Перспективы применения 3-гидрокси- 1, 5-диарилзамещенных - 4-пивалоил-2, 5-дигидро-2-пирролонов как антигипоксантов

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

www. sibac. info

Современная медицина: актуальные вопросы _________________________№ 12 (44). 2015 г

СЕКЦИЯ 3.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ

3.1. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ, ФАРМАКОГНОЗИЯ

ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ 3-ГИДРОКСИ -1,5-ДИАРИЛЗАМЕЩЕННЫХ — 4-ПИВАЛОИЛ-2,5-ДИГИДРО-2-ПИРРОЛОНОВ КАК АНТИГИПОКСАНТОВ

Зыкова Светлана Сергеевна

канд фармацевтических наук, доцент ФКОУ ВПО Пермский институт ФСИН России,

РФ, г. Пермь E-mail zvkova. sv@rambler. ru

PROSPECTS OF APPLICATION 3-HYDROXY -1,5-ARYL SUBSTITUTED — 4-PIVALOIL-2,5-DIHYDRO-2-PYRROLONES AS ANTIHYPOXANTS

Svetlana Zykova

candidate of Pharmaceutical Sciences, Associate Professor

Perm Penal Service Institute, Russia, Perm

АННОТАЦИЯ

В связи с рядом заболеваний, сопровождающихся развитием гипоксии, поиск синтетических соединений, обладающих антигипоксической активностью является важным и актуальным. Была изучена антигипоксическая активность 3-гидрокси-4-пивалоил-1,5-диарил-2,5-дигидро-2-пирролонов, которые обладают антиоксидантной, антипролиферативной и противовоспалительной активностью. Наибольшая

112

((Г СибАК

Современная медицина: актуальные вопросы

www. sibac. info____________________________________________№ 12 (44), 2015 г.

антигипоксическая активность обнаружена у соединений, содержащих в своем составе метильный и метокси-фрагмент.

ABSTRACT

In connection with a number of diseases associated with the development of hypoxia, search synthetic compounds have anti activity is an important and relevant. It was studied antihypoxic activity of 3-hydroxy-4-pivaloyl-1,5-diaryl-2,5-dihydro-2-pyrrolones which have antioxidant, antiinflammatory and antiproliferative activity. Most antihypoxic activity found in compounds which contain in their composition the methyl and methoxy moiety.

Ключевые слова: 3-гидрокси-4-пивалоил-1- 5-диарил-2,5-дигидро-2-пирролоны- нормабарическая гипоксия- гемическая гипоксия.

Keywords: 3-hydroxy-4-pivaloyl-1- 5-diaryl-2,5-dihydro-2-pyrrolones- normobaric hypoxia- hemic hypoxia.

Важным компонентом фармакотерапии гипоксийных состояний является профилактика. Эффективно предупреждают развитие гипоксии селективные блокаторы кальциевых каналов — производные дигидропиридина [1], но их прием сопряжен с риском возникновения различных побочных эффектов (колебания сердечного ритма, гипотензивная реакция, головные боли и т. д.). В связи с возможностями метаболической терапии на первый план выходят антиоксиданты, которые практически не имеют выраженных побочных эффектов [2].

Нарушение окислительного фосфорилирования и дезорганизация энергообмена под действием гипоксии приводят к активации симпатоадреналовой системы организма и липолизу с гипермобилизацией жирных кислот, которые представляют собой основной субстрат для свободно-радикального окисления липидов. Именно это звено патогенеза является мишенью для действия соединений с антиоксидантными свойствами [3- 14].

Наибольшее значение среди антиоксидантов, которые эффективно применяются в целях профилактики, для купирования острых и коррекции хронических гипоксийных состояний имеют а-токоферол, убихинон, тиоктовая (липоевая) кислота [1], комплексные препараты цитофлавин™ [8], эмоксипин™, мексидол™ [1- 9] и тиофан™ [10], гистохром™ [13].

Поиск антигипоксантов является важной задачей фармацевтической и медицинской химии. Синтетические гетероциклические

113

ifC СибАК

Современная медицина: актуальные вопросы www. sibac. info________________________________________№ 12 (44), 2015 г.

соединения являются перспективными объектами для поиска антигипоксических средств [4].

Обнаружено, что гетероциклы, и среди них производные пиррола обладают различными видами биологической активности -цитотоксической, антиоксидантной, противовоспалительной [5- 6- 7].

Была изучена антигипоксическая активность 3-гидрокси-1,5-диарилзамещенных — 4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролонов (I) на двух моделях: нормобарической гипоксии с гиперкапнией (НГ)

и гемической гипоксии (ГГ). Антигипоксический эффект определялся по продолжительности жизни мышей в эксперименте в сравнении с контролем.

Острую нормобарическую гипоксию исследовали на белых беспородных мышах-самцах с массой 18−22 г, которые находились на стандартном рационе вивария. Группа контроля, опытная и группа препарата сравнения состояли из 7 животных каждая. Исследуемые соединения вводили за 30 минут до начала эксперимента

внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг. В качестве контроля использовали 0,9% хлорид натрия при внутрибрюшинном введении. Антигипоксическую активность сравнивали с известным антигипоксантом -янтарной кислотой (коммерчески доступная субстанция пр-ва ООО «Полисинтез», Россия) и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом (раствор для инъекций «Мексидол», пр-во ООО

«Фармасофт», Россия), которые вводили в дозе 100 мг/кг за 30 мин. До начала эксперимента.

Острую экзогенную нормобарическую гипоксию вызывали методом размещения лабораторных животных в банки равного объема и формы с герметично закрывающимися крышками и объемом 250 мл. Отсчет времени проводили с момента герметизации банок. Антигипоксический эффект определялся по продолжительности жизни мышей в эксперименте в сравнении с контролем [11- 12].

Гемическую гипоксию исследовали на исследовали на белых беспородных мышах-самцах с массой 18−22 г, которые находились на стандартном рационе вивария. Исследуемые соединения вводили за 30 минут до начала эксперимента внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг. В качестве контроля использовали 0,9% хлорид натрия при внутрибрюшинном введении. Острую гемическую гипоксию вызывали введением метгемоглобинобразователя 200 мг/кг нитрита натрия (производство «Реахим», хч, Россия). Отсчет времени жизни начинали сразу после введения метгемоглобинобразователя.

Результаты изучения антигипоксической активности приведены в таблице 1.

114

Современная медицина: актуальные вопросы www. sibac. info________________________________

СибАК

№ 12 (44), 2015 г.

Таблица 1.

Антигипоксическая активность 3-гидрокси-1,5-диарилзамещенных 4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролонов (I) на моделях нормобарической (НГ) и гемической гипоксии (ГГ)

O

Соеди- нения R R1 Время жизни, мин. Увеличение времени жизни, %
НГ ГГ НГ ГГ
I, а СбН5 СбН5 29,12 ± 1,14 18,8 ± 3,1 43,23 * 43,5 *
i б 4- СН3С6Н4 СбН5 20,82 ± 1,4 9,6 ± 1,1 2,41 -26,7 *
I в 4- СН3С6Н4 4- СН3С6Н4 31,09 ± 1,67 19,3 ± 4,7 52,93 * 47,3
I г 4- СН3С6Н4 4-О2КСбН4 21,03 ± 2,35 9,7 ± 1,3 3,44 * -26,0
I д 4-О2ЖбН4 4-О2КСбН4 19,75 ± 2,42 16,8 ± 1,4 -2,85 28,2 *
I е 4- СН3С6Н4 4-СН3ОС6Н4 30,22 ± 1,16 16,2 ± 3,8 48,65 * 23,7 *
I ж 4-БгСбН4 4- СН3С6Н4 22,30 ± 1,49 15,0 ± 2,2 9,69 * * 14,5 *
I и 4-БгСбН4 4-О2КСбН4 21,04 ± 2,32 13,2 ± 2,0 3,49 * 0,8 * *
I л 4-О2ЖбН4 СбН5 28,81 ± 2,82 10,5 ± 0,8 41,71 -19,8
I м 4-(СН3)2КСбН4 2-pyrydyl- 29,10 ± 0,77 11,2 ± 2,4 43,13 * -14,5 *
I о 4-О2ЖбН4 4-ЕЮС6Ш 23,78 ± 1,92 9,8 ± 0,8 16,97 -25,2 *
I п 4-БСбШ 4- СН3С6Н4 25,27 ± 3,63 15,6 ± 3,0 24,30 19,1
I т 4-СН3ОС6Н4 4- СН3С6Н4 32,25 ± 1,84 19,6 ± 2,1 58,63 * 49,6 *
I у 4- С1СбН4 4- СН3С6Н4 29,34 ± 3,21 15,2 ± 2,4 44,32* 16,0
Контроль — - 20,33±0,9 13,1 ± 1,5 — -
Сукцинат 2-этил-6- метил-3- гидроксип иридина — - 21,25 ± 1,6 12,4 ± 0,5 5,22 -5,4
Янтарная кислота — - 34,26±2,5 11,81±1,6 68,51 -9,4

* при р& lt-0,05 в сравнении с контролем * * при р& lt-0,01 в сравнении с контролем

115

Современная медицина: актуальные вопросы _________________________№ 12 (44), 2015 г

www. sibac. info

Анализ показал, что наибольшую антигипоксическую активность на модели нормобарической гипоксиии с гиперкапнией и на модели гемической гипоксии продемонстрировали 3-гидрокси-1,5-диарилза-мещенные — 4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролоны, содержащие

метильные и метокси-фрагменты, входящие в качестве заместителей фенильного радикала — соединения 1 т, 1 В и 1е.

Исследование антигипоксической активности в ряду 3-гидрокси-1,5-диарилзамещенных — 4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролонов является актуальным и перспективным.

Список литературы:

1. Андреева Н. Н. Экспериментальные и клинические аспекты применения мексидола при гипоксии / Н. Н. Андреева // Медицинский альманах. 2009. № 4. [Электронный ресурс] - Режим доступа. — URL: http: //cyberleninka. ru/article/n/eksperimentalnye-i-klinicheskie-aspekty-primeneniya-meksidola-pri-gipoksii (дата обращения: 15. 11. 2015).

2. Добровольский А. В. Блокаторы кальциевых каналов-производные дигидропиридина в терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы / А. В. Добровольский // Русский медицинский журнал. — 2005. — Т. 13. -№ 27. — С. 1850−1857.

3. Евсеева М. А. Механизмы развития острой гипоксии и пути ее фармакологической коррекции / М. А. Евсеева [и др.] // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2008. — Т. 6. -№ 1. — С. 3−25.

4. Зыкова С. С. Антигипоксическая активность 6-арил-4-гидрокси-5,6-

дигидро-4Н-1,3-оксазинов/ С.С. Зыкова// Сборник статей по материалам XXIII международной заочной научно-практической конференции

«Научная дискуссия: вопросы медицины». — № 3(19). — 2014. — С. 105−110.

5. Зыкова С. С. 3-Гидрокси-1,5-диарил-4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролоны нарушают процессы митоза и рост опухолевых клеток in vitro/ С. С. Зыкова, С. В. Бойчук, А. Р. Галембикова, Б. Р. Рамазанов и др. // Цитология. — Т. 56, — № 6, — 2014. — с. 439−442.

6. Зыкова С. С. Антиоксидантная и противовоспалительная активность 3-гидрокси-1,5-диарил-4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролонов/ С.С. Зыкова// III Междунар. научн. конф.: Медицина XXI века: тенденции и перспективы. Казань. — 2014. — с. 44−48.

7. Зыкова С. С. Синтез и фармакологические свойства этил-2-амино-1-бензоиламино-4-оксо-5-(2-оксо-2-арилэтилиден)-пирролидин-3-карбоксилатов/ С. С. Зыкова, А. А. Даровских, Т. Ф. Одегова, М. А. Киселев, Н.М. Игидов// Хим. -фарм. журн. — Т. 49. — № 10. — 2015. — С. 15−18.

116

((Г СибАК

Современная медицина: актуальные вопросы

www. sibac. info___________________________________________________№ 12 (44), 2015 г.

8. Иванов П. В. Антиоксидантная терапия в комплексном лечении пародонтита / П. В. Иванов [и др.] // Фундаментальные исследования. -2008. — № 11. — [Электронный ресурс] - Режим доступа. — URL: http: // cyberleninka. ru/ article/n/antioksidantnaya-terapiya-v-kompleksnom-lechenii-parodontita (дата обращения: 15. 11. 2015).

9. Лебедева С. А. Новые подходы фармакологической коррекции гипоксических состояний / С. А. Лебедева [и др.] // Вестник ОГУ. — 2011. -№ 15 (134). — [Электронный ресурс] - Режим доступа. — URL: http: //cyberleninka. ru/article/n/novye-podhody-farmakologicheskoy-korrektsii-gipoksicheskih-sostoyaniy (дата обращения: 15. 11. 2015).

10. Луканина С. Н. Оценка специфической активности антиоксидантов «Тиофан» и «а-Токоферол» при моделировании окислительного стресса / С. Н. Луканина [и др.] // Медицина и образование в Сибири. — 2013. -№ (6). — С. 35−40.

11. Лукьянова Л. Д. Методические рекомендации по изучению препаратов, предлагаемых для изучения в качестве антигипоксических средств/ Л.Д. Лукьянова// М. 1990. — с. 10.

12. Лукьянова Л. Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия / Л. Д. Лукьянова // Вестник РАМН. — 1999. -№ 3. — С. 18−25.

13. Мищенко Н. П. Новый оригинальный отечественный препарат Гистохром тм/ Н. П. Мищенко, С. А. Федореев, В. Л. Багирова // Химикофармацевтический журнал. — 2003. — Т. 37. — № 1. — С. 49−53.

14. Рууге Э. К. Митохондрии и клетка: свободные радикалы и повреждение при гипоксии / реоксигенации, действие антиоксидантов / Э. К. Рууге // I Съезд биофизиков России (Москва, 23−27 августа 1999 г.): Тез. докл. -Т. 2. — С. 712−713.

15. Хабриев Р. У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. — М: Гриф и Ко. 2000. -155 с.

117

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой