Нарушения сердечного ритма у больных с ишемическим инсультом

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

УДК 616. 831−005.4 616. 12−008. 313. 2
Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2015. Вып. 4
Л. М. Тибекина1,2
НАРУШЕНИЯ СЕРДЕЧНОГО РИТМА У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ
1 Санкт-Петербургский государственный университет,
Российская Федерация, 199 034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9
2 Городская Елизаветинская больница,
Российская Федерация, 195 257, Санкт-Петербург, ул. Вавиловых, 14
В статье представлены результаты исследований, проведенных у 94 больных с разными подтипами ишемического инсульта (ИИ), поступивших в Региональный сосудистый центр СПбНИИ СП им. И. И. Джанелидзе (2012) по экстренным показаниям. Проанализированы показатели клинико-неврологического статуса, лабораторных, электрофизиологических и ультразвуковых методов исследования у больных с атеротромботическим (АТИ), кардио-эмболическим (КЭИ), гемодинамическим инсультом (ГДИ). Выявлено, что нарушения сердечного ритма у больных с КЭИ, АТИ и ГДИ проявляются фибрилляцией предсердий (ФП), желудочковыми экстрасистолами, тахикардией, брадикардией и сопровождаются нарушениями межжелудочковой проводимости и блокадой ножек пучка Гиса. При этом у больных с КЭИ по сравнению с АТИ и ГДИ достоверно чаще встречается ФП, желудочковые экстрасистолы и блокады ножек пучка Гиса. КЭИ характеризуется более выраженным стресс-синдромом по сравнению с другими подтипами ИИ и более медленным восстановлением неврологического дефицита. У больных с ишемическим инсультом установлена зависимость между локализацией очага поражения и изменениями по данным ЭКГ: ФП, тахикардия чаще встречались при локализации очага в бассейне левой средней мозговой артерии, а брадикардия, нарушение межпредсердной проводимости — при локализации очага в вертебрально-базилярном бассейне. Библиогр. 39 назв. Табл. 3.
Ключевые слова: ишемический инсульт, нарушение ритма сердца, фибрилляция предсердий, локализация очага ишемии.
CARDIAC ARRHYTHMIAS IN PATIENTS WITH ISCHEMIC STROKE
L. M. Tibekina1−2
1 St. Petersburg State University, 7/9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199 034, Russian Federation
2 City St. Elizabeth Hospital, St. Petersburg,
14, ul. Vavilovykh, St. Petersburg, 195 257, Russian Federation
The article presents the information of own research, conducted in 94 patients with different subtypes of ischemic stroke, hospitalized to the Regional Vascular Center General Hospital for urgent indications. It contains a detailed analysis of clinical and neurological status, laboratory parameters, electrophysiological and ultrasound methods of research in patients with atherothrombotic (ATS), cardio-embolic (KES), hemodynamic stroke (HDS). It was established that cardiac arrhythmias in patients with KES, ATS and HDS are mainly atrial fibrillation (AFib), ventricular arrhythmia, tachycardia, bradycardia, and accompanied by intraventricular conduction abnormalities and His bundle branch block. In patients with KES compared to ATS and HDS AFib, ventricular extrasystoles and His bundle branch block are significantly more prevalent compared to patients with ATS and HDS. In comparison with other subtypes, KES is characterized by a more acute stress syndrome and a slower recovery of neurologic deficit. In patients with ischemic stroke dependence was found between the localization of a lesion and changes on ECG: AFib and tachycardia were more frequent among strokes in the vascular territory of the left middle cerebral artery, and bradycardia, violation of atrial conduction — in the vertebrobasilar system. Refs 39. Tables 3.
Keywords: ischemic stroke, cardiac arrhythmias, atrial fibrillation, the localization of the ischemic core.
Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) на протяжении последних десятилетий остаются актуальной медико-социальной проблемой современного общества. Высокая заболеваемость, смертность и инвалидизация, а также большой экономический ущерб, связанный с сосудистыми заболеваниями головного мозга, обусловливают необходимость дальнейшего совершенствования медицинской помощи при них [1, 2]. Лечение больного, пострадавшего от инсульта, обходится примерно в 10 раз дороже, чем лечение больного с инфарктом миокарда [3]. Благодаря реализации Федеральных программ по совершенствованию помощи больным с сосудистыми заболеваниями в РФ, заболеваемость и смертность от острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) в ряде регионов страны снизились, и выявлен рост доли больных, выписанных домой независимыми в повседневной жизни [4]. Однако в целом смертность от заболеваний сердечно-сосудистой системы в РФ остается в 7 раз выше, чем в странах Европы, при одинаковой распространенности заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом [5]. Поэтому вопросы, касающиеся лечебных технологий, реабилитации и вторичной профилактики инсульта у больных с ЦВЗ нуждаются в своем дальнейшем решении.
В структуре ОНМК наибольший удельный вес имеют ишемические инсульты (ИИ) [6, 7]. На сегодня общепризнана концепция, рассматривающая ИИ как синдром поражения головного мозга, являющийся исходом различных заболеваний сосудов, сердца или крови. Развитие концепции гетерогенности ОНМК привело к выделению патогенетических подтипов ИИ. Согласно классификациям TOAST (Adams H. P. et al, 1993), НИИ неврологии РАМН (2000) выделяют основные подтипы ИИ: атеротромботический (АТИ), кардиоэмболический (КЭИ), лакунарный (ЛИ) [8]. В соответствии с классификацией НИИ неврологии РАМН может быть диагностирован гемодинамический инсульт (ГДИ), который развивается как следствие несоответствия между потребностями головного мозга в кровоснабжении и гемодинамическими возможностями сердечно-сосудистой системы на фоне ее структурных изменений, и инсульт, возникающий по механизму гемореологиче-ской микроокклюзии [6, 9]. Определение этиологического фактора и патогенетического подтипа ИИ является важнейшим составляющим успешного лечения, реабилитации и вторичной профилактики инсульта.
Одним из основных патогенетических подтипов ИИ, как указывалось выше, является КЭИ, на долю которого приходится 22−39% всех ИИ [6]. При диагностике КЭИ учитывается наличие потенциальных источников эмболии в сердце при отсутствии стенозирующего атеросклеротического поражения интракраниальных и экстракраниальных сосудов. Спектр кардиальной патологии, ассоциированной с риском церебральной и системной эмболии, разнообразен. Существует более 30 заболеваний сердца с «эмболической активностью». Фибрилляция предсердий (ФП), или мерцательная аритмия, является самой частой причиной КЭИ и считается наиболее распространенным нарушением ритма сердца [10]. Ее частота в общей популяции составляет 1−2% с тенденцией к увеличению на фоне старения населения [10]. При Ф П тромбы обычно формируются в ушке левого предсердия и с током крови попадают в сосуды головного мозга. Кроме того, нарушения ритма сердца усугубляют церебральную гемодинамику, влияя на течение инсульта и прогноз заболевания: частые суправентрикулярные экстрасистолы могут вызывать снижение мозгового кровотока на 7%, желудочковые экстрасистолы — на 12%, а желу-
дочковая пароксизмальная тахикардия — на 40−75%. Продолжительные суправен-трикулярные пароксизмальные тахикардии приводят к значительному уменьшению ударного объема левого желудочка с последующим ухудшением церебральной гемодинамики [11].
Учитывая наличие кардиальной патологии у большинства больных с ОНМК, возникновение остро развившегося церебрального очага ишемии можно считать отягощающим фактором, приводящим к усугублению или декомпенсации сердечной патологии. В постинсультном периоде возможно развитие цереброкардиально-го синдрома (ЦКС) как частного случая церебровисцеральной патологии [12−15]. Понятие ЦКС было введено в медицинскую терминологию в начале 1950-х годов. В дальнейшем многочисленными исследованиями была доказана роль различных структур мозга в нарушении деятельности сердечно-сосудистой системы, указывающих на взаимосвязь между поражениями головного мозга и нарушениями ритма сердца, а также летальностью от сердечно-сосудистых заболеваний (включая внезапную сердечную смерть) [12, 16−19]. В эксперименте на животных подтверждена роль структур гипоталамуса в возникновении желудочковых аритмий.
В целом иерархическая структура уровней регуляции сердца включает нервный аппарат самого сердца, спинной мозг, ствол мозга, область гипоталамуса, кору головного мозга [16, 17]. Высшими структурами ЦНС, осуществляющими контроль в системе «мозг-сердце», являются премоторная и островковая зоны коры головного мозга. Деятельность главного водителя ритма, от которого поступают импульсы, обеспечивающие сокращение сердца, контролируется ЦНС. Благодаря этому работа сердца может меняться в зависимости от состояния нервной системы и гомеостаза организма. В развитии кардиальной дисфункции при остром инсульте особое значение придается вегетативным нарушениям надсегментарного и сегментарного уровней и нейрогуморальному звену (центральный выброс симпатических нейро-медиаторов, повышение в плазме крови уровня норадреналина, провоспалительных факторов, сывороточных ферментов), а также нарушению электролитного баланса, активации внутрисосудистого тромбообразования [13, 20]. Функционирование ядер задних отделов гипоталамуса обеспечивает эрготропные реакции, реализующиеся посредством катехоламинов и их предшественников, а также при участии сегментарных звеньев симпатического отдела ВНС. Высокая активность симпатической нервной системы может сопровождаться развитием аритмий, ишемическими поражениями миокарда, которые оказывают влияние на исход заболевания и ведут к увеличению риска внезапной смерти [17−19, 21−22]. Катехоламины, взаимодействуя с Ь-адренорецепторами сердца, вызывают активирование фермента аденилатциклазы, который переводит аденозинтрифосфорную кислоту (АТФ) в циклический адено-зинмонофосфат (цАМФ). Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ вызывает активирование цАМФ-зависимой протеинкиназы, которая катализирует фосфорилирование белков. Реакция фосфорилирования приводит к увеличению входа ионов натрия и кальция в клетку. В результате таких изменений возникают позитивные эффекты: хронотропный (увеличение частоты генерации электрических импульсов), батмотропный (повышение возбудимости), дромотропный (улучшение проводимости возбуждения). При позитивных хронотропном и инотропном (повышение силы сокращений) эффектах, кроме входа кальция в клетку, имеет значение усиление расщепления гликогена и окисления глюкозы с образованием АТФ [23].
Гуморальное влияние на работу сердца могут оказывать гормоны (тироксин и трийодтиронин, глюкагон и др.), продукты распада углеводов и белков, изменения рН, концентрации ионов калия и кальция. Адреналин, норадреналин и тироксин усиливают работу сердца, ацетилхолин — ослабляет. Установлено, что под влиянием гормонов щитовидной железы увеличивается количество и чувствительность b-адренорецепторов и уменьшается количество мускариновых холинорецепторов. Поэтому эффекты катехоламинов на сердце под воздействием тиреоидных гормонов усиливаются. Снижение рН крови, увеличение уровня мочевины и молочной кислоты в ней повышают сердечную деятельность. Гормоны коры надпочечников, ангиотензин и серотонин увеличивают силу сокращений миокарда, а гипоксемия, гиперкапния и ацидоз угнетают сократительную активность миокарда [23]. На-трийуретический гормон, вырабатываемый миоцитами предсердий, подавляет секрецию ренина, ингибирует эффекты ангиотензина II и альдостерона. Он расслабляет гладкие мышечные клетки мелких сосудов, способствуя тем самым снижению артериального давления [23]. На деятельность сердечно-сосудистой системы влияют импульсы от рецепторов легких, кишечника, эмоциональные и условно-рефлекторные воздействия. В норме регуляция ритма сердца находится под доминирующим влиянием парасимпатического отдела ВНС, увеличение тонуса которого значительно уменьшает склонность миокарда нормальных и ишемизированных желудочков к развитию фибрилляций. Он поддерживается благодаря импульсам, поступающим из ЦНС от рецепторов, расположенных в сосудистой системе [24] и представленных в виде нервных скоплений рефлексогенных зон в области: 1) ка-ротидного синуса- 2) дуги аорты- 3) коронарных сосудов.
Таким образом, изменение ритма сердца является сложной реакцией организма, которая отражает результат многочисленных регуляторных влияний на сердечно-сосудистую систему. При этом нельзя умалять роль внутрисердечных механизмов в приспособительных реакциях деятельности сердца к изменяющимся потребностям организма. К ним относятся внутриклеточные механизмы регуляции межклеточных взаимодействий, в том числе взаимоотношения кардиомиоцитов с соединительнотканными клетками миокарда, и нервные механизмы — внутри-сердечные, периферические рефлексы, дуга которых замыкается не в ЦНС, а в ин-трамуральных ганглиях миокарда. Нарушение межклеточных взаимодействий может приводить к асинхронному возбуждению клеток миокарда и появлению сердечных аритмий. Поэтому оценка и анализ функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных с инсультом должна быть важнейшей составляющей алгоритма обследования каждого пациента.
Целью данного исследования явилось изучение нарушений сердечного ритма у больных с кардиоэмболическим, атеротромботическим, гемодинамическим подтипами ИИ, а также выявление особенностей кардиальных нарушений у них при разной локализации очага поражения.
Материал и методы
Исследования проведены у 94 больных в острейшем периоде ИИ в возрасте от 46 до 86 лет (средний возраст — 69,3±8,1), из них было 40 (42,6%) мужчин и 54 (57,4%) женщины. У всех больных исследовался гемостаз, сахар крови и другие
биохимические показатели, выполнялись СКТ или МРТ головы, УЗДС БЦС, ЭКГ и/или Эхо-ЭКГ. Оценивалась тяжесть состояния больных по общепринятым шкалам NIHSS, Ривермид, Рэнкина. Среди больных с ИИ были выделены пациенты с КЭИ — 41 (43,6%) человек, АТИ и ГДИ — 43 (45,8%) и 10 (10,6%) человек соответственно.
Статистическая обработка результатов производилась с использованием программ Microsoft Excel, Statistica 64 и GraphPad Prism 6.
Результаты исследования и обсуждение
В результате проведенных исследований было выявлено, что в острейшем периоде ИИ имеют место признаки стрессовой реакции организма с симпатикотониче-ской направленностью в виде относительной лимфопении в периферической крови в пределах 2−16% (27 (28,9%) человек), ускорения СОЭ у 77 (82,%) человек, повышения уровня глюкозы в 42,5% (40) случаев. Обращено внимание на более выраженные нарушения калиевого обмена со снижением его уровня в крови у 23 (56,1%) больных с КЭИ, тогда как при ГДИ и АТИ его уровень был снижен в 20,0% и 23,3% случаев соответственно. Число лейкоцитов (в том числе палочкоядерных), СОЭ, а также уровень глюкозы в крови у больных с КЭИ был выше, чем при других подтипах ИИ. Это может указывать на более выраженную стрессовую реакцию организма у больных с КЭИ на мозговую «катастрофу». Данные изменения у них ассоциировались с большей выраженностью клинических проявлений и более грубым неврологическим дефицитом по сравнению с другими подтипами ИИ (табл. 1). Показатели по шкале NIHSS у больных с КЭИ были значительно выше, чем у пациентов других групп, что свидетельствовало о более тяжелом их состоянии.
Таблица 1. Оценка тяжести состояния больных по шкале NIHSS
Подтип ишемического инсульта (ИИ) Оценка по шкале NIHSS (в баллах)
до лечения после лечения
Атеротромботический подтип ИИ, n=43 6,8±1,1& quot- 3,7±0,9*& quot-
Кардиоэмболический подтип ИИ, n=41 14,4±2,9 8,1±1,4*
Гемодинамический подтип ИИ, n=10 3,6±0,8& quot- 1,1±0,94*& quot-
Примечание: * - достоверность различий между показателями в группах до и после лечения при р& lt-0,05- ¦ - достоверность различий по сравнению с показателями КЭИ при р& lt-0,05.
При этом степень выраженности неврологического дефицита, ограничение двигательной активности пациентов и их способность к самообслуживанию имели достоверные различия с исходным уровнем при всех изучаемых подтипах ИИ.
Регресс симптомов у больных с КЭИ происходил медленнее, чем у пациентов, перенесших АТИ и ГДИ. На момент их выписки показатель шкалы ШЖ8 равнялся 8,1±1,4, что соответствует средней степени тяжести инсульта, в то время как при АТИ и ГДИ этот показатель был существенно ниже (р& lt-0,05) и соответствовал легкой степени тяжести инсульта (табл. 1). Таким образом, неврологический дефицит при КЭИ характеризуется большей стойкостью и менее подвержен регрессу, что может быть следствием негативного влияния кардиальной патологии на репара-тивные процессы в зоне церебральной ишемии.
Для выяснения состояния сердечной патологии и нарушения ритма сердца были проанализированы электрокардиографические показатели у больных разных групп. У пациентов с КЭИ в значительно большей степени обнаруживались нарушения сердечного ритма, что могло усугублять церебральную гемодинамику. В таблице 2 представлены данные результатов электрофизиологического обследования больных с ИИ.
Табпица 2. Показатели ЭКГ у пациентов с различными подтипами ИИ
Показатель Подтип инсульта
КЭИ (П=41) АТИ (П=43) ГДИ (П=10)
Фибрилляция предсердий (ФП) 30 (73%) 5 (12%)* 1 (10%)*
Блокада ножек пучка Гиса 28 (68%) 15 (35%)* 3 (30%)*
Нарушение межпредсердной проводимости 11 (27%) 5 (12%) 2 (20%)
Рубцовые изменения 9 (22%) 4 (9%) 1 (10%)
ГЛЖ 17 (41%) 19 (44%) 4 (40%)
Желудочковые экстрасистолы 13 (32%) 2 (5%)* -
Нарушение реполяризации 5 (12%) 4 (9%) 1 (10%)
Тахикардия 14 (34%) 7 (16%) 3 (30%)
Брадикардия 7 (17%) 8 (19%) 3 (30%)
Примечание: * - достоверность различий показателей между кардиоэмболи-ческим и атеротромботическим, гемодинамическим подтипами ИИ при р& lt-0,05- ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка.
Как видно из таблицы 2, ФП, блокады ножек пучка Гиса и желудочковые экстрасистолы, по результатам ЭКГ, наиболее часто встречаются у больных с КЭИ. Таким образом, КЭИ протекает на фоне кардиальных нарушений с доминированием нарушения сердечного ритма по типу ФП, о чем сообщалось ранее [25]. При других подтипах ИИ эти нарушения имели место в значительно меньшем числе случаев (табл. 2).
Снижение уровня калия в крови более чем у 50% больных с КЭИ в проводимых исследованиях, вероятно, способствовало более частому развитию у них нарушений ритма. Известно, что фибрилляции предсердий у больных ассоциируются с повышением риска развития ИИ более чем в пять раз по сравнению с пациентами, имеющими синусовый ритм [26].
Установлено, что нарушения сердечной деятельности более выражены при локализации ишемического очага в стволе головного мозга, обширном полушарном очаге с вторичным стволовым синдромом, чем при небольших полушарных очагах [27]. При этом такие признаки, как брадикардия, синдром «тахи-бради», распространенная ишемия миокарда (вплоть до некроза по типу «инсульт — инфаркт»), являются плохим прогностическим признаком, свидетельствующим о вовлечении в патологический процесс стволовых структур головного мозга [27]. Нейрогенные депрессии сегмента 8 Т в острой стадии инсульта усугубляют в дальнейшем течение постинсультного периода, а появление более выраженных изменений на ЭКГ значительно ухудшает как ближайший (30 дней), так и отдаленный (6 месяцев и более) прогнозы ИИ, достоверно увеличивая показатели смертности [27]. Для ЦКС наиболее характерны изменения конечной части желудочкового комплекса, в част-
ности выраженное увеличение продолжительности и амплитуды зубца T, его расширение («безразмерный» зубец Т), инверсия, увеличение зубца U, слияние зубцов Т и U («Т+U»). Характерно удлинение интервала QT и QTU. Возможны подъем или депрессия сегмента ST, создающие картину «псевдоинфарктной» кривой. Из нарушений ритма при ЦКС наиболее часто встречаются: синусовая брадикардия (реже тахикардия), желудочковая или предсердная экстрасистолия, мерцательная аритмия, медленный атриовентрикулярный ритм. Иногда наблюдается нарушение вну-трижелудочковой проводимости в виде преходящих блокад одной из ножек пучка Гиса [15]. Предложены ЭКГ-критерии оценки тяжести мозговой патологии: легкая степень — продолжительность ЭКГ-изменений 1−2 дня (ЭКГ-изменения отсутствуют или проявляются умеренной синусовой тахи- или брадикардией, единичными экстрасистолами, умеренной депрессией зубца Т или сегмента ST) — средняя степень — продолжительность до 6−7 дней (явные признаки ишемии миокарда в определенных зонах: отрицательный зубец Т, депрессия или подъем сегмента ST более 1 мм- отмечаются кратковременные пароксизмы фибрилляции предсердий или тахикардии), тяжелая степень — продолжительность ЭКГ-изменений 1520 дней и более (частая экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия и мерцание предсердий, фибрилляция желудочков, комбинированные нарушения ритма, признаки инфаркта миокарда) [28].
Удлиненный интервал QT свидетельствует об электрической нестабильности миокарда и может быть предвестником тяжелых желудочковых аритмий. Установлена прямая корреляционная связь удлинения QT с тяжестью инсульта и гипертрофией миокарда левого желудочка [29, 30]. Риск возникновения инсульта у лиц с удлиненным интервалом QT в 3 раза выше, чем у лиц с нормальным интервалом [31]. При И И удлинение интервала QT увеличивает смертность в первые 90 дней инсульта [32]. Однако следует помнить о генетических вариантах врожденного синдрома удлиненного интервала QT, что может затруднять интерпретацию удлиненного QT у больных с ИИ [33, 34]. Показано, что генетически обусловленная ФП может сопутствовать таким хорошо известным «каналопатиям», как синдром удлиненного или укороченного интервала QT (LQTS и SQTS), синдром Бругада и ка-техоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия [29].
Существуют различия клинических проявлений ЦКС не только в зависимости от локализации очага ишемии в полушариях или в области стволовых структур головного мозга, но и от латерализации данного очага [35]. Выделяют право- и левосторонние цереброкардиальные эффекты. В исследованиях R. D. Lane и соавт. (1992) было показано, что у пациентов с поражением субдоминантного полушария определяются более высокие показатели и вариабельность АД, ЧСС, чаще отмечаются аритмии [36]. Большинство авторов считает, что левое полушарие головного мозга в большей степени влияет на сердечную деятельность, чем правое, однако есть и противоположные мнения [36, 37]. При изучении вегетативных расстройств в зависимости от локализации инфаркта мозга установлено, что у больных с пра-вополушарными очагами возникают вегетативные нарушения по типу ваготонии со снижением тонуса вен, артериол, а также с активацией лимбико-ретикулярного комплекса. У больных с очагом в левой гемисфере наблюдается симпатикотония с повышением периферического сопротивления сосудов, сосудистого тонуса, затруднением венозного оттока [38].
По данным проведенных исследований обнаружено, что достоверно чаще, чем при правополушарных и стволовых очагах, ФП регистрируются при левополушар-ных очаговых поражениях (табл. 3). В 24% (9) случаев у больных с локализацией ишемического очага в левом полушарии регистрировались желудочковые экстрасистолы, у больных с правополушарными ишемическими очагами — в 14% (3) (табл. 3).
Таблица 3. Показатели ЭКГ у пациентов с различной локализацией ИИ
Показатель Бассейн
ЛСМА (п=38) Р1−2 ВББ (п=34) Р2−3 ПСМА (п=22) Р1−3
1 2 3
Фибрилляция предсердий 22 (58%) & lt-0,05 8 (24%) 6 (27%) & lt-0,05
Блокада ножек пучка Гиса 21 (55%) 15 (44%) 10 (45%)
Нарушение межпредсердной проводимости 7 (18%) 9 (26%) & lt-0,05 2 (9%)
Рубцовые изменения 8 (21%) 3 (9%) 3 (14%)
ГЛЖ 13 (34%) 12 (35%) 15 (68%)
Желудочковые экстрасистолы 9 (24%) 4 (12%) 3 (14%)
Нарушение реполяризации 4 (11%) 3 (9%) 2 (9%)
Тахикардия 14 (37%) & lt-0,05 4 (12%) 6 (27%)
Брадикардия 3 (8%) & lt-0,05 14 (41%) & lt-0,05 3 (13%)
Примечание: * - достоверность различий между группами при р& lt-0,05. ВББ — вертебрально-базилярный бассейн- ЛСМА и ПСМА — бассейны левой средней и правой средней мозговой артерии соответственно.
Брадикардия достоверно чаще наблюдается при локализации очага в верте-брально-базилярном бассейне, чем при очагах в каротидном бассейне, что может быть связано с изменением функционального состояния ретикулярной формации ствола и ядер блуждающего нерва. При стволовых нарушениях в большей степени, чем при полушарных ишемических очагах, страдают и процессы межпредсердной проводимости. Нарушения ритма в виде тахикардии чаще встречаются при полу-шарных очагах, особенно левосторонних, чем при стволовых процессах.
Следует иметь в виду, что возможны бессимптомные ФП у пациентов с ИИ, которые в силу ряда субъективных и объективных причин выявляются не всегда. Это ведет к ограничению объема необходимой им вторичной профилактики тромбоэмболических осложнений. Наиболее информативным методом выявления ФП у пациентов с ИИ является мониторирование с применением имплантируемых устройств, что не может быть широко использовано в клинической практике. Выявить эмболы, идущие из сердца в головной мозг, помогает эмболодетекция, осуществляемая с помощью ультразвуковых методов исследования. В настоящее время алгоритм обследования пациентов с ИИ с целью выявления ФП полностью не разработан. Тем не менее наличие в анамнезе ИИ или транзиторной ишемической атаки у пациента при отсутствии очевидных атеросклеротических стенозирую-щих изменений в сонных артериях требует целенаправленного обследования для исключения ФП. Представляется очевидным, что пациенты с выявленной повы-
шенной наджелудочковой эктопической активностью и высоким риском тромбо-эмболических осложнений должны расцениваться как лица с потенциально высоким риском наличия скрытой ФП. Именно в этой группе больных диагностический поиск должен быть первоочередным и наиболее тщательным [39]. В исследованиях по выявлению скрытой (бессимптомной) ФП у пациентов с криптогенным инсультом (А. М. 81иЬа е! а1., 2010) используют следующий диагностический минимум для исключения его причин:
— КТ или МРТ головного мозга-
— стандартная ЭКГ-
— 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ-
— чреспищеводная эхокардиография-
— компьютерная, магниторезонансная или селективная ангиография головы и шеи-
— оценка свертывающей системы крови.
Если по данным перечисленных обследований не выявлена ни одна из причин развития нарушения мозгового кровообращения, инсульт расценивается как криптогенный. Широкая распространенность ФП в популяции позволяет предполагать у пациентов с криптогенным ИИ скрытую пароксизмальную ФП [38].
Учитывая цереброкардиальные взаимоотношения и удлинение интервала QT у больных с инсультом, представляется важным изучение влияния лекарственных препаратов, применяемых при инсульте, на продолжительность интервала QT, поскольку сочетание нескольких факторов, удлиняющих интервал QT, увеличивает риск тяжелых желудочковых аритмий и внезапной смерти [27].
Таким образом, проблема цереброкардиальных взаимоотношений с нарушением сердечного ритма в настоящее время остается актуальной, требующей пристального внимания со стороны как неврологов, так и кардиологов. Патология, возникающая в одной из систем (системе органов кровообращения или нервной), неминуемо влечет за собой дисбаланс и возможную декомпенсацию в другой системе. Это диктует тактику максимально раннего выявления церебральной патологии у больных кардиологического профиля, а также тщательного обследования и превентивной кардиопротекторной терапии у пациентов с ОНМК. Кардиальная дисфункция оказывает влияние на течение, прогноз заболевания и является важным аспектом в проблеме ведения больных с инсультом.
Проведенные исследования показали, что клинические особенности инсульта, в том числе кардиологические нарушения, в значительной мере зависят от его патогенетического подтипа и локализации очага в головном мозге. Наличие сердечной патологии до развития инсульта отягощает его течение и влияет на регресс неврологической симптоматики.
Выводы
1. Нарушения сердечного ритма у больных с кардиоэмболическим, атеротром-ботическим и гемодинамическим инсультом представлены фибрилляцией предсердий, желудочковыми экстрасистолами, тахикардией и брадикардией, сопровождаются нарушениями межжелудочковой проводимости и блокадой ножек пучка Гиса.
2. При кардиоэмболическом инсульте по сравнению с атеротромботическим и гемодинамическим инсультами достоверно чаще встречаются фибрилляции предсердий, желудочковые экстрасистолы и блокады ножек пучка Гиса. Кардиоэм-болический инсульт характеризуется более тяжелым течением и более медленным восстановлением неврологического дефицита.
3. У больных с ишемическим инсультом установлена зависимость между локализацией очага поражения и изменениями по данным ЭКГ: фибрилляции предсердий, тахикардия чаще встречаются при локализации очага в бассейне левой средней мозговой артерии, а брадикардия, нарушение межпредсердной проводимости — при локализации очага в вертебрально-базилярном бассейне.
Литература
1. Иванова Г. Е., Шкловский В. М., Петрова Е. А., Гудкова В. В., Шанина Т. В. Принципы организации ранней реабилитации больных с инсультом // Качество жизни. № 2 (13). М.: Изд-во «Медицина», 2006. С. 62−70.
2. Климов Л. В., Парфенов В. А. Когнитивные нарушения в остром периоде ишемического инсульта // Неврологический журнал. 2006. Т. 11 (приложение № 1). С. 53−57.
3. Kim A. S., Johnston S. C. Temporal and geographic trends in global stroke epidemic // Stroke. 2013. Vol. 44.P. 123−125.
4. Андрофагина О. В., Повереннова И. Е., Стрельникова И. А., Неклюдова М. А. Предварительные итоги реализации Федеральной программы по улучшению качества оказания медицинской помощи больным с инсультом на примере Самарской области // Журн. неврол. и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2013. № 3. С. 67−69.
5. Бронштейн А. С., Ривкин В. Л., Левин И. С. Частная медицина в России и за рубежом. М.: КВОРУМ, 2013.
6. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / под ред. З. А. Суслиной, М. А. Пирадова. 2-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 288 с.
7. Тибекина Л. М., Щербук Ю. А. Геморрагическая трансформация при кардиоэмболическом инсульте // Вестн. С. -Петерб. ун-та. Сер. 11. Медицина. 2013. Вып. 1. С. 81−93.
8. Adams Y. P., Bendixen В. N., Kappele J. et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke // Stroke. 1993. Vol. 24. P. 35−41.
9. Очерки кардионеврологии / под ред. З. А. Суслиной. М.: Изд. «Атмосфера», 2005. 368 с.
10. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий / Рекомендации РКО, ВНОА, АССХ. М.: «Байер», 2012. 65 с.
11. Фонякин А. В., Суслина З. А., Гераскина Л. А. Кардиологическая диагностика при ишемиче-ском инсульте. СПб.: Инкарт, 2005.
12. Угрюмов В. М. Проблема нейродистрофий внутренних органов центрального происхождения. Л.: «Медицина», 1972.
13. Davis T. P., Alexander J., Lesch M. Electrocardiographic changes associated with acute cerebrovascular disease: a clinical review // Prog. Cardiovasc. Dis. 1993. Nov-Dec. 36(3). P. 245−260.
14. Ay H., Arsava E. M., Koroshetz W. J., Sorensen A. G. Middle cerebral artery infarcts encompassing the insula are more prone to growth // Stroke. 2008. N 39(2). Р. 373−378.
15. Рейдерман М. И. Неотложная электрокардиография. М.: Изд-во «Медицина», 1993.
16. Reinstein L., Gracey J. G., Kline J. A. Cardiac monitoring of the acute stroke patient // Arch. Phys. Med. Rehabil. 1972. Vol. 53. P. 311−314.
17. Lavy S., Yaar I., Melamed E. et al. The effect of acute stroke on cardiac functions as observed in an intensive stroke care unit // Stroke. 1974. Vol. 5. P. 775−780.
18. Mikolich J. R., Jacobs W. C., Fletcher G. F. Cardiac arrhythmias in patients with acute cerebrovascular accidents // JAMA. 1981. Vol. 246. P. 1314−1317.
19. Natelson B. H. Neurocardiology. An interdisciplinary area for the 80s // Arch. Neurol. 1985. Vol. 42, N 2. P. 178−184.
20. Самохвалова Е. В., Гераскина Л. А., Фонякин А. В. Ишемический инсульт и вариабельность ритма сердца // Креативная кардиология. 2008. № 1. С. 93−102.
21. Долгов А. М. Цереброкардиальный синдром при ишемическом инсульте (часть 2) // Вестн. интенсивной терапии. 1995. № 2. С. 15−18.
22. Oppenheimer S. M., Cechetto D. F., Hachinski V. C. Cerebrogenic cardiac arrhythmias. Cerebral electrocardiographic influences and their role in sudden death // Arch. Neurol. 1990. Vol. 47, N 5. P. 513−519.
23. Физиология человека / под ред. В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько. М.: Изд-во «Медицина», 2007.
24. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение / под ред. А. М. Вейна. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003. 752 с.
25. Андреева М. Т., Тибекина Л. М., Бондаренко М. В., Котова Е. Н. Церебровисцеральные взаимоотношения при ОНМК // Матер. Всерос. науч. -практич. конф. «Давиденковские чтения». Инновации в диагностике и лечении церебральных и спинальных инсультов. СПб., 2012. С. 4.
26. Camm A. J., Kirchhof P., Lip G. Y. H. et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31. P. 2369- 2429.
27. Бернадский В. В. Цереброкардиальный синдром в остром периоде ишемического инсульта: автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2000. 24 с.
28. Лис М. А., Солоненко Ю. Т., Добродей М. А. Электрокардиографические критерии оценки тяжести мозговой патологии // Рубрики: 76−29−30, 76−29−51 (январь 1996 г. — декабрь 1998 г). Тема НИР: «Проявления цереброкардиального синдрома при мозговой патологии различного генеза».
29. Школьникова М. А., Харлап М. С., Ильдарова Р. А., Березницкая В. В., Калинин Л. А. Диагностика, стратификация риска внезапной смерти и лечение основных молекулярно-генетических вариантов синдрома удлиненного интервала QT // Кардиология. 2011. № 5. С. 50−61.
30. Прекина В. И., Самолькина О. Г. Электрическая нестабильность миокарда при ишемическом инсульте // Избранные вопросы нейрореабилитации: материалы VII международного конгресса «Нейрореабилитация — 2015». Москва, 2−3 июня 2015 г. М.: НАБИ, СРР, 2015. С. 351−353.
31. Soliman E. Z., Howard G., Cushman M., Kissela B., Kleindorfer D., Le A., Judd S., McClur L. A., Howard V. J. Prolongation of QTc and Risk of Stroke: The REGARDS (REasons for Geographic and Racial Differences in Stroke) Study // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Apr 17. Vol. 59, N 16. Р. 1460−1467.
32. Stead L. G., Gilmore R. M., Bellolio M. F., Vaidyanathan L., Weave A. L., Decke W. W., Brown R. D. Prolonged QTc as a predictor of mortality in acute ischemic stroke // J. Stroke Cerebrovasc Dis. 2009. Nov Dec. Vol. 18, N 6. Р. 469−474.
33. Скуратова М. А., Дупляков Д. В., Землянова М. Е. Генетические аспекты развития фибрилляции предсердий // Вестн. аритмологии. 2011. № 63. С. 66−70.
34. Калинин Л. А., Ильдарова Р. А., Школьникова М. А. Возможности пробы с дозированной физической нагрузкой в дифференциальной диагностике генетических вариантов врожденного синдрома удлиненного интервала QT // Вестн. аритмологии. 2013. № 73. С. 16−24.
35. Oppenheimer S. M., Kedem G., Martin W. M. Left-insular cortex lesions perturb cardiac autonomic tone in humans // Clin. Auton. Res. 1996. Vol. 6, N 3. Р. 131−140.
36. Lane R. D., Wallace J. D., Petrovsky P. P. et al. Supraventricular tachycardia in patients with right hemispere strokes // Stroke. 1992. Vol. 23. P. 362−366.
37. Barron S. A., Rogovski Z., Hemli J. Autonomic consequences of cerebral hemisphere infarction // Stroke. 1994. Vol. 25, N 1. P. 113−116.
38. Algra A. et al. Side of brain infarction and long-term risk of sudden death in patients with symptomatic carotid disease // Stroke. 2003. Vol. 34, N 12. P. 2871−2875.
39. Батурова М. А. Фибрилляция предсердий у пациентов с ишемическим инсультом // Вестн. аритмологии. 2014. № 76. С. 51−56.
References
1. Ivanova G. E., Shklovskii V. M., Petrova E. A., Gudkova V. V., Shanina T. V. Printsipy organizatsii rannei reabilitatsii bol'-nykh s insul'-tom [The principles of early rehabilitation of stroke patients]. Kachestvo zhizni [Quality of life]no. 2 (13). Moscow, Meditsina Publ., 2006, pp. 62−70. (In Russian)
2. Klimov L. B., Parfenov V. A. Kognitivnye narusheniia v ostrom periode ishemicheskogo insul'-ta [Cognitive impairment in acute ischemic stroke]. Nevrologicheskii zhurnal [Neurology journal], 2006, vol. 11 (prilozhenie N 1), pp. 53−57. (In Russian)
3. Kim A. S., Johnston S. C. Temporal and geographic trends in global stroke epidemic. Stroke, 2013, vol. 44, pp. 123−125.
4. Androfagina O. V., Poverennova I. E., Strel'-nikova I. A., Nekliudova M. A. Predvaritel'-nye itogi realizatsii Federal'-noi programmy po uluchsheniiu kachestva okazaniia meditsinskoi pomoshchi bol'-nym s insul'-tom na primere Samarskoi oblasti [Preliminary results of the implementation of the federal program to improve the quality of care for patients with stroke in the Samara Region]. Zhurn. nevrol. ipsikhiatrii im. S. S. Korsakova [Journal of Neurology and Psychiatry named after S. S. Korsakov], 2013, no. 3, pp. 67−69. (In Russian)
5. Bronshtein A. S., Rivkin V. L., Levin I. S. Chastnaia meditsina v Rossii i za rubezhom [Private medicine in Russia and abroad]. Moscow, KVORUM Publ., 2013. (In Russian)
6. Insul'-t: diagnostika, lechenie, profilaktika [Stroke: Diagnosis, treatment, prevention]. Eds Z. A. Suslina, M. A. Piradov. 2nd ed. Moscow, MEDpress-inform Publ., 2009. 288 p. (In Russian)
7. Tibekina L. M., Shcherbuk Iu. A. Gemorragicheskaia transformatsiia pri kardioembolicheskom insul'-te [Hemorrhagic transformation in the cardioembolic stroke]. Vestnik of Saint-Petersburg University. Series 11. Medicine, 2013, issue 1, pp. 81−93. (In Russian)
8. Adams Y. P., Bendixen B. N., Kappele J. et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Stroke, 1993, vol. 24, pp. 35−41.
9. Ocherki kardionevrologii [Cardioneurology sketches]. Ed. by Z. A. Suslina. Moscow, «Atmosfera» Publ., 2005. 368 p. (In Russian)
10. Diagnostika i lechenie fibrilliatsii predserdii [Diagnostics and treatment of atrial fibrillation]. Rekomendatsii RKO, VNOA, ASSKh [Recommendation RCO, BNOA, ASSCH]. Moscow, «Baier», 2012. 65 p. (In Russian)
11. Foniakin A. V., Suslina Z. A., Geraskina L. A. Kardiologicheskaia diagnostika pri ishemicheskom insul'-te [Cardiac Diagnostics in ischemic stroke]. St. Petersburg, Inkart Publ., 2005. (In Russian)
12. Ugriumov V. M. Problema neirodistrofii vnutrennikh organov tsentral'-nogo proiskhozhdeniia [The problem of neyrodistrofy of internal organs of central origin]. Leningrad, «Meditsina» Publ., 1972. (In Russian)
13. Davis T. P., Alexander J., Lesch M. Electrocardiographic changes associated with acute cerebrovascular disease: a clinical review. Prog. Cardiovasc. Dis. 1993. Nov-Dec. 36(3), pp. 245−260.
14. Ay H., Arsava E. M., Koroshetz W. J., Sorensen A. G. Middle cerebral artery infarcts encompassing the insula are more prone to growth. Stroke, 2008, no. 39(2), pp. 373−378.
15. Reiderman M. I. Neotlozhnaia elektrokardiografiia [Emergency electrocardiography]. Moscow, «Meditsina» Publ., 1993. (In Russian)
16. Reinstein L., Gracey J. G., Kline J. A. Cardiac monitoring of the acute stroke patient. Arch. Phys. Med. Rehabil., 1972, vol. 53, pp. 311−314.
17. Lavy S., Yaar I., Melamed E. et al. The effect of acute stroke on cardiac functions as observed in an intensive stroke care unit. Stroke, 1974, vol. 5, pp. 775−780.
18. Mikolich J. R., Jacobs W. C., Fletcher G. F. Cardiac arrhythmias in patients with acute cerebrovascular accidents. JAMA, 1981, vol. 246, pp. 1314−1317.
19. Natelson B. H. Neurocardiology. An interdisciplinary area for the 80s. Arch. Neurol., 1985, vol. 42, no. 2, pp. 178−184.
20. Samokhvalova E. V., Geraskina L. A., Foniakin A. V. Ishemicheskii insul'-t i variabel'-nost'- ritma serdtsa [Ischemic stroke and heart rate variability]. Kreativnaia kardiologiia [Creative cardiology], 2008, no. 1, pp. 93−102. (In Russian)
21. Dolgov A. M. Tserebrokardial'-nyi sindrom pri ishemicheskom insul'-te (chast'- 2) [Cerebrocardiac syndrome in ischemic stroke (part 2)]. Vestn. intensivnoi terapii [Vestn. intensive care unit. ], 1995, no. 2, pp. 15−18. (In Russian)
22. Oppenheimer S. M., Cechetto D. F., Hachinski V. C. Cerebrogenic cardiac arrhythmias. Cerebral electrocardiographic influences and their role in sudden death. Arch. Neurol., 1990, vol. 47, no. 5, pp. 513−519.
23. Fiziologiia cheloveka [Human Physiology]. Eds V. M. Pokrovskii, G. F. Korot'-ko. Moscow, Meditsina Publ., 2007. (In Russian)
24. Vegetativnye rasstroistva: klinika, diagnostika, lechenie [Autonomic dysfunction: clinical features, diagnosis, treatment]. Ed. by A. M. Wayne. Moscow, OOO «Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo» Publ., 2003. 752 p.
25. Andreeva M. T., Tibekina L. M., Bondarenko M. V., Kotova E. N. Tserebrovistseral'-nye vzaimootnosheniia pri ONMK [The relationship of the brain and heart at a stroke]. Mater. Vseros. nauch. -praktich. konf. «Davidenkovskie chteniia». Innovatsii v diagnostike i lechenii tserebral'-nykh i spinal'-nykh insul'-tov [Materials of the All-Russian scientific practical conference «Davidenkovsky readings». Innovation in diagnostics and treatment of cerebral and spinal strokes]. St. Petersburg, 2012, p. 4. (In Russian)
26. Camm A. J., Kirchhof P., Lip G. Y. H. et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 2010, vol. 31, pp. 2369−2429.
27. Bernadskii V. V. Tserebrokardial'-nyi sindrom v ostrom periode ishemicheskogo insul'-ta: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Cerebrocardiac syndrome in acute ischemic stroke. Thesis of PhD Diss.]. Moscow, 2000. 24 p. (In Russian)
28. Lis M. A., Solonenko Iu. T., Dobrodei M. A. Elektrokardiograficheskie kriterii otsenki tiazhesti mozgovoi patologii [Electrocardiographic criteria for evaluating the severity of brain pathology]. Rubriki: 76−29−30, 7629−51 (ianvar 1996 g. — dekabr 1998 g). Tema NIR: «Proiavleniia tserebrokardial'-nogo sindroma pri mozgovoi patologii razlichnogo geneza» [Categories: 76−29−30, 76−29−51 (January 1996 — December 1998). Subject of research: «Manifestations cerebrocardiac syndrome in the brain pathology of different genesis"]. (In Russian)
29. Shkol'-nikova M. A., Kharlap M. S., Il'-darova R. A., Bereznitskaia V. V, Kalinin L. A. Diagnostika, stratifikatsiia riska vnezapnoi smerti i lechenie osnovnykh molekuliarno-geneticheskikh variantov sindroma udlinennogo intervala QT [Diagnosis, sudden death risk stratification and treatment of major molecular genetic variants syndrome of extended interval QT]. Kardiologiia [Cardiology], 2011, no. 5, pp. 50−61. (In Russian)
30. Prekina V. I., Samol'-kina O. G. Elektricheskaia nestabil'-nost'- miokarda pri ishemicheskom insul'-te [Electrical instability of the myocardium in ischemic stroke]. Izbrannye voprosy neiroreabilitatsii: materialy VII mezhdunarodnogo kongressa «Neiroreabilitatsiia — 2015». Moskva, 2−3 iiunia 2015 g. [Selected topics of neurorehabilitation: Proceedings of VII International Congress «Neurorehabilitation — 2015». Moscow, 2−3 June2015]. Moscow, NABI SRR, 2015, pp. 351−353. (In Russian)
31. Soliman E. Z., Howard G., Cushman M., Kissela B., Kleindorfer D., Le A., Judd S., McClur L. A., Howard V. J. Prolongation of QTc and Risk of Stroke: The REGARDS (REasons for Geographic and Racial Differences in Stroke) Study. J. Am. Coll. Cardiol., 2012. Apr 17, vol. 59, no. 16, pp. 1460−1467.
32. Stead L. G., Gilmore R. M., Bellolio M. F., Vaidyanathan L., Weave A. L., Decke W. W., Brown R. D. Prolonged QTc as a predictor of mortality in acute ischemic stroke. J. Stroke Cerebrovasc. Dis., 2009. Nov Dec, vol. 18, no. 6, pp. 469−474.
33. Skuratova M. A., Dupliakov D. V., Zemlianova M. E. Geneticheskie aspekty razvitiia fibrilliatsii predserdii [Genetic aspects of atrial fibrillation]. Vestn. aritmologii [Herald arrhythmology], 2011, no. 63, pp. 66−70. (In Russian)
34. Kalinin L. A., Il'-darova R. A., Shkol'-nikova M. A. Vozmozhnosti proby s dozirovannoi fizicheskoi nagruzkoi v differentsial'-noi diagnostike geneticheskikh variantov vrozhdennogo sindroma udlinennogo intervala QT [Features tests with dosed physical load in the differential diagnosis of genetic variants of congenital syndrome of extended interval QT]. Vestn. aritmologii [Herald arrhythmology], 2013, no. 73, pp. 16−24. (In Russian)
35. Oppenheimer S. M., Kedem G., Martin W. M. Left-insular cortex lesions perturb cardiac autonomic tone in humans. Clin. Auton. Res., 1996, vol. 6, no. 3, pp. 131−140.
36. Lane R. D., Wallace J. D., Petrovsky P. P. et al. Supraventricular tachycardia in patients with right hemispere strokes. Stroke, 1992, vol. 23, pp. 362−366.
37. Barron S. A., Rogovski Z., Hemli J. Autonomic consequences of cerebral hemisphere infarction. Stroke, 1994, vol. 25, no. 1, pp. 113−116.
38. Algra A. et al. Side of brain infarction and long-term risk of sudden death in patients with symptomatic carotid disease. Stroke, 2003, vol. 34, no. 12, pp. 2871−2875.
39. Baturova M. A. Fibrilliatsiia predserdii u patsientov s ishemicheskim insul'-tom [Atrial fibrillation in patients with ischemic stroke]. Vestn. aritmologii [Herald arrhythmology], 2014, no. 76, pp. 51−56. (In Russian)
Статья поступила в редакцию 29 июля 2015 г.
Контактная информация
Тибекина Людмила Михайловна — доктор медицинских наук, профессор- lmtibekina@mail. ru
Tibekina Lyudmila M. — Doctor of Medicine, Professor- lmtibekina@mail. ru

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой