Иммунологические аспекты преждевременных родов инфекционного генеза

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ
ИНФЕКЦИОННОГО ГЕНЕЗА
О. В. Макаров, В. В. Романовская,
П. А. Кузнецов, А.М. Магомедова
Кфедра акушерства и гинекологии Российский государственный медицинский университет, ул. Островитянова 1, 11 997 Россия, Москва
В современном мире, несмотря на многочисленные исследования, проблема преждевременных родов продолжает оставаться актуальной и нерешенной. В последнее время появляются данные о влиянии факторов врожденного иммунитета на невынашивание беременности инфекционного генеза. В нашей статье приведены современные данные о Toll-подобных рецепторах врожденного иммунитета и их гиперактивации в эпителиальных клетках и клетках плаценты, а также затронуты вопросы роли апоптоза клеток плаценты в патогенезе невынашивания беременности. Раскрытие патологических механизмов на молекулярно-клеточном уровне позволит усовершенствовать диагностику и терапию преждевременных родов.
Ключевые слова: преждевременные роды, врожденный иммунитет, Toll-подоб-ные рецепторы, апоптоз.
Проблема охраны здоровья матери и ребенка имеет первостепенное значение для формирования здорового поколения с самого раннего периода жизни [16].
Одной из наиболее важных проблем в современной медицине, оказывающей отрицательное воздействие на репродуктивное здоровье женщины, являются преждевременные роды, так как именно эта акушерская патология определяет уровень перинатальной смертности и заболеваемости [3- 8- 14].
По данным ВОЗ, преждевременными считаются роды, произошедшие в срок от 22 до 37 полных недель (154−259 дней беременности, считая с первого дня последней менструации), с массой плода от 500 г. и более. В нашей стране принято считать преждевременными роды, наступившие при сроке беременности от 28 до 37 недель, с массой плода от 1000 г и более (196 259 дней беременности, считая с первого дня последней менструации). В связи с этим трудно сопоставить частоту преждевременных родов в разных странах. [1]. Однако в 2012 г. в РФ статистика преждевременных родов, а также перинатальной заболеваемости и смертности будет осуществляться по рекомендациям ВОЗ, согласно которым учет перинатальной смертности осуществляется с 22-й недели с массой плода 500 г [20].
Несмотря на все усилия научного и практического акушерства, частота преждевременных родов за последнее десятилетие не имеет тенденции к снижению, а в некоторых странах даже растет. Так, в Москве количество преждевременных родов составило 6,8% в 2001 г., 6,6% в 2002 г., 6,4% в 2003 г., 6,3% в 2004 г., 5,7% в 2005 г., 5,9% в 2006 г., 6,2% в 2007 г. [18]. В США за последние 10 лет частота преждевременных родов достигает до 11,5%, и это обусловлено увеличением частоты урогенитальных инфекций, числа многоплодных беременностей после программы ЭКО, а также более широким распространением вредных привычек- в Европе и других развитых странах этот показатель составляет 5−7% [19].
В 25−38% случаев преждевременные роды сопровождаются преждевременным разрывом плодных оболочек [15- 17].
На протяжении последних десятилетий лидирующими факторами, приводящими к осложненному угрозой прерывания течению беременности являются: персистирующие бактериальные и вирусные инфекции, хронические воспалительные экстрагенитальные заболевания [12- 13].
Представленная проблема заслуживает всестороннего изучения и совершенствования диагностических и лечебных мероприятий, направленных на снижение количества преждевременных родов.
По данным последних исследований, значимую роль в патогенезе преждевременных родов инфекционного генеза играет врожденный иммунитет, который представляет собой первую линию защиты организма от различных патогенов.
В последние годы активно изучается роль факторов врожденного иммунитета в развитии преждевременных родов. Доказано, что началу родовой деятельности предшествует запуск цитокинового каскада, результатом которого является продукция простагландинов и ферментов, способствующих сокращениям матки и раскрытию шейки матки [7- 9].
На сегодняшний день очевидно, что в исходе беременности важную роль играют иммунологические взаимоотношения между материнским организмом и плодом, однако причины нарушения клеточных и цитокин-опосредованных механизмов, обеспечивающих физиологическое течение беременности и приводящих к акушерской патологии, остаются недостаточно изученными.
Согласно современным представлениям, иммунная система человека состоит из двух взаимосвязанных элементов — врожденного и приобретенного (адаптивного) иммунитета. К системе врожденного иммунитета относят кожу и слизистые, гуморальные факторы (комплемент, лизоцим, некоторые цитокины, белки острой фазы, растворимые рецепторы для патогенов и другие) и многочисленные клеточные элементы — макрофаги (МФ), дендритные клетки (ДК), тучные клетки (ТК), моноциты, нейтрофилы, эозинофилы, ба-зофилы, естественные киллеры (ЕК), В-1 клетки- Т-лимфоциты [6].
Одной из функций врожденного иммунитета является распознавание и элиминация вторгшегося патогена в первые часы после заражения, когда отсутствуют механизмы адаптивного иммунитета и выработка сигналов, обусловливающих формирование специфического иммунного ответа [10].
Активация врожденного иммунитета сопровождается развитием следующих событий: опсонизация микроорганизмов, активация системы комплемента и системы коаглютинации, фагоцитоз, секреция провоспалитель-ных цитокинов, усиление апоптоза, хемотаксис в очаг поражения из крови нейтрофилов, а затем моноцитов, развитие локальных сосудистых реакций в очаге поражения [25].
Таким образом, система врожденного иммунитета представляет собой первую филогенетически более древнюю линию иммунологической защиты от различных патогенов, включая вирусы, бактерии, грибы и реализует защитную функцию путем дифференцировки собственных неинфекционных и чужеродных инфекционных молекул. Первичный воспалительный ответ на патогены опосредован специфическими рецепторами, получившими название Toll-подобных (like) рецепторов (TLR) [9].
Клетки врожденного иммунитета распознают высоко консервативные молекулярные образования микроорганизмов, например, компоненты бактериальных стенок (липополисахариды (ЛПС) грамотрицательных бактерий, пептидогликаны и липотейхоевые кислоты грамположительных бактерий), вирусная двухцепочечная РНК и др. Рецепторы, распознающие эти структуры, названы рецепторами, узнающими форму (pattern recognition receptors (PRR)). В настоящее время у человека открыто 13 Toll-подобных рецепторов. Отдельные TLR отвечают на ограниченное количество лигандов, тогда как все семейство TLR может отвечать на широкий спектр протеинов бактерий, вирусов, грибов [10].
TLR-1, TLR-2, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-11 экспрессируются на поверхности клеток и распознают в основном бактериальные компоненты. Семейство TLR, включающее TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9, специфично к нуклеиновым кислотам бактериального и вирусного происхождения. TLR-3 узнает двухцепочечную РНК, TLR-7 и TLR-8 активируются одноцепочечными РНК. Взаимодействие TLR-7 одноцепочечной РНК вируса гриппа или ВИЧ приводит к повышению синтеза интерферона (ИФН альфа) и провоспали-тельных цитокинов [24].
П-подобные рецепторы широко экспрессируются клетками иммунной системы, особенно клетками системы врожденного иммунитета. Возможна экспрессия Tоll-подобных рецепторов и неиммунными клетками, в частности, клетками, участвующими в воспалительном ответе. В большинстве тканей экспрессируется хотя бы один TLR [5].
Зона контакта мать-плод при беременности строго контролируется иммунной системой. Иммунная система в этой области, с одной стороны, спо-
собствует имплантации и развитию плаценты и поддерживает толерантность к полуаллогенному плоду и, с другой стороны, обеспечивает определенный уровень защиты организма от возможных патогенов [21]. Существенное влияние на течение беременности могут оказывать как недостаточная элиминация инфекционного агента, так и чрезмерно сильный иммунный ответ.
Значительную роль в защите организма от патогенов имеет экспрессия То11-подобных рецепторов слизистыми организма. Доказана экспрессия То11-подобных рецепторов в эпителии эндометрия и эпителиальных клетках нижних отделов репродуктивной системы. Эти клетки могут осуществлять иммунный ответ на микроорганизмы через То11-подобные рецепторы. Показано, что ТЬЯб играют важную роль в осуществлении механизмов защиты при нормальном циклическом функционировании женской репродуктивной системы, также они занимают центральное место в защите от инфекций организма беременной женщины [22]. Во время беременности формируется новое иммунное равновесие. Угнетение адаптивного иммунитета компенсируется активацией врожденного.
То11-подобные рецепторы присутствуют в плаценте или клетках тро-фобласта, а также на фагоцитах и дендритных клетках. Плацента при нормальной доношенной беременности экспрессирует ТЬЯ 1−10 на уровне РНК- ТЬЯ2 и ТЬЯ4 — на уровне протеинов. В первом триместре выявлена экспрессия ТЬЯ2 и ТЬЯ4 клетками трофобласта [23]. Клетки трофобласта могут взаимодействовать с микроорганизмами в зоне имплантации и способны инициировать иммунный ответ. 2]
В настоящее время известно, что после связывания ТЬЯ2 или ТЬЯ4 зи-мозаном или липополисахаридами (ЛПС) клетки трофобласта продуцируют провоспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8. Воздействие ЛПС на клетки трофобласта также индуцирует выработку оксида азота, обладающего мощными противомикробными свойствами. Таким образом, под влиянием лигандов То11-подобные рецепторы увеличивают локальный синтез хе-мокинов, цитокинов и простагландинов, что запускает механизм реализации воспалительного ответа [4].
Так, после стимуляции липополисахаридами значительно возрастает синтез ИЛ-1, который, в свою очередь, запускает серию реакций, включающих увеличение синтеза других цитокинов, в частности, ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-8- пролиферацию, активацию и миграцию лейкоцитов- изменения протеинов внеклеточного матрикса- митогенный и цитотоксический эффекты, лихорадку и ответ острой фазы. Действие ИЛ-1 заключается также в увеличении синтеза простагландинов во многих тканях, в том числе в миометрии, деци-дуальной ткани и амнионе.
Увеличение синтеза цитокинов в шейке матки является причиной лейкоцитарной инфильтрации и открытия шейки матки. Открытию шейки матки также способствует активация протеаз. Повышение активности протеаз
может привести к изменению структуры плодных оболочек и их преждевременному разрыву. Бактерии и цитокины, попадающие в кровоток плода, служат причиной преждевременной активации кортикотропин-рилизинг-гормона и плацентарно-надпочечникового эндокринного каскада, что приводит к повышению тонуса матки. Сохранение лейкоцитарной инфильтрации и продукция провоспалительных цитокинов способствуют увеличению синтеза простагландинов в децидуальной ткани и миометрии и преждевременному началу родовой деятельности.
Чрезмерная экспрессия ТЬЯ4 в моноцитах приводит к избыточной продукции провоспалительных цитокинов и стимулирующих молекул. Было показано, что связывание ТЬЯ4 с соответствующими лигандами приводит к продукции цитокинов, а связывание ТЬЯ2 напрямую индуцирует апоптоз клеток трофобласта в первом триместре [11]. Таким образом, патоген через ТЬЯ2 непосредственно способствует гибели клеток трофобласта, а этот процесс наблюдается при многих осложнениях беременности.
Плацента является высокоспециализированным барьером, защищающим развивающийся плод от инфекции [15]. Данные об отсутствии экспрессии То11-подобных рецепторов наружным слоем трофобласта аналогичны результатам исследования эпителиальных клеток слизистой кишечника: экспрессия ТЬЯ-5 и ТЬЯ-4 происходит только на базолатеральной стороне клеток эпителия. Эти клетки отвечают только на бактерии, которые в процессе инвазии от апикальной стороны достигли базолатеральной стороны. Поскольку патоген определяется как микроорганизм, преодолевающий определенные барьеры, эти наблюдения помогают объяснить, как иммунный ответ усиливается при контакте с патогенными бактериями, а не с сосуществующей в организме бактериальной флорой. Подобным образом только те микроорганизмы представляют угрозу для плода, которые преодолели ТЬЯ-отрицательный слой клеток синцитиотрофобласта и достигли децидуальной оболочки или ворсин плаценты. Следовательно, плацента во время беременности отличает патогенную флору от комменсалов, а иммунный ответ на инфекцию развивается при инвазии патогена до ТЬЯ-позитивных клеток трофобласта. Тип патогена и, следовательно, тип активированных рецепторов могут оказывать существенное влияние на иммунный ответ.
То11-подобные рецепторы являются важными потенциальными регуляторами ответа на инфекционные возбудители. Следует отметить, что агрессивный воспалительный ответ организма-хозяина при некоторых инфекциях представляет большую проблему, чем инфекции, его вызвавшие. Так, у пациенток с молниесносной грамотрицательной бактериальной инфекцией развивается тяжелое клиническое состояние — сепсис, приводящий к септическому шоку с полиорганной недостаточностью и высокой смертностью. ЛПС грамотрицательных бактерий является эндотоксином и в то же время активным иммуномодулятором, при его связывании ТЬЯ4 происходит быст-
рый выброс провоспалительных цитокинов, особенно ФНО-а, что и объясняет большинство симптомов эндотоксического шока. Изменения в генах ТЬЯ определяют особенности индивидуального воспалительного ответа на инфекцию. Полиморфизм гена ТЬЯ4 человека приводит к увеличению риска грамотрицательных инфекций. Таким образом, иммунная защита организма против различных патогенов осущестляется в результате координированной работы врожденной и адаптивной систем иммунитета [25]. Дальнейшее изучение биологических функций ТЬЯ позволит объяснить природу основных механизмов естественной защиты организма от микробной инфекции.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Айламазян Э. К., Кулаков В. И., Радзинский В. Е., Савельева Г. М. Национальное руководство «Акушерство». — М.: ГЕОТАР-Медиа, 2009. — С. 250−251.
[2] Ельникова Н. Л., Галина Т. В., Горгидзе А. О., Юдочкина И. В., Верховская О. Л. Роль плацентарных структурных нарушений в патогенезе недонашивания беременности // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». — 2010. — № 5. -С. 40−45.
[3] Златовратская Т. В., Комарова Е. Е., Котайш Г. А., Ермолова Н. П., Голикова Т. П., Курочкина В. А. Тактика пролонгирования недоношенной беременности, осложнившейся дородовым излитием вод // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». — 2010. — № 5. — С. 31−35.
[4] Ковальчук Л. В., Долгина Е. Н., Ганковская Л. В. Анализ цитокинов в биологических жидкостях организма // Аллергология и иммунология. — 2006.
[5] Ковальчук Л. В., ХореваМ.В., Варивода А. С. Врожденные компоненты иммунитета: То11-
подобные рецепторы в норме и при патологии // ЖМЭИ. — 2005. — № 4. — Р. 96−104.
[6] Кокряков В. Н. Очерки о врожденном иммунитете. — СПб: Наука, 2006.
[7] Кузнецов П. А. Оценка факторов врожденного иммунитета слизистой цервикального
канала в прогнозировании преждевременных родов: Автореф. дис. … к.м.н. — М., 2009.
[8] Кулаков В. И. Клинические рекомендации // Акушерство и гинекология. — Вып. 2. -М.: Гэотар-Медиа, 2006. — С. 112−131.
[9] Макаров О. В., Бахарева И. В., Ганковская Л. В., Романовская В. В., Ганковская О. В.
То11-подобные рецепторы в генезе невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. — 2008. — № 32. — С. 23−24.
[10] Макаров О. В., Ковальчук Л. В., Ганковская Л. В. Невынашивание беременности, ин-
фекция, врожденный иммунитет. — М.: Геотар-Медиа, 2007. — С. 39−42.
[11] Макаров О. В., Ковальчук Л. В., Ганковская Л. В., Бахарева И. В., Ганковская О. А.
Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет. — М.: Геотар-Медиа, 2007. — С. 44−99.
[12] Мухтарова А. В., Кипяткова Н. Г., Лукаев А. А., Смирнова Т. В., Кузнецова О. А., Ле-
бедева М. Г. Токолиз при преждевременных родах // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». — 2010. — № 6. — С. 220−229.
[13] Подтетенев К. С., Оразмурадов А. А., Шишкин Е. А., Пастанак А. Ю., Лукаев А. А. Антибактериальная терапия при недонашивании и дородовом излитии околоплодных вод // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». — 2011. -№ 5. — С. 290−295.
[14] Протопопова Н. В., Шапошникова М. А. Современный взгляд на проблему преждевременных родов // Сибирский медицинский журнал. — 2009. — № 3. — С. 28.
[15] Радзинский В. Е., Князев С. А. Костин И.Н. Акушерский риск. Максимум информации — минимум опасности для матери и младенца. — М.: Эксмо, 2009 (Медицинская практика).
[16] Репродуктивное здоровье: Учеб. пособ. / Под ред. В. Е. Радзинского. — М.: РУДН, 2011.
[17] Радзинский В. Е., Ордиянц И. М. Преждевременный разрыв плодных оболочек. — М.: Медиабюро StatusPraesens, 2011. — С. 1−2.
[18] Савельева Г. М., Шалина Р. И. Современные проблемы преждевременных родов // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2010. — № 3. — С. 52.
[19] Сидельникова В. М., Антонов А. Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок: руководство для врачей. — М.: ГЭОТАР Медиа, 2006. — С. 11−15.
[20] Ходжаева З. С. Тактика ведения спонтанных преждевременных родов с позиций
доказательной медицины // Журнал для практикующих врачей «Гинекология». -2010. — № 2. — Т. 12. — С. 1−2.
[21] Abrahams V.M., Mor G. Toll-like Receptors and their Role in the Trophoblast // Placenta. -
2005. — № 26. — Р. 540−547.
[22] Abrahams V.M., Visintin I., Bole-Aldo P. et al. A role for TLRs in the regulation of immune
cell migration by first trimester trophoblast cells // J. Immunol. — 2005. — № 175 (12). -Р. 8096−8104.
[23] Beijar E.C., Mallard C., Powell T.L. Expression and subcellular localization of TLR-4 in term and first trimester human placenta // Placenta. — 2006. — № 27 (2−3). — Р. 322−326.
[24] Heil F. et al. Species-specific recognition of single-stranded RNA via Toll-like receptor
7 and 8 // Science. — 2005. — № 303. — Р. 1526−1529.
[25] Michael F., Tosi M.D. Innate immune responses to infection // Current reviews if allergy
and clinical immunology. — 2005. — № 9. — Р. 241−248.
IMMUNOLOGICAL ASPECTS OF PREMATURE BIRTHS INFECTIOUS GENESIS
O.V. Makarov, V.V. Romanovskaja, P.A. Kuznetsov, A.M. Magomedova
Department obstetrics and gynecology Rassian State Medical University, Ostrovityanova, 1, 11 997 Rassia, Moscow
In the modern world despite numerous researches the problem of premature birth continues to be actual and unresolved. Recently there is data about influence of factors of congenital immunity on premature births infectious genesis. In our article there are modern data about Toll-like receptors of congenital immunity and their hyperactivation in epithelial cell and placenta cells, and also the questions about the role of apoptosis placenta cells in patho-genesis premature births are mentioned. Disclosing of pathological mechanisms at molekul-jarno-cellular level will allow improving diagnostics and therapy of premature birth.
Key words: premature birth, congenital immunity, Toll-like receptors, apoptosis.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой