Анальгетическая активность солей 2-(5-(адамантан-1-ил)- 4r-1, 2, 4-триазол-3-илтио) уксусной кислоты

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

& amp-
Синтез бюлопчно активних сполук
Synthesis of the biologically active compounds
УДК 615. 212. 31. 015. 11: 547. 792'-292 — 38 DOI: 10. 14 739/2409−2932. 2016.1. 61 105
В. М. Одинцова
Аналгетична актившсть солей 2-(5-(адамантан-1-т)-4^-1,2,4-^азол-3-штю)оцтовоТ кислоти
Запор'-зький державний медичний унверситет
Ключов слова: анальгеmlJKlJ, Незважаючи на рiзномаштнi пiдходи до терапп больового синдрому, котрi з роз-
адамантан, 1,2,4-тр1аз& lt-°л. витком медицини еволюцшно змшюються й удосконалюються (а з ними й лжарсью
препарати, що застосовуються для лiкування болю), залишаються значт складнощi у вирiшеннi ще1 проблеми. Тому з метою виявлення серед синтезованих сполук тих, що здатт змгнювати поргг больово1 чутливостi дослщних тварин, вивчили дИ солей 2-(5-(адамантш-1-iл)-4-R-1,2,4-трiазол-3-iлтiо)оцтовоl кислоти на централь-ний компонент ноцицептивно! системи за умов термiчного подразнення кiнцiвок щурiв. Встановили закожмрноста вiдносно хiмiчноl будови та фармаколопчно! дИ похiдних 1,2,4-трiазолу. Це свщчить про перспективнiсть дослiдження солей 2-(5-(адамантан-1-iл)-4-R-1,2,4-трiазол-3-iлтiо)оцтовоl кислоти як потенцiйних субстанцш для створення нових лжарських засобгв на гхнш основi.
Анальгетическая активность солей 2-(5-(адамантан-1-ил)-4R-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты
В. Н. Одинцова
Несмотря на различные подходы к терапии болевого синдрома, которые с развитием медицины эволюционно меняются и совершенствуются (а с ними и лекарственные препараты, применяемые для лечения боли), остаются значительные трудности в решении этой проблемы. Поэтому с целью выявления среди синтезированных соединений тех, которые способны изменять порог болевой чувствительности подопытных животных, было изучено действие солей 2-(5- (адамантан-1-ил)-4R-1,2,4-гриазол-3-илтио)уксусной кислоты на центральный компонент ноцицептивной системы в условиях термического раздражения конечностей крыс. Установлены закономерности относительно химического строения и фармакологического действия производных 1,2,4-триазола. Это свидетельствует о перспективности дальнейшего исследования солей 2-(5- (адаманган-1-ил)-4R-1,2,4-гриазол-3-илтио)уксусной кислоты в качестве потенциальных субстанций для создания новых лекарственных средств на их основе.
Ключевые слова: анальгетики, адамантан, 1,2,4-триазол.
Актуальные вопросы фармацевтической и медицинской науки и практики. — 2016. — № 1 (20). — С. 8−11
Analgesic activity of the salts of 2-(5-(adamantane-1-yl)-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio)acetic acid
V. M. Odintsova
Despite the varied approaches to the pain syndrome therapy with the changes and improvements of evolutionary medicine'-s development and the drugs which are used to treat pain there are still considerable difficulties in solving this problem.
Aim. To detect compounds that are able to change the pain in experimental animals the action of salts of 2-(5-(adamantane-1-yl)-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio)acetic acid on central component of the nociceptive system has been studied in terms of thermal irritation of the extremities of rats.
Materials and results. First synthesized salts of 2-(5-(adamantane-1-yl)-4-R-1,2,4-triazole-3- ylthio) acetic acid have been used in studies. Analgesic activity has been determined on «a hot plate» model, based on the ability of studied substances to change the pain threshold of experimental animals in comparison with control and expressed in percents. Analgin was used as the comparison drug at a dose of 1000 mg/kg (Analgin-Darnitsa, solution for injections, 500 mg/ml, 2 ml in ampules № 10).
Conclusions. The regularities between chemical structure and pharmacological action of 1,2,4-triazole derivatives have been determined. It testifies the prospects of further studies of salts of 2-(5-(adamantane-1-yl)-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio)acetic acid, as potential substances to create new drugs.
Key words: Analgesics, Adamantane, 1,2,4-triazole.
Current issues in pharmacy and medicine: science and practice 2016- № 1 (20): 8−11
Незважаючи на дослщження, KOTpi тривають, i терапевтичш досягнення, бшьшсть лiкарiв, яш лiкують бшь, визнають, що залишаються складнощi у виршенш ще! проблеми. Незалежно вщ джерела або патофiзюлоril шдивщуальносп болю пащенти часто отримують лише часткове полегшення [11].
В основi формування болю лежать рiзнi патогенетичш мехашзми, що визначають тип болю: ноцицептивний, невропатичний, психогенний, змшаний.
За даними? вропейського ешдемюлопчного досль
дження, частота хрошчних неонколопчних больових синдромiв у кранах Захвдно! Свропи становить 20%, тобто кожен 5 дорослий европеець страждае на хрошч-ний больовий синдром [6].
Щдходи до терапи больового синдрому з розвитком медицини еволюцшно змшюються, удосконалюються, а з ними й лшарсьш препарати, що застосовуються для лшування болю [1−4,8,10].
Мета роботи
Вивчити дп солей 2-(5-(адамантан-1-ш)-4-Я-1,2,4-^азол-З-штю^цтово! кислоти на центральний ком-
Аналгетична активн1сть солей 2-(5-(адамантан-1-iл)-4-R-1,2,4-трiазол-3-iлтiо)оцтовоi кислоти
понент ноцицептивно1 системи за умов TepMi4Horo подразнення шнцшок щурiв, а також встановити зако-HOMipHOCTi ввдносно хiмiчноi будови та фармакологiчноi дii похщних 1,2,4-тpiазолу.
Матерiали i методи дослщження У дослвдженнях використали вперше синтезованi солi 2-(5-(адамантан-1-iл)-4-R-1,2,4-тpiазол-3-iлтiо)оцтовоi кислоти (табл. 1).
Дослщження здiйснили на кафедpi клiнiчноi фарма-цii, фаpмакотеpапii та управлшня й економiки фаpмацii факультету шслядипломно1'- освiти Запоpiзького державного медичного ушверситету (завiдувач кафедри — доктор медичних наук, професор I. М. Бшай). Щд час визначення початкового порогу больово1'- чутливостi до-слвджуваних речовин на модел1 «гаряча пластина» як по-дразник використовували закршлену металеву пластину з температурою 55 °C (ця температура пiдтpимуeться за допомогою термостата). Обчислювався час вiдповiдноi реакцп в секундах (облизування лапок, виплигування, писк). Потiм швидк1сть цiei ж реакци враховуеться пiсля введення тваринам дослщжувано1'- речовини, i ii змши показуються у ввдсотках вiд вихвдно1'- [7].
Таблиця 1
Солi 2-(5-(адамантан-1чл)-4^-1,2,4-^азол-3-ттю) оцтовоТ кислоти
N-N
O
-O
X
№ сполуки
1
10
11
CH
C6H5
Na
H3NCH2-CH2-OH

NH4
/ V
20
Аналгетичну активнiсть визначали за здатнiстю речовин, що дослвджували, змiнювати поpiг больово1'- чутли-востi досл1дних тварин, поpiвнюючи з контрольними, i показували у ввдсотках. На моделi «гаряча пластинам» аналгетичну актившсть розраховували за формулою:
AA= -
AT — AT
AT
— x 100%
де АА — аналгетична актившсть у %- атд — piзниця в латентному пеpiодi вiдповiдноi реакцй'- у груш дослщних тварин до та тсля введення потенцш-ного анальгетика-
атк — piзниця в латентному перкда вiдповiдноi pеакцii у гpупi контрольних тварин до та тсля введення роз-чинника.
Як препарат поpiвняння використаний анальгiн у дозi 1000 мг/кг (Анальгш-Дарниця, розчин для ш'-екцш, 500 мг/мл по 2 мл в ампулах № 10).
Даш опрацьовано статистично за допомогою стандартного пакета програм Microsoft Office 2007 та «STATISTICAL for Windows 6. 0». Вipогiднiсть мiж-групових вщмшностей за даними експеpиментiв вста-новлювали за допомогою t-кpитеpiю Стьюдента. Рiвень статистично1'- значущостi вiдмiнностей pезультатiв до-слiджень — p& lt-0,05 [5,9]. Результати та ix обговорення За результатами дослщжень встановили (табл. 2), що найактившшою сполукою серед дослiджуваних виявилась калiева сiль 2-((5-адамантан-1-ш)-5-фешл-4Я-1,2,4-тpiазол-3-iлтiо)оцтовоi кислоти, котра знижу-вала чутливiсть групи дослiдних тварин до теpмiчного подразнення шнщвок на 419,23%, що наближаеться до референс-препарату налбуфiну та перевищуе анальгiн за своею дiею на моделi «гаряча пластинам» у 6,23 раза (р& lt-0,05).
Встановили, що не набагато актившшою сполукою, що перевищуе анальпн, е вiдповiдна моpфолiнiева сшь (сполука 11), котра проявляла аналгетичну даю з показ-ником 71,15% (р& gt-0,05).
Вiдзначимо, що при здшсненш експериментальних дослiджень солi 5-адамантан-1-iл-4Я-1,2,4-тpiазол-3-штюоцтово1'- кислоти не виявляють аналгетично1'- актив-ностi на цiй моделi вивчення аналгетично1'- ди, а навпаки шдвищують чутливiсть груп дослiдних тварин, яш отримували солi вказаноi вище кислоти. Так, чутливють груп дослiдних тварин коливалась у межах ввд — 55,84% до — 106,49%. Але доцшьно вказати, що найвиразшше тдвищувалась чутливiсть щуpiв до теpмiчного подразнення кшщвок при застосуванш пiпеpидиновоi солi 2-((5-адамантан-1-iл)-5-фенiл-4Я-1,2,4-тpiазол-3-iлтiо) оцтовоi кислоти (сполука 10).
Пpоаналiзувавши експеpиментальнi данi, встановили деяк закономipностi щодо хiмiчноi будови та фармако-логiчноi дii дослщжуваних речовин.
Так, встановили, що введення за N4 атомом нiтpогену ядра 1,2,4-тpiазолу фенiльного замiсника супроводжу-еться виразною появою аналгетичноi активностi.
S
C
R
Х
H
K
2
H
3
H
H3N-CH3
4
H
H
5
H
2
6
H
H
H
7
2
3
C6H5
K
9
H
C6H5
C6H5
H
В. М. Одинцова
Таблиця 2
Аналгетична актившсть солей 2-(5-(адамантан-1-ш)-4^-1,2,4-^азол-3-штю)оцтовоТ кислоти
№ сполуки Доза Середня рiзниця у латентному пер^ до реакцп, секунди Р Аналгетична активнють,%
Контроль 2,2±0,982 0
1 2,23±1,04 0,984 616 1,30
2 -0,14±0,739 0,98 243 -106,49
3 0,97±0,313 0,27 199 -55,84
4 -0,04±0,633 0,96 341 -101,95
5 0,54±0,703 0,212 365 -75,32
6 3,39±1,204 0,470 264 53,90
Контроль 1,49±0,453 0
7 1,33±1,204 0,906 208 -10,58
8 7,71±2,755 0,24 964 419,23
9 0,76±1,045 0,542 603 -49,04
10 -0,33±0,749 0,7 692 -122,12
11 2,54±0,809 0,29 172 71,15
Анальпн 2,49±0,557 0,206 189 67,31
НалбуфЫ 9,37±2,412 0,14 803 530,77
Примтка: * - результата с статистично значущими, поршнюючи з контрольною групою (р& lt-0,05).
Значно зростае аналгетична актившсть в ряду солей вiд вадповадно! морфолжево! coni 2-((5-адамантан-1-iл)-4-фенiл-4Я-1,2,4-трiазoл-3-iлтio)oцтoвol кислоти до li калiевol coлi (сполука 8 та 11).
Цiкава залежшсть простежуеться в калiевol та морфо-лжево! солей 2-((5-адамантан-1-iл)-4Я-1,2,4-трiазoл-3-iлгio)oцтoвol кислоти де, навпаки, мoрфoлiнiева ciль актившша за калiеву (сполуки 1 та 6).
Висновки
1. Найактившшою сполукою серед дocлiджуваних виявилась калiева сшь 2-((5-адамантан-1-ш)-5-фенш-4Я-1,2,4-трiазoл-3-iлтio)oцтoвol кислоти, котра знижу-
Список лiтератури
1. Ананьева Л. П. Лечение анальгетиками центрального действия хронического болевого синдрома при заболеваниях костно-мышечной системы / Л. П. Ананьева, Р. М. Балабанова // Consilium medicum. — 2001. — Т. 3. -№ 9. — С. 428−432.
2. Имаметдинова Г. Р. Подходы к лечению боли с учетом механизмов ее развития / Г. Р. Имаметдинова, Н.В. Чича-сова, Е. В. Иголкина // Современная ревматология — 2013.
— № 1. — С. 59−65.
3. Симтоматическая терапия хронических заболеваний суставов / Г. Р. Имаметдинова, Н. В. Чичасова, Е. Л. Насонов, Е. В. Иголкина // Современная ревматология. — 2010.
— № 4. — С. 66−70.
4. Исаков В. А. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов патогенез, лечение, профилактика / В. А. Исаков // Клиническая фармакология и терапия. — 2005. — № 14(2). — С. 34−38.
5. Лапач С. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel / С. Н. Лапач, А. В. Чубенко, П. Н. Бабич. — [2 изд. ], перераб. и доп. — К.: Морион, 2001. — 408 с.
6. К механизму реализации антиоксидантных эффектов некоторых нейропротекторов / Е. А. Лебедева, А.Д. Бе-ляевский, П. А. Житин и др. // Нервные болезни. — 2012.
— № 1. — С. 29−33.
вала чутливють групи дослвдних тварин до терм1чного подразнення кшшвок на 419,23%, що наближасться до референс-препарату налбуфшу та перевищус за свосю д1сю на модел1 «гаряча пластина» анальпн у 6,23 раза (р& lt-0,05).
2. Встановлено, що введення за N4 атомом нирогену ядра 1,2,4-тр1азолу феншьного зам1сника супроводжу-сться виразною появою аналгетично! активности
3. Значно зростас аналгетична актившсть в ряду солей в1д ввдповщно! морфолшкво! сол1 2-((5-адамантан-1-ш)-4-фенш-4Я-1,2,4-тр1азол-3-штю)оцтово1 кислоти (сполука 11) до 11 калкво! сол1 (сполука 8).
7. MerogHnm BKa3iBKH no go KnimHHoMy BHBHeHHro mKapctKHX 3aco6iB / nig peg. A.B. CTe^aHOBa. — K., 2001. — 567 c.
8. HoBtie nepcneKTHBHHe aHamreTHKH / E.A. Mopo3OBa, A.B. Eo^KyHoB, M.n. flojirax h gp. // Bнoмegнцннa. — 2006.
— № 4. — C. 98−99.
9. Pe6poBa O.K. CTaTUcTHHecKUH aHanro мegнцннcкнх gaHHtx. npuMeHeHue naKeTa npurnagHux nporpaMM STATISTICA / O. ro. Pe6poBa. — M.: MeguaC^epa, 2002.
— 312 c.
10. HunacoBa H.B. npenapaT Hafe (HHMecymg) B jieneHuu 3a6o-neBaHHH cycTaBoB / H.B. HunacoBa, r.P. HMaMeTguHoBa // Ha-yHHo-npaKTHHecKaa peBMaronoraa. — 2004. — N"3. — C. 34−36.
11. Argoff C.E. Topical analgesics: a review of recent clinical trials and their application to clinical practice / C.E. Argoff // Advanced studies in medicine. — 2003. -Vol. 3. — P. 642−647.
References
1. Anan'-eva, L. P., & amp- Balabanova, R. M. (2001). Lechenie anal'-getikami central'-nogo dejstviya khronicheskogo bolevogo sindroma pri zabolevaniyakh kostno-myshechnoj sistiemy [Treatment of chronic pain syndrome in diseases of musculoskeletal system by central acting analgesics]. Consilium medicum, 3(9), 428−432. [in Russsian].
2. Imametdinova, G. R., Chichasova, N. V., & amp- Igolkina, E. V. (2013). Podhody k lecheniyu boli s uchetom mekhanizmov
Аналгетична aKmueHicmb солей 2-(5-(aдaмaнтaн-1-iл)-4-R-1,2,4-трiaзол-3-iлтiо)оцтовоi кислоти
eyo razvitiya [Approaches to treating pain in terms of the mechanisms of its development]. Sovremennaya revmatologiya, 1, 59−65. [in Russsian].
3. Imametdinova, G. R., Chichasova, N. V., Nasonov, E. L., & amp- Igolkina, E. V. (2010). Simptomaticheskaya terapiya khronicheskikh zabolevanij sustavov [Symptomatic therapy for chronic joint diseases]. Sovremennaya revmatologiya, 4, 66−70. [in Russsian].
4. Isakov, V. A. (2005). Gastropatiya, svyazannaya s priemom nesteroidnykh protivospalitel'-nykh preparatov patogenez, lechenie, profilaktika [Gastropatia associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs: pathogenesis, treatment, prevention]. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya, 14(2), 34−38. [in Russsian].
5. Lapach, S. N., Chubenko, A. V., & amp- Babich, P. N. (2001) Statisticheskie metody v mediko-biologicheskikh issledovaniyakh s ispol'-zovaniem Excel [Statistical methods in medic-biological researches, using Excel]. Kyiv: Morion. [in Ukrainian].
6. Lebedeva, E. A., Belyaevskij, A. D., Zhitin, P. A., Belousova, M. E. & amp- Dashevskij, S. P. (2012). K mekhanizmu realizacii antioksidantnykh e'-ffektov nekotorykh nejroprotektorov
[The implementation of mechanism of antioxidant effects of some neuroprotective agents]. Nervnye bolezni, 1, 29−33. [in Russsian].
7. Stefanov, A. V. (Ed) (2001). Metodychni vkazivky po do klinichnomu vyvchenniu likarskykh zasobiv [Methodical instructions in preclinical studying of drugs]. Kyiv. [in Ukrainian].
8. Morozova, E. A., Bolkunov, A. V., Dolgikh, M. P., Tolstikova, T. G., Shul'-c E'-. E'-. (2006). Novye perspektivnye anal'-getiki [Promising new analgesics]. Biomedicina, 4, 98−99. [in Russsian].
9. Rebrova, O. Yu. (2002) Statisticheskij analiz medicinskikh dannykh. Primenenie paketa prikladnykh program STATISTICA [Statistical analysis of medical information. Using packet of the applied programs]. Moskva: MediaSfera. [in Russsian].
10. Cliichasova, N. V., & amp- Imametdinova, G. R. (2004). Preparat naiz (nimiesulid) v lechenii zabolevanij sustavov [Nise (Nimesulide) in treatment nf joint diseases]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya, 3, 34−36. [in Russsian].
11. Argoff, C. E. (2003) Topical analgesics: a review of recent clinical trials and their application to clinical practice. Advanced studies in medicine, 3, 642−647.
BidoMocmi про автора:
Одинцова В. М., к. фарм. н., доцент каф. фармакогнози, фармакологи та боташки, Запорiзький державний медичний ушверситет, E-mail: odinvera@yandex. ru. Сведения об авторе:
Одинцова В. Н., к. фарм. н., доцент каф. фармакогнозии, фармакологии и ботаники, Запорожский государственный медицинский университет, E-mail: odinvera@yandex. ru. Information about author:
Odintsova V. M., MD, PhD, Associate Professor, Department of Pharmacognosy, Pharmacology and Botany, Zaporizhzhia State Medical University, E-mail: odinvera@yandex. ru.
Надшшла в редакщю 12. 10. 2015 p.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой