Модификация гиполипидемической активности симвастатина никотинатом 3-гидроксипиридина в эксперименте

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость новой

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

УДК 612. 123:615. 27:616−092. 4
МОДИФИКАЦИЯ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СИМВАСТАТИНА НИКОТИНАТОМ 3-ГИДРОКСИПИРИДИНА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
Уланова Т. В. 1, Инчина В. И. 1, Русейкин Н. С. 1, Худойкина С. В. 1
'-ФГБОУ ВПО «Мордовский национально-исследовательский университет им. Н.П. Огарева», Саранск, Россия
(430 004, ул. Большевистская, д. 68, г. Саранск, Республика Мордовия). e-mail: tatyana_304@mail. ru_
Изучалась возможность модификации гиполипидемической активности симвастатина новым препаратом с антиоксидантной активностью из группы 3-гидроксипиридина — никотинатом 3-гидроксипиридина на эксперементальной модели аллоксанового диабета с экзогенной гиперхолестеринемией. Исследование проведено на 60 белых нелинейных крысах, массой 180−220 г., содержащихся в стандартных условиях вивария. Диабет моделировали однократным внутрибрюшинным введением аллоксана в дозе 135 мг/кг. Диабетогенный эффект определяется тропностью аллоксана к р-клеткам и сводится к их разрушению. Гиперхолестеринемию моделировали ежедневным введением холестерина в дозе 40 мг/кг, а также эргокальциферола в дозе 7500 ЕД/кг per os в течение 14 дней. В рамках исследования получены данные свидетельствующие о более эффективной комбинации симвастатина с никотинатом 3-гидроксипиридина по сравнению с монотерапией симвастатином, выражающуюся в большем снижении уровня общего холестерина, индекса атерогенности, а также в повышении уровня холестерина ЛПВП.
Ключевые слова: аллоксановый диабет, гиперхолестеринемия, производные 3 — гидроксипиридина
MODIFICATION HYPOLIPIDEMIC ACTIVITY OF SIMVASTATIN NICOTINATE 3-HYDROXYPYRIDINE IN EXPERIMENT
Ulanova T.V. i, Inchina V.I. 1, Ruseykin N.S. i, Khudoykina SV
'-& quot-Mordovia National Research University. N.P. Ogarev"-, Saransk, Russia (430 004, st. Bolshevik, d. 68, Saransk,
Republic of Mordovia), e-mail: tatyana 304@mail. ru_
We studied the possibility of modifying the lipid-lowering activity of a new drug simvastatin with antioxidant activity of the group of 3-hydroxypyridine — nicotinate 3-hydroxypyridine on an experimental model of alloxan diabetes with exogenous hypercholesterolemia. The study was conducted on 60 white non-linear rats, weighing 180−220 g, kept under standard vivarium conditions. Diabetes is modeled by a single intraperitoneal injection of alloxan at a dose of 135 mg / kg. Diabetogenic effect of alloxan tropism determined to p-cells and reduced to their destruction. Hypercholesterolemia simulated daily administration of cholesterol in a dose of 40 mg / kg and in a dose of ergocalciferol 7500 IU / kg per os for 14 days. The study provided data showing a more effective combination of simvastatin with nicotinate 3-hydroxypyridine as compared with simvastatin monotherapy, which is expressed in a greater reduction in total cholesterol, atherogenic index, as well as to increase the level of HDL cholesterol.
Keywords: alloxan diabetes, hypercholesterolemia, 3-hydroxypyridine derivatives
Сахарный диабет (СД) — это заболевание, при котором, помимо нарушений углеводного обмена, имеются отклонения во всех видах обмена, в том числе и липидном, лежащем в основе осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. В сыворотке крови у больных сахарным диабетом повышается содержание общего холестерина, триглицеридов, Р-липопротеидов, свободных жирных кислот, снижается уровень а-холестерина [1, 5, 8]. Патогенез данного состояния сложен и может «запускаться» несколькими путями, хотя в его основе, по-видимому, всегда можно проследить синдром инсулинорезистентности. Дислипидемия может иметь место уже на стадии предиабета, например, в составе метаболического синдрома Х, или индуцироваться отдельными факторами, такими как избыточная масса тела, повышенная калорийность рациона. Инсулинорезистентность
приводит к усилению липолиза и высвобождению большого количества жирных кислот из жировой ткани, что в сочетании с повышенным содержанием глюкозы в крови дает дополнительное количество субстрата для синтеза триглицеридов в печени. Соответственно синтезируется большое количество липопротеидов очень низкой плотности, богатых триглицеридами. Помимо усиления синтеза липоротеидов очень низкой плотности, имеет значение также нарушение катаболизма этих частиц в связи со снижением при сахарном диабете 2 типа активности внепеченочной липопротеинлипазы-эндотелиального фермента, который осуществляет гидролиз триглицеридов, хиломикронов и липопротеидов низкой плотности, приводящий к образованию жирных кислот, используемых как источник энергии тканью. Увеличение содержания богатых триглицеридами липопротеидов приводит к повышенному образованию липопротеидов промежуточной плотности и перенасыщенности триглицеридами липоротеидов низкой плотности и липопротеидов очень низкой плотности, которые обладают повышенной атерогенностью [4, 7]. В свою очередь высокая концентрация триглицеридов опосредованно приводит к снижению содержания антиатерогенных липопротеидов высокой плотности [3, 6]. Учитывая вышеизложенное, с целью лечения СД показано применение препаратов комплексно корригирующих нарушения обмена веществ. Применяемые в настоящее время лекарственные препараты не решают проблему лечения сахарного диабета и его осложнений, поэтому актуален поиск новых соединений комплексно воздействующих на все основные звенья патогенеза сахарного диабета. Производные 3-гидроксиперидина (3-ГП) оказались первыми наиболее эффективными препаратами, корригирующими дисметаболические нарушения [2]. В связи с этим, в рамках данного эксперимента изучалась способность нового производного 3-ГП -никотината 3-ГП (данное соединение синтезировано на базе ФГБОУ ВПО «МГУ им. Огарева» доцентом Семеновым А.В.) корригировать метаболические нарушения на фоне сахарного диабета, а также модифицировать гиполипидемическую активность симвастатина.
Материалы и методы. Исследование проведено на 60 белых нелинейных крысах, массой 200−220г., содержащихся в стандартных условиях вивария. Диабет моделировали однократным внутрибрюшинным введением аллоксана в дозе 135 мг/кг. Гиперхолестеринемию моделировали ежедневным введением холестерина в дозе 40 мг/кг, а также эргокальциферола в дозе 7500 ЕД/кг per os в течение 14 дней. Летальность при моделировании составила 20%.
Через 14 суток животные были разделены на группы. 1-я — интактные крысы- 2-я -контрольная, крысы с моделированным диабетом и экзогенной гиперхолестеринемией, которым перорально в течение 14 дней вводили 0,9% раствор NaCl в дозе 0,1 мл- крысы 3-й группы получали мексидол в дозе 50 мг/кг в/м- 4-й — никотинат 3-ГП в дозе 50мг/кг (10% от
ЛД50) — 5-й — никотинат 3-ГП в дозе 50мг/кг в комбинации с симвастатином 1мг/кг per os- 6-й -симвастатин 1мг/кг per os- 7-ой — никотиновую кислоту в дозе 50 мг/кг per os. экспериментальной модели аллоксанового диабета с экзогенной гиперхолестеринемией.
Никотинат 3-ГП синтезирован на кафедре органической химии Мордовского Г У, Саранск, к.х.н. Семеновым А. В. — структура была подтверждена путем анализа спектра ЯМР
1 13 Т& quot-г
1Н, спектра ЯМР 13С и спектра ИК. Препараты сравнения — симвастатин, никотиновая кислота и мексидол были закуплены в аптечной сети.
По истечению эксперимента животных каждой группы декапитировали под фторотановым наркозом.
В сыворотке крови исследовали уровень глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП.
Содержание глюкозы определяли глюкозоксидазным методом, используя стандартные наборы реактивов.
Определение содержания общего холестерина (ОХ) в сыворотке крови проводили с помощью набора для количественного определения общего холестерина (эстерифицированного и неэстерифицированного) в сыворотке крови. Содержание триглицеридов (ТГ) и холестерина ЛПНП в сыворотке крови определяли, используя стандартные наборы реактивов. Исследование этих показателей проводили на фотоэлектроколориметре ERMA.
Уровень ЛПОНП и ЛПВП и индекс атерогенности рассчитывали по формулам: ХС ЛПОНП = ТГ/2,18- ХС ЛПВП = ОХ — ХС ЛПОНП — ХС ЛПНП ИА =(ОХ — ХС ЛПВП)/ЛПВП Результаты и обсуждение Введение аллоксана приводило к развитию достоверной гипергликемии: 4,33±0,42 ммоль/л у интактных крыс и 17,9±2,19 ммоль/л в группе контроля. Достоверное снижение уровня глюкозы в сыворотки крови наблюдалось у животных получавших никотинат 3-ГП и в группе, получавших комбинацию симвастатин+никотинат 3-ГП и в группе (уровень глюкозы составил 10,36±1,31 ммоль/л и 9,04,±2,11 ммоль/л соответственно). В группах, получавших никотиновую кислоту, симвастатин и мексидол наблюдалось снижение гликемии, однако недостоверное (табл. 1).
Таблица 1
Показатели гликемии сыворотки крови подопытных животных_
Серия Средний уровень глюкозы в сыворотки крови, ммоль/л (M±m) Степень достоверности (*-по отношению к интактным животным- **-по отношению к контролю)
интактные животные 4,3 ±0,42
контроль 17,9 ±2,19 р*& lt-0,001
мексидол 50 мг/кг в/м 10,75±2,67 р**& gt-0,05
никотинат 3-ГП 50 мг/кг per os 10,36 ± 1,31 р**& lt-0,05
симвастатин 1 мг/кг per os 11,15 ± 0,68 р**& gt-0,05
никотинат 3-ГП 50 мг/кг per os + симвастатин 1 мг/кг per os 9,04 ± 2,11 р**& lt-0,05
никотиновая кислота в дозе 50 мг/кг per os 11,75 ± 3,39 р**& gt-0,05
Таким образом, введение никотината 3-ГП и никотината 3-ГП в комбинации с
симвастатином приводило к достоверному снижению уровня гипергликемии на 42% и 49% соответственно.
Уровень О Х в группе контроля был почти в 1,5 раза выше, чем у интактных крыс. Максимальное снижение уровня ОХ наблюдалось на фоне монотерапии никотинатом 3-ГП и на фоне введения комбинации симвастатина и никотината 3-ГП на 38 и 30% соответственно, тогда как при монотерапии симвастатином уровень ОХ снижался лишь на 23% (табл. 2).
Таблица 2
Уровень общего холестерина в сыворотке крови подопытных животных
Серия Средний уровень ОХ, ммоль/л (M±m) Степень достоверности (*-по отношению к интактным животным- **-по отношению к контролю)
интактные животные 1,44±0,7
контроль 2,13±0,5 р*& lt-0,05
мексидол 50 мг/кг в/м 1,37±0,15 р**& gt-0,05
никотинат 3-ГП 50 мг/кг per os 1,32±0,3 р**& lt-0,05
симвастатин 1 мг/кг per os 1,65±0,2 р**& lt-0,05
никотинат 3-ГП 50 мг/кг per os + симвастатин 1 мг/кг per os 1,5±0,14 р**& lt-0,05
никотиновая кислота в дозе 1,6±0,3 р**& gt-0,05
50 мг/кг per os
Уровень Т Г в сыворотке крови крыс из группы контроля был достоверно выше, чем у интактных животных. Минимальный уровень ТГ наблюдался в группе животных, получавших никотиновую кислоту — 0,47±0,07 ммоль/л. На фоне монотерапии симвастатином уровень ТГ снижался на 21% по отношению к контролю. Никотинат 3-ГП и никотинат 3-ГП в комбинации с симвастатином оказывали сопоставимое с симвастатином снижение уровня ТГ на 22% и 15% и соответственно (табл. 3).
Таблица 3
Уровень Т Г в сыворотке крови белых крыс при аллоксановом диабете с экзогенной гиперхолестеринемией на фоне терапии исследуемыми соединениями и препаратами __сравнения _
Серия Средний уровень ТГ, ммоль/л (M±m) Степень достоверности (*-по отношению к интактным животным- **-по отношению к контролю)
интактные животные 0,56±0,2
контроль 0,81±0,3 р*& lt-0,001
мексидол 50 мг/кг в/м 0,74±0,07 р**& gt-0,05
никотинат 3-ГП 50 мг/кг per os 0,63±0,03 р**& lt-0,05
симвастатин 1 мг/кг per os 0,64±0,03 р**& lt-0,05
никотинат 3-ГП 50 мг/кг per os+симвастатин 1мг/кг peros 0,69±0,05 р**& lt-0,05,
никотиновая кислота в дозе 50 мг/кг per os 0,47±0,07 р**& lt-0,05
Никотинат 3-ГП и его комбинация с симвастатином вызывают достоверное снижение холестерина ЛПНП на 63% и 57% соответственно по отношению к контрольной группе животных. В группе животных, получавших монотерапию симвастатином, наблюдалось снижение уровня холестерина ЛПНП на 43% по отношению к контрольной группе. Уровень холестерина ЛПНП в сыворотке крови белых крыс, получавших никотиновую кислоту, был ниже, чем в контрольной группе на 33%.
Достоверных изменений уровней холестерина ЛПВП и ЛПОНП в группах обнаружено не было (рисунок).
Влияние никотината 3-ГП и препаратов сравнения на уровень ЛПНП, ЛПОНП и ЛПВП в сыворотке крови белых крыс при аллоксановом сахарном диабете и
экзогенной гиперхолестеринемии
1 -интактные животные
2-контроль
3- мексидол 50 мг/кг в/м
4- никотинат 3-ГП 50 мг/кг per os
5- симвастатин 1 мг/кг per os
6- никотинат 3-ГП 50 мг/кг per os + симвастатин 1 мг/кг per os
7- никотиновая кислота 50 мг/кг per os
Примечание: степень достоверности: *-по отношению к интактным животным- **-по отношению к группе контроля
Обсуждая механизмы гиполипидемической активности никотината 3-гидроксипиридина следует отметить выраженную антиоксидантную активность, цито- и мемранопротекторное действие, а также способность улучшать энергетический обмен любой клетки соединений из группы 3-гидроксипиридина. Выводы:
1. Никотинат 3-ГП в дозе 50 мг/кг оказывает достоверное гиполипидемическое действие на экспериментальной модели диабета с экзогенной гиперхолестеринемией.
2. Никотинат 3-ГП в дозе 50 мг/кг и никотинат 3-ГП в комбинации с симвастатином оказывали сопоставимое с симвастатином снижение уровня триацилглицеридов на экспериментальной модели аллоксанового диабета с экзогенной гиперхолестеринемией.
3. Никотинат 3-ГП в дозе 50 мг/кг и его комбинация с симвастатином вызывают достоверное снижение холестерина ЛПНП на экспериментальной модели аллоксанового диабета с экзогенной гиперхолестеринемией.
4. Применение комбинации никотината 3-ГП в дозе 50 мг/кг с симвастатином приводило большему снижению уровня общего холестерина по сравнению с монотерапии симвастатином.
Список литературы
1. Балаболкин М. И. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская // Кардиология. -2000. — № 10. — С. 74−87.
2. Воронина Т. А. Перспективы применения мексидола в экстремальных ситуациях / Т. А. Воронина, Л. Д. Смирнов // Российский психиатрический журнал. — 2000. — № 1. С. 32−34.
3. Дубовская Т. Н. Влияние некоторых производных 3-оксипиридина, димефосфона и ксимедона на цитохимическую и фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов при длительном иммобилизационном стрессе. Автореф. дис. канд. мед. наук. — Саранск- 1997.
4. Нагорнев В. А. Аторогенез как отражение развития иммунного воспаления в сосудистой стенке / В. А. Нагорнев, О. А. Яковлева, С. В. Мальцева // ВРАМН. — 2000. — № 10. — С. 45−50.
5. Панченко В. М. Посейдон в лечении гиперлипидемий у больных сахарным диабетом 2 типа / В. М. Панченко и др. // Клиническая медицина. — 2001. — № 6. — С. 47−50.
6. Яфасов К. М. Дислипидемия при сахарном диабете 2 типа: патогенез и лечение / К. М. Яфасов, Н. В. Дубянская // Кардиология. — 2001. — № 9. — С. 74−77.
7. Cowri M.S. Decreased protection by HDL from poorly controlled type 2 diabetic sub jects against LDL oxidation may be due to the abnormal composition of HDL // Aterosclerosis Thromb. Vasc. Biol. — 1999. — Vol. 19. — P. 2226−2233.
8. Steiner G. The dyslipoproteinemias of diabetes. Atherosclerosis. — 1994. — P. 27−33.
Рецензенты:
Сипров А. В., д.м.н., профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармакологической технологии ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева», г. Саранск.
Тарасова Т. В., д.б.н., профессор кафедры нормальной физиологии с курсом нормальной физиологии с курсом биологической и фармацевтической химии ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева», г. Саранск.

Показать Свернуть
Заполнить форму текущей работой