& lt-0,05). Активность фосфолипазы А2 на всех этапах наблюдения была достоверно снижена в 1,3−1,5 раза. Активность супероксиддисмутазы существенно повышалась. Содержание молочной и пировиноградной кислот в тканевых структурах почек по сравнению с контролем снижалось в 1,22−1,46 раза (p& lt-0,05).
Таким образом, экспериментами установлено, что под действием ремаксола происходит снижение интенсивности свободно-радикальных реакций липопереокисления, уменьшение активности фосфолипазы А2, повышение активности супероксиддисмутазы в ткани печени и почек. Эти процессы сопровождались уменьшением гипоксии ткани, о чем свидетельствовало достоверное уменьшение содержания молочной и пировиноградной кислот. Имен-
Рис. 2. Показатели эндогенной интоксикации при остром панкреатите на фоне терапии (исходные значения приняты за 100%- I — контрольная группа, IV-опытная группа)
? Норма В 1-е сутки В 3-й сутки? 5-е сутки
МСМ (254нм) (I) МСМ (254нм) МСМ (280нм) (І) МСМ (280нм) ИТ (1) ИТ (IV)
(IV) (IV)
* Достоверность отличия от контрольных данных при p& lt-0,05
но это в совокупности и обеспечило улучшение функционирования органов. Тесная взаимосвязь этих процессов подтверждена сильным характером корреляционной связи.
Под действием ремаксола менялся уровень эндогенной интоксикации (рис. 2).
Уже с первых суток комплексной терапии содержание исследованных гидрофильных токсических продуктов по сравнению с контрольным значением было ниже на
11,5−16,1% (р& lt-0,05), а на 5-е сутки — на 11,5−20,1% (р& lt-0,05). Включение препарата в комплексную терапию заболевания приводило к повышению количества высокополимерных белков в сыворотке крови, что в свою очередь обусловливало следующее колебание резерва связывания альбумина: на 1-е сутки наблюдения он достоверно увеличивался относительно контрольного уровня на 16,5%, на 3-и сутки — на 20,6% и на 5-е сутки — на 18,5%. Индекс токсичности плазмы понижался в 1,5−1,7 раза (р& lt-0,05). Активность а-амилазы в сыворотке крови
по сравнению с контролем уменьшалась на 15,4−22,8% (р& lt-0,05).
Представленный экспериментальный материал свидетельствует о том, что включение ремаксола в комплексную терапию острого панкреатита позволяет в ранние сроки корригировать гепаторенальные нарушения. Это действие препарата стало возможным прежде всего за счет его способности снижать интенсивность перекисного окисления липидов и активность фосфо-липазы А2, понижать явления гипоксии в тканевых структурах печени и почек. Именно это позволило уменьшить прогрессирование, а в последующем и восстановление функционального состояния органов де-токсикационной системы организма и снизить эндогенную интоксикацию.
¦ Выводы
1. В патогенезе дисрегуляционных гепаторенальных нарушений и, как следствие, прогрессировании эндогенной интоксикации при остром панкреатите важную роль играют мембранодестабилизирующие явления со стороны тканевых структур печени и почек вследствие избыточной активности процессов перекисного окисления липидов и фосфолипазных систем, а также явлений гипоксии.
2. При использовании ремаксола происходит уменьшение интенсивности процессов перекисного окисления липидов и активности фосфолипазы А2, снижаются явления гипоксии тканевых структур печени и почек. Указанные положительные патогенетически направленные эффекты и лежат в основе купирования (предупреждение прогрессирования) гепаторенальных нарушений при остром панкреатите.
ИСТОЧНИКИ
1. Благовестнов Д. А. Комплексное лечение острого панкреатита и
его осложнения/Д.А. Благовестнов, В. Б. Хватов, А. В. Упырев и др. //Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. — 2004. — № 5. — с. 68−75.
2. Винник Ю. С. Влияние корригирующей антиоксидантной терапии на
микроциркуляцию при панкреонекрозе/Ю.С. Винник, Д.В. Чердан-цев, О.В. Первова//Методология флоуметрии. — Вып. 5. -
2001. — с. 87−99.
3. Власов А. П. Коррекция синдрома эндогенной интоксикации при ос-
тром панкреатите/А.П. Власов, В. Г. Крылов, Т. И. Григорьева, Э. И. Начкина, М.В. Тингаев//Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова, 2010.- № 5.- с. 60−64.
4. Келина Н. Ю. Оценка развития синдрома эндогенной интоксикации
при токсической стадии разлитого перитонита/Н.Ю. Келина,
В. Г. Васильков, Н.В. Безручко//Вестник интенсивной терапии. — 2001. — № 3. — с. 51−55.
5. Лейдерман И. Н. Синдром полиорганной недостаточности. Метабо-
лические основы/И.Н. Лейдерман//Вестник интенсивной терапии. — 1999. — № 2. — с. 8−13.
6. Лысова Н. Л. Иммуногистохимическая характеристика печени у
больных перитонитом (на материале ранних вскрытий)/Н.Л. Лысо-ва, Л. Е. Гуревич, О. А. Трусов и др. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2001. — Т. 132. — № 10. — с. 596−600.
7. Медвинский И. Д. Концепция развития полиорганной недостаточности
на модели гестоза/И.Д. Медвинский, Б. Д. Зислин, Л.Н. Юрченко//Ане-стезиология и реаниматология. — 2000. — № 3. — с. 48−52.
8. Мороз В. В. Показатели липидного обмена у больных в критических
состояниях/В.В. Мороз, Л. В. Молчанова, Л. Н. Щербакова и др. //Ане-стезиология и реаниматология. — 2001. — № 6. — с. 4−6.
9. Поварова О. В. Антиоксиданты как нейропротекторы при ишемичес-
ком инсульте/О.В. Поварова, Е. И. Каленикова, Е.И. Городец-кая//Экспериментальная и клиническая фармакология. -
2003. — Т. 66. — № 3. — с. 69−73.
10. Deventer S.J. Intestinal endotoxemia. Clinical signifi-cance/S.J. Deventer, J.W. Cate, G.N. Tytgat//Gastroenterology. -
1998. — Vol. 94. — № 3. — P. 825−831.
11. Wang Z.H. Increased pancreatic metallothionein and glutathione levels: protecting against cerulein and taurocholate-induced acute pancreatitis in rats/Z.H. Wang, H. Iguchi, G. Ohshio//Pancreas. -
1996. — № 13. — P. 173−183.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой