Антитромботическая терапия в онкологии: современное состояние проблемы и нерешенные вопросы

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

© А. П. Трашков1, А. Г. Васильев1, Н. В. Цыган2, Н. В. Хайцев1, с. П. марченко12, а. Б. Наумов12, а. В. Колесниченко2, г. г. Хубулава1,2, В. В. суворов1, А. А. Кравцова1

1 ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России

2 ФГБВОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С. м. Кирова мо россии

Резюме. Злокачественные новообразования оказывают существенное влияние на процессы жизнедеятельности организма, в том числе на работу системы гемостаза. В настоящее время, медикаментозная антитромботическая профилактика и терапия, признается необходимым компонентом ведения онкологических пациентов. Большой эффективностью для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений онкозаболеваний обладают антикоагулянты прямого действия и, в частности, нефракционированные и низкомолекулярные гепарины, антикоагулянты непрямого действия, антиагреганты и ангиопротекторы. Вместе с тем, на сегодняшний день изучение взаимодействия система гемостаза организма — опухоль носит регистрационно — описательный характер, а представленные в научной литературе данные о взаимном влиянии компонентов системы гемостаза и опухолевых факторов фрагментарны и противоречивы. Принципы антитромботической профилактики и терапии у онкологических пациентов нуждаются в детальном патогенетическом обосновании.

Ключевые слова: опухоль- канцерогенез- система гемостаза- тромбоз- гепарин- пентокси-филлин.

УДК: 615. 225:616−006. 6

АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ В ОНКОЛОГИИ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ

Исследование механизмов канцерогенеза и способов воздействия на него с целью полной или частичной элиминации злокачественных опухолей являются основным смыслом экспериментальной онкологии. В последние десятилетия отмечается возрастание интереса исследователей различных специальностей к особенностям состояния систем жизнеобеспечения организма при развитии новообразований и обратного влияния этих особенностей на течение опухолевого процесса. В этом плане важны как возможность купирования паранеопластических синдромов, так и исследование способов опосредованной регуляции роста опухолей путем целенаправленного изменения нарушенных функций организма больного.

Злокачественные новообразования, находясь под постоянным давлением со стороны защитных систем, по мере своего развития оказывают существенное влияние на организм. Один из вариантов взаимодействия опухоли с организмом — нарушение процессов кровообращения (как в области роста опухоли, так и в организме в целом), в частности за счет активации системы гемостаза [31, 35, 41, 62, 110]. Механизмы этого процесса многообразны, затрагивают все звенья системы гемостаза и носят неспецифический характер.

Вероятность возникновения тромбоза у больных онкологического профиля в 10−100 раз выше, чем у пациентов с другими заболеваниями [16, 39, 112]. Наличие онкопатологии рассматривается как фактор высокого риска тромбозов и тромбоэмболических осложнений (ТЭО), что имеет большое значение для тактики терапии [54, 62, 77, 119]. И, наоборот, тромбозы могут являться первым маркером развивающейся опухоли. Частота выявления онкологического заболевания после эпизода идиопатического тромбоза в среднем составляет 2−5% и зависит от локализации и гистологического типа опухоли [91, 96]. Это делает вопросы исследования гемостазиологических нарушений у онкологических пациентов и методов их коррекции актуальными в современной экспериментальной и клинической онкологии. Как это ни парадоксально, неплохо исследованные в эксперименте и в целом достаточно полно охарактеризованные клинически взаимоотношения гемостатических процессов и опухолевого роста досадно плохо учитываются в работе практических врачей.

Прежде чем описывать изменения в системе гемостаза при развитии онкологических заболеваний и варианты воздействия изменений в этой системе на опухолевый рост, необходимо хотя бы вкратце напомнить об основных принципах работы системы гемостаза в норме.

Физиология системы гемостаза

Многокомпонентная система гемостаза, обеспечивающая остановку кровотечения при повреждении сосудистого русла, непрерывность тока крови и поддержание крови в жидком состоянии внутри сосудов, одна

4

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

из интегрирующих и защитных систем организма. Под термином гемостаз подразумевают единый комплекс кровеносных сосудов, форменных элементов крови и ее плазменных факторов [26, 27]. Различают три компонента (звена) системы гемостаза: сосудистый, клеточный (тромбоцитарно-лейкоцитарный) и коагуляционный (система свертывания).

Сосудистый компонент — гемостатические способности всех слоев стенки кровеносных сосудов, вызывающие активацию клеточного и коагуляцион-ного звеньев и локальную вазоконстрикцию [27, 83]. Важнейшая роль в обеспечении функционирования сосудистого компонента отводится эндотелию — высокоспециализированному клеточному монослою мезенхимального происхождения, выстилающему кровеносные и лимфатические сосуды, играющему важную роль в поддержании их тонуса, структурной целостности, проницаемости для различных соединений и клеток и функционировании системы гемостаза [27, 55, 95]. В постнатальном периоде онтогенеза он является единственной сосудообразующей тканью и играет ключевую роль в процессе физиологического и патологического ангиогенеза [6, 38].

Тромбогенную и вазоконстрикторную активность эндотелия определяет синтез тканевого фактора (TF), эндотелина-1 (ЭТ-1), 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-НЕТЕ), фактора фон Виллебранда (vWF), фактора активации тромбоцитов (PAF), фибриногена, АДФ, тромбоксана А2, ингибиторов плазминогена и других соединений. Кроме того, большое значение в процессе тромбообразования имеет экспрессия на мембране эндотелиоцитов рецепторов для факторов системы свертывания и форменных элементов крови [34, 50, 55, 79, 95].

Клеточный компонент системы гемостаза воплощается работой форменных элементов крови, в основном, тромбоцитов и лейкоцитов. Активация клеточных эффекторов гемостаза, как правило, происходит в области повреждения стенки кровеносного сосуда под действием прямого контакта мембранных рецепторов клеток с белками субэндотелия, АДФ и тромбином, при участии vWF и VIII фактора свертывания. Последующая адгезия тромбоцитов к эндотелию и субэндотелиальным структурам — начальное звено тромбообразования, запускающее механизмы агрегации тромбоцитов [55, 83]. При агрегации тромбоцитов происходит выброс АДФ, серотонина, тромбоксана А2 и других веществ, усиливающих дальнейшую активацию и адгезию тромбоцитов, в основном, направленных на формирование первичного «белого» тромба, а также на активацию процессов коагуляции, за счет секреции определенных факторов (АТФ, АДФ, Са2+, антигепариновый фактор тромбоцитов IV (PF4), фибриноген, vWF, факторы

V, XI, XIII). Тромбоциты также обладают ангиоспа-стической функцией благодаря секреции биогенных вазоконстрикторных аминов (серотонин, катехола-мины) и тромбомодулина [27, 33, 55, 76, 83].

Активированные тромбоциты усиливают экспрессию молекул адгезии клеток на мембране лейкоцитов, что приводит к увеличению сродства последних к поверхности эндотелия, индуцируют синтез ими цитокинов (IL-1, TNF-a и других), протеолитических ферментов и TF, что в совокупности приводит к дисфункции эндотелия и потенцированию свертывания крови [69, 102, 113].

Коагуляционный компонент системы гемостаза представлен комплексом факторов системы свертывания крови. Процесс свертывания протекает в виде многоступенчатых самоусиливающихся каскадов последовательных реакций плазменных белков, представляющих собой неактивные формы проферментов сериновых протеаз, переходящих в активные посредством ограниченного протеолиза в присутствии ионов Са2+. Согласно современным представлениям, свертывание крови происходит по двум направлениям — внешнему и внутреннему, тесно взаимодействующим друг с другом и завершающихся образованием фактора Ха, который в комплексе с фосфолипидами, фактором Vа и Са2+ переводит протромбин в тромбин (фактор На), инициирующий заключительный (третий, общий) путь свертывания. Физиологический смысл каскадов заключается в усилении процесса коагуляции крови, что позволяет при минимальном воздействии получить большой выход конечного продукта — полимерного нерастворимого фибрина. Это обеспечивает образование вторичного «красного» тромба, завершающего процесс гемостаза при стабилизации тромба фибрином [52, 76].

Компоненты системы гемостаза активируются одновременно, их трансформация протекает параллельно, что позволяет им ускорять и усиливать друг друга [26, 83]. Тем самым обеспечивается дублирующий характер, что дает дополнительную высокую надежность гемостатических механизмов.

Система гемостаза уравновешена трехкомпонент-ной антигемостатической системой, обеспечивающей фибринолиз и текучее состояние крови в интактных сосудах. К антигемостатической системе относятся: тромборезистентность интактной стенки кровеносных сосудов, комплекс специализированных факторов форменных элементов крови и система фибрино-лиза с ингибиторами коагуляции плазмы крови.

Тромборезистентность стенки кровеносных сосудов обусловливают:

• пространственное разграничение субэндотели-

альных структур и прокоагулянтов свёртываю-

щей системы крови и тромбоцитов непрерывным монослоем эндотелиоцитов-

• синтез интактными эндотелиоцитами антитром-ботических и вазодилатирующих соединений (антитромбин III, NO, EDHF — эндотелиальный гиперполяризующий фактор, ADAMTS-13 — протеаза, расщепляющая vWF, аденозинфосфата-за, протеин С, плазминоген и его активаторы, ингибитор пути тканевого фактора, тромбомодулин, простагландины и другие соединения) —

• сформированный за счёт сиаловых кислот отрицательный заряд мембраны эндотелиоцита, обращенной в просвет сосуда, что приводит к электростатическому отталкиванию отрицательно заряженной мембраной одноименно заряженных форменных элементов крови-

• наличие на поверхности интактных эндотелио-цитов, обращенной в просвет сосуда, слоя глико-заминогликанов (гепарансульфат, дерматансуль-фат), оказывающих потенцирующее действие на антитромбин III. Комплекс гепарансульфат — антитромбин III является самым активным эндогенным антикоагулянтом [27, 44, 50, 55, 95]. Антигемостатические механизмы поддерживаются

и за счет синтеза и секреции интактными форменными элементами факторов фибринолиза — протеинов С и S, тканевого (tPA) и урокиназного (uPA) активаторов плазминогена, антитромбина III, гидролаз гранулоци-тов и макрофагов. Кроме того, тромбоциты обладают ангиотрофической функцией [27, 76].

Факторы фибринолиза и ингибиторы коагуляции плазмы крови обеспечивают образование плазмина и лизис полимерного фибрина [27, 92]. Одним из наиболее хорошо изученных и эффективных факторов является эндогенный гепарин, формирующий комплексное соединение с антиромбином III, обладающее высокой антикоагулянтной активностью, а также активирующее гепарин-кофактор II и ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) [78].

Динамическое равновесие гемостатических и антигемостатических механизмов, сдвинутое в направлении более усиленного функционирования антигемостататической системы, обеспечивает в норме локализованный характер процесса тромбо-образования.

изменения в системе гемостаза при развитии злокачественных новообразований

Первое упоминание о связи гиперактивации системы гемостаза с формирующимися злокачественными опухолями ассоциируется с именем французского исследователя Армана Труссо (Armand Trousseau) опубликовавшего в 1865 году результаты

своих работ о связи спонтанно возникающих венозных тромбозов с опухолевым процессом [127]. По имени первооткрывателя этот феномен в научной литературе получил название «паранеопластический синдром Труссо». Дальнейшие клинические наблюдения и экспериментальные исследования полностью подтвердили факт изменения равновесия в системе гемостаз-антигемостаз в сторону стимуляции гемо-статических механизмов при злокачественных опухолях различной этиологии и гистологического типа [10, 64, 87, 108]. При этом наблюдается развитие как венозных (преимущественно), так и артериальных тромбозов [23]. Чем значительнее увеличена активность системы гемостаза, тем более неблагоприятен прогноз онкологического заболевания и, наоборот, степень выраженности изменений в системе гемостаза напрямую зависит от стадии развития заболевания [25, 70, 89], гистологического типа опухоли, состояния организма пациента, характера и объема лечебно-профилактических мероприятий [17]. Полугодовая выживаемость больных со злокачественными новообразованиями определенного гистологического типа, локализации и распространенности и с установленным фактом активации системы гемостаза в два раза ниже, чем с аналогичными показателями у онкологических пациентов, не имеющих явных нарушений гемостатических механизмов [124].

Тромбоэмболические осложнения (ТЭО) зачастую являются первым клиническим симптомом опухолевого роста, проявляющимся задолго до диагностирования болезни [63, 70]. ТЭО при онкологических заболеваниях возникают в 10−20% случаев [94, 62, 100]. Скрининговые тесты на нарушения системы гемостаза могут не давать положительного результата у значительной части пациентов (до 15−20% случаев), однако углублённое исследование (РКМФ, D-димер, vWF) позволяет выявить факт активации гемостаза [62].

Различные опухолевые процессы не в одинаковой степени вызывают нарушения в системе гемостаза. Дизрегуляция гемостатических механизмов чаще проявляется при опухолях ЦНС, пищеварительной системы, лёгкого, простаты и яичников, чем при иной топографии онкологического заболевания [16, 54, 70, 91]. Однако вопрос о частоте развития ТЭО при различных типах злокачественных опухолей до конца не выяснен, и даже имеется мнение [54] о целесообразности отношения к любому онкологическому заболеванию как к фактору риска активации системы гемостаза, требующему специальной профилактики и терапии.

Развитие нарушений гемостатических механизмов обусловлено комплексным взаимодействием компонентов системы гемостаза, клеток опухоли и опухоль-ассоциированных элементов стромы ново-

образования. Неопластические клетки способны сами экспрессировать ряд прокоагулянтов — активаторов системы гемостаза и ингибиторов антигемо-статических механизмов. Эти соединения возможно рассматривать в качестве маркеров опухолевого роста и прогрессирования заболевания. К ним в первую очередь относятся:

1. тканевой фактор (TF) — рецептор к VII фактору системы свертывания крови, также способствующий активации ангиогенеза путем усиления синтеза VEGF. В опухолевой ткани, перитуморальной области и биологических жидкостях онкологических пациентов вообще значительно повышен уровень соединений-стимуляторов неоангиоге-неза (VEGF, тимидинфосфорилаза, ангиогенин и другие). Высокая концентрация TF способствует ускорению роста опухолей, скорости метастази-рования новообразований и ТЭО-

2. раковый прокоагулянт (СР) — Са2±зависимая ци-стеиновая протеинкиназа, активирующая Х фактор системы свертывания крови-

3. факторы системы свертывания крови, их функциональные аналоги и рецепторы к ним, экспресси-рованные на поверхности опухолевой клетки-

4. ингибиторы активаторов плазминогена (PAI-1, PAI-2) —

5. провоспалительные цитокины (TNF-a- IL-1), вызывающие активацию гранулоцитов, моноцитов и макрофагов, стимулируя продукцию ими TF и цитокинов. Это приводит к нарушению функций эндотелия (изменение регуляции тромбомодули-на, повышенный синтез тканевого фактора и ингибиторов активаторов плазминогена), снижению продукции антитромбина III и протеинов С и S в печени, увеличению адгезивной активности тромбоцитов и лейкоцитов и метастазированию злокачественных опухолей [10, 16, 19, 26, 40, 45, 51, 63, 66, 96, 104, 111, 121, 123].

Продукция опухолевыми клетками активаторов системы гемостаза приводит к повышенной тромбо-пластической активности неопластических клеток, отложению полимерного фибрина в зоне опухолевого роста и внутри самой опухоли, что стимулирует ее дальнейший рост и неоангиогенез, к формированию микротромбов сосудистого русла и еще большей стимуляции системы гемостаза [16, 62, 97].

Гиперактивация системы гемостаза и избыточное образование фибрина — важнейший элемент в процессе метастазирования злокачественных опухолей [4, 106, 116]. Метастазы опухолей в значительно большей степени в сравнении с первичным очагом опухолевого роста вызывают нарушение гемостатических механизмов [59]. При гематогенном метастазирова-нии опухолевая клетка способна потенцировать фор-

мирование микротромба и вовлекаться в его структуру, что увеличивает перспективу прикрепления её к сосудистой стенке, давая, таким образом, начало метастазу опухолевого узла. Микротромб «экранирует» неопластическую клетку от элиминирующих факторов крови (система комплемента, иммуноглобулины, лейкоциты) [49]. Формирование на поверхности опухолевых клеток комплекса гликопротеидов — регуляторов протеолиза способствует инвазии опухоли [16, 49, 63]. Приблизительно 0,05−5% опухолевых клеток, оказавшихся в кровеносном русле, способны сформировать метастазы [2, 84].

При онкологических заболеваниях отмечается усиление функциональной активности клеточного компонента системы гемостаза. Это связано, в частности, с повышенным выделением в кровь индукторов агрегации тромбоцитов (АДФ, тромбин и др.) [84]. Количество тромбоцитов, степень их адгезии и агрегации у онкологических больных, как правило, значительно повышена в сравнении с нормальными показателями [10, 21, 62]. Снижение содержания тромбоцитов в крови в большинстве случаев связано с развитием тромбоцитопении потребления или аплазией костного мозга. При этом агрегационные и адгезивные свойства этих форменных элементов остаются на высоком уровне.

Активация злокачественными опухолями клеточного компонента гемостаза значительно усиливается при разрушении стенок кровеносных сосудов и прямом контакте крови с опухолевой тканью и субэн-дотелиальными структурами, попадании в кровоток клеточного детрита, возникающего при некрозе опухоли и в процессе инвазии и при гематогенном ме-тастазировании [16, 62, 112]. С другой стороны, активация тромбоцитов и системы свёртывания крови создаёт необходимые условия для метастазирования новообразований [84, 115].

Показана способность тромбоцитов к регуляции процесса неоангиогенеза — одного из механизмов, обеспечивающих рост и развитие опухолей, за счет формирования внутри- и околоопухолевой сети кровеносных сосудов. Инициация неоангиогенеза осуществляется благодаря секреции тромбоцитами VEGF и основного фактора роста фибробластов- роль тромбоцитов в инактивации механизмов неоан-гиогенеза обеспечивают тромбоспондин и PF4 [76].

Рост новообразования стимулирует также проко -агулянтную активность макрофагов и лейкоцитов, в частности, синтез провоспалительных цитокинов [16], и функции эндотелиоцитов кровеносных сосудов, таким образом, потенцируя усиление работы компонентов системы гемостаза. Развитие злокачественной опухоли любого гистологического типа приводит к дисфункции и нарушению структур-

ной целостности эндотелия сосудов, усиливая его тромбогенный потенциал. Установлено большое значение эндотелиальной дисфункции в процессах роста, метастазирования новообразований и их ТЭО [30, 31, 74].

Важная роль сосудистого компонента системы гемостаза в развитии злокачественных опухолей обусловлена их метаболическими и миграционными потребностями. Несмотря на способность опухолевых клеток длительное время существовать в условиях недостаточного притока кислорода и питательных соединений, обеспечивая синтез макроэргических молекул путем активации анаэробных механизмов получения энергии, любая опухолевая клетка все-таки нуждается в адекватной доставке кислорода [71]. Исключительно важная роль в развитии онкологического заболевания принадлежит процессу неоангио-генеза — формированию сети кровеносных сосудов, питающих опухоль, из близлежащих капилляров.

Неоангиогенез необходим для развития опухолевого узла вследствие ограничений, накладываемых законами диффузии: без инициации прорастания кровеносных сосудов в формирующуюся опухоль, последняя не сможет достичь размеров превышающих 1−3 мм в диаметре. При этом формируется равновесие между количеством погибающих и вновь образующихся неопластических клеток, т. е. наблюдается нулевой естественный прирост клеточной популяции опухоли. На этой стадии баланса между агрессией новообразования и элиминирующими факторами среды опухоль (в том числе и метастаз) может сохраняться в организме десятилетиями («латентные опухоли»). Активация неоангиогенеза и/или выраженное имму-нодефицитное состояние приводят к «растормажива-нию» неопластического процесса — росту опухолевого узла, инвазии и метастазированию.

В ходе клинических наблюдений и экспериментальных исследований выявлено увеличение плотности сосудистого русла в области опухоли, продемонстрировано наличие прямой корреляции между степенью васкуляризации первичного очага и скоростью роста, инвазивной способностью и метастатической активностью новообразования, что позволяет рассматривать процесс ангиогенеза в качестве одного из подготовительных этапов метастазирования опухолей. Концентрация ангиогенных факторов и степень развития микрососудов в зоне роста новообразования зависит от его стадии, при этом прогноз течения заболевания у пациентов с выраженным опухоль-индуцированным ангиогенезом значительно хуже, чем у пациентов со слабой васкуляризацией опухоли [3, 8, 12, 67, 126].

Важное значение ангиогенеза в неопластическом процессе можно продемонстрировать и на примере

быстрорастущих новообразований, темпы развития которых превышают скорость формирования новых сосудов. Например, для экспериментальной активно развивающейся и метастазирующей перевиваемой лимфосаркомы Плисса характерно наличие в толще опухолевого узла обширных зон некроза, в то же время медленно формирующаяся глиома-35 (перевиваемая опухоль крыс) практически не имеет некротически измененных участков опухолевой ткани [73].

Инициация и поддержание высокой скорости нео-ангиогенеза в строме опухоли и перитуморальной зоне осуществляется за счет синтеза и секреции неопластическими клетками в ответ на нарастающую гипоксию факторов роста (VEGF, PDGF, FGF, TGF и др.), рецепторов к ним (обеспечивают пролиферацию эндотелиоцитов и их миграцию, а также активность фибробластов и гладкомышечных клеток [1]) и ферментов деградации базальной мембраны и интерсти-циального матрикса (MMPs, uPA, коллагеназы и др.). Сходный спектр соединений, обладающих ангиоген-ной и провоспалительной активностью, характерен и для активированных клетками опухоли мигрирующих эндотелиоцитов, в результате чего формируется двойная система инициации и регуляции неоангио-генеза. Экспрессия проангиогенных веществ значительно усиливается при нарастании гипоксии опухолевой ткани, прежде всего за счет выработки белков семейства HIF, обеспечивающего активацию транскрипции генов, отвечающих за адаптацию клеток к гипоксии, путем запуска механизмов ангиогенеза (активация HIF/VEGF — сигнального каскада неоан-гиогенеза).

Усилению ангиогенной активности новообразований способствует и трансформация механизмов внутриклеточной передачи сигналов. Избыточная активация в неопластических клетках сериновой проте-инкиназы млекопитающих mTOR (один из компонентов сигнального каскада PI3K/Akt/mTOR — главного регулятора развития клеток и их неспецифической лекарственной устойчивости) приводит не только к ускорению их пролиферации и роста, но и активации ангиогенеза [122, 128]. Способность клеток опухоли запускать процесс ангиогенеза по пути PI3K/Akt/ mTOR, в обход (или в дополнение) пути HIF/VEGF, на блокировании которого строится антиангиогенная терапия новообразований, приводит к возникновению устойчивости опухолей при длительном применении прямых ингибиторов ангиогенеза (например, бевацизумаба).

Ассоциированные с опухолью кровеносные сосуды имеют значительные структурно-функциональные отличия от сосудов неизмененных участков ткани: неплотное покрытие внутренней стенки сосуда эндоте-лиоцитами, не полностью сформированная базальная

мембрана, сосуды имеют различный диаметр, хаотично расположены и сильно извиты [1, 42]. В ряде случаев кровоснабжение клеток опухоли может осуществляться по примитивно устроенным и лишенным эндотелиальной выстилки сосудоподобным каналам, напрямую соединенным с кровеносной системой, так называемый феномен «васкулогенной мимикрии» новообразований [98]. Васкулогенная мимикрия является морфологической находкой и механизмы ее формирования не до конца понятны. Это явление характерно для высокоагрессивных и быстро метастазирующих злокачественных новообразований (например, мела-номы), оно обеспечивает дополнительную перфузию опухолевого узла и, как предполагается [22], имеет большое значение в процессе возникновения лекарственной устойчивости опухолей к проводимому ан-тиангиогенному лечению.

Регуляция неоангиогенеза путем элиминации и/ или блокирования VEGF, PDGF, TGF, рецепторов к ним, протеаз (ММРs, коллагеназы), белков передачи сигнала (mTOR) или прямого разрушения сосудов (путем активации апоптоза во вновь образованных эндотелиальных клетках) антиангиогенными препаратами (бевацизумаб, сунитиниб, эверолимус, ом-брабулин и др.) — перспективный метод таргетной терапии опухолей и борьбы с их метастазами. Одним из первых на такую возможность указал J. Folkman в 1971 году. В настоящий момент число известных ингибиторов ангиогенеза превышает 500, и многие из них рассматриваются в качестве перспективных лекарственных препаратов, в том числе за счёт преодоления ими множественной лекарственной устойчивости опухолей [20, 24, 60, 61, 66, 175, 101].

Экспериментально и клинически доказанный феномен торможения неопластического процесса при уменьшении кровоснабжения опухоли и околоопухолевой области путем блокирования механизмов анги-огенеза на первый взгляд противоречит устоявшимся представлениям о гиперактивации системы гемостаза у онкологических пациентов и формировании вокруг опухоли и в ее толще своеобразного «экрана» из микротромбов сосудистой сети и отложений полимерного фибрина [16, 49]. На наш взгляд, подобные во многом противоречивые явления, наблюдаемые при неопластическом процессе, являются отражением стадийности развития злокачественных опухолей и особенностей их метаболизма. Формирующийся «гемостатический экран» может играть двойственную роль в судьбе новообразования. С одной стороны, есть основания предполагать его защитную роль для опухолевого узла вследствие значительного снижения доступа к неопластическим клеткам гуморальных и клеточных эффекторов иммунной системы и химиопрепаратов. С другой стороны, «экран»

нарушает приток в область опухолевого роста кислорода и питательных веществ, что накладывает ограничения на увеличение объема новообразования. Вероятно, баланс между «положительными» и «отрицательными» функциями гемостатического «экрана», скоростью ангиогенеза, и также между зависимостью неопластических клеток от доступа к энергетическим и пластическим соединениям и возможностью ускользать от эффекторов иммунной системы или блокировать их работу, способен определить судьбу опухоли.

Подвергшиеся злокачественной трансформации клетки организма и небольшие (латентные) неопла-зии, состоящие из сравнительно незначительной популяции малигнизированных клеток, не оказывают системного влияния на организм и не способны кардинально изменить структуру окружающих их тканей. Поэтому кровоснабжение этих злокачественных структур практически не нарушено и осуществляется из существующей на момент их появления регионарной сети кровеносных сосудов. Однако процесс опухолевой прогрессии в них далеко не завершен, и они чрезвычайно уязвимы для эффекторов иммунной системы. Для таких популяций неопластических клеток критически важным является процесс постепенного ремоделирования микроокружения (изменение физико-химических свойств интерстициального матрикса, качественного состава протеинов стромы опухоли, образование гемостатического «экрана») для ингибирования метаболической и/или локомоторной активности иммунокомпетентных клеток и прямого ограничения доступа эффекторов иммунитета в область опухолевого роста. Результатом опухолевой прогрессии является максимальная адаптация злокачественных клеток к условиям окружающей их среды, в том числе приобретение клетками опухоли качеств, позволяющих эффективно противостоять элиминирующему действию иммунной системы. Прирост такой «обученной» клеточной популяции практически не сдерживается факторами противоопухолевой защиты. Кроме того, увеличение опухолевой массы оказывает системное влияние на работу различных систем организма, в том числе способствуя развитию локальной и системной иммуносу-прессии. В этих условиях на первый план выступают ограничения, накладываемые законами диффузии, для преодоления которых активируется процесс неоангиогенеза.

В таких значительных по объему новообразованиях нити полимерного фибрина, пронизывая опухолевую ткань, участвуют в образовании опорного каркаса опухоли и обеспечивают основу (наряду с другими белками стромы неоплазии — ламининами, коллагенами и др.) для направленного распростране-

ния опухоли в прилегающие ткани (инвазия). Тонкий баланс между необходимостью постоянного синтеза фибрина и активацией тромбообразования с одной стороны и инвазивным направлением роста злокачественной опухоли с другой, во многом обеспечивается синтезом активатора плазминогена урокиназного типа (uPA) и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1). Будучи связанным с высокоаффинными рецепторами неопластических клеток uPA обеспечивает образование плазмина из плазминогена и локальный фибринолиз, деградацию интерстициаль-ного матрикса (наряду с другими протеолитически-ми соединениями, активность которых может быть индуцирована плазмином), создавая предпосылки к миграции клеток опухоли (опухолевой инвазии). Синтез uPA происходит не только в клетках опухоли, но и индуцирован ими в клетках стромы новообразования. Несвязанный с неопластическими клетками, содержащийся на периферии опухолевого очага uPA инактивируется PAI-1 и синтезированным опухо-льассоциированными макрофагами PAI-2 [3]. Кроме того, синтез PAI-1, скоординированный с синтезом uPA, предотвращает уничтожение самой опухолевой клетки каскадом активированных протеиназ, обеспечивая их перифокальное ингибирование [20].

Инвазия опухолью кровеносных и лимфатических сосудов, интенсивный ангиогенез создают предпосылки для активации метастазирования — диссеминации новообразования в организме с током биологических жидкостей. Клетки метастатических (вторичных, третичных и т. д.) очагов уже располагают необходимым набором для борьбы с эффекторами иммунитета, поэтому для этих очагов адекватное кровоснабжение имеет большее значение, чем формирование мощного локального гемостатического «экрана». Увеличение в этот период прогемостати-ческого потенциала крови можно объяснить попаданием в кровоток злокачественных клеток, клеточного детрита, нарастанием продукции цитокинов, воспалением в области опухолевого роста, прямым контактом крови с опухолевой тканью и обнажившимися в ходе инвазии субэндотелиальными структурами.

Нарушениям гемостатических механизмов способствуют также проводимая химио- и лучевая терапии, гормональное лечение и хирургические вмешательства, поражающее действие которых оказывается не только на опухолевые клетки, но и на эндотелий сосудов, клеточный и плазменный компоненты системы гемостаза [23, 39, 62, 77, 80, 93, 103]. Увеличение частоты тромбозов может быть объяснено также гиподинамией пациентов в послеоперационном периоде и установкой долговременных катетеров в магистральные вены [16, 17, 39, 54, 92]. Процессы нарушения гемостатических и антигемостатических

механизмов и их динамического равновесия при опухолевом росте носят разнонаправленный характер и, наряду с гематогенной диссеминацией опухолей, способны привести к развитию ДВС-синдрома и геморрагическим осложнениям новообразований [10, 11, 16, 109].

Несмотря на значительный объем проведенных исследований, в настоящее время не существует устоявшегося представления о причинах и механизмах нарушений в системе гемостаза при неопластических процессах. Морфологическая, физиологическая и генетическая разнородность злокачественных опухолей позволяет сделать предположение о их неодинаковой способности воздействовать на систему гемостаза. Недостаточно изучено и обратное влияние гемостатических и антигемостатических механизмов на рост злокачественного новообразования и показатели его развития.

антитромботическая терапия в онкологии

Важная роль активации системы гемостаза в развитии и метастазировании злокачественных опухолей, выявление нарушений гемостатических механизмов на ранних сроках развития заболевания, высокая частота ТЭО у пациентов онкологического профиля ставят вопрос о методах коррекции этих состояний с целью воздействия на опухолевый рост, его осложнения и улучшения качества жизни больного [49, 158, 62, 77]. Для терапии и профилактики ТЭО в онкологии используются различные методы. Условно, они разделены на две группы: специфические, подразумевающие непосредственную медикаментозную коррекцию гемостатических нарушений путём введения антикоагулянтов прямого и непрямого действия, дезагрегантов, ангиопротекторов и низкомолекулярных декстранов и неспецифические методы, направленные на повышение тонуса мускулатуры, скорости кровотока и снижение объема венозного русла, например, эластическое бинтование нижних конечностей, пневмокомпресия голеней и электростимуляция икроножных мышц. Наибольшего эффекта можно достичь комбинацией вышеуказанных методов [16, 70, 82]. Цели антитромботической терапии по З. С. Баркагану [10] следующие: 1) профилактика развития ТЭО и ДВС-синдрома у онкологических пациентов, особенно в пред- и послеоперационном периодах- 2) нивелирование нарушений в системе гемостаза при проведении медикаментозной, лучевой и гормональной терапии- 3) контроль состояния системы гемостаза, предупреждение ТЭО и их рецидивов- 4) предотвращение процесса неоангиогенеза и профилактика метастазирования злокачественных опухолей. В настоящее время медикаментозная анти-тромботическая профилактика и терапия, воздей-

ствующая на все компоненты системы гемостаза, признается необходимым компонентом ведения онкологических пациентов [10, 43, 54, 77]. Применение фармакологических средств может быть также рассмотрено в качестве фактора, облегчающего доступ химиопрепаратов и эффекторов иммунной системы к опухолевой ткани [14, 59], вследствие ослабления ее гемостатического «экрана».

В амбулаторной практике для лечения и профилактики ТЭО большое значение придается более удобным для пациентов пероральным антикоагулянтам и антиагрегантам (варфарин, тромбо асс и другие) [23]. Однако у этой методики есть существенный недостаток, проявляющийся в трудности регулярного контроля коагулограммы и высоком риске геморрагических осложнений при случайной передозировке или сдвигах физиологических параметров организма больного. По этой причине в условиях стационара предпочтение отдается парентеральному способу введения лекарственных соединений.

В ходе экспериментальных и клинических исследований показано, что большой эффективностью для профилактики и лечения ТЭО у онкологических пациентов обладают антикоагулянты прямого действия [62, 63, 70] и, в частности, нефракционирован-ные (НФГ) и низкомолекулярные (НМГ) гепарины и антикоагулянты непрямого действия [54, 62, 90, 116]. Основной механизм действия гепаринов заключается в снижении показателя тромбинемии путем ингиби-рования IIa и Xa факторов системы свёртывания [48]. При этом, в отличие от НФГ, НМГ (молекулы массой 2,5−6,5 кДа, получаемые путем фракционирования НФГ [61]) обладают более выраженным действием на фактор Ха и меньшей активностью в отношении IIa фактора, что создает более выраженный эффект подавления тромбиногенеза [61, 68]. Установлена роль гепаринов в ингибировании TF в эндотелиоци-тах [114] и снижении адгезивной способности лейкоцитов к эндотелиоцитам [43]. НМГ (эноксапарин натрия — Клексан, дальтепарин натрия — Фрагмин, надропарин кальция — Фраксипарин) выгодно отличаются от нефракционированных гепаринов большей эффективностью, экономической целесообразностью и относительной безопасностью применения [8, 105]. Терапия НМГ не вызывает существенных изменений коагулограммы и не оказывает влияния на функциональную активность тромбоцитов [85]. Применение НФГ, наоборот, способно инициировать развитие гепарининдуцированной тромбоцитопении и значительных сдвигов в коагулограмме, что вызывает необходимость в постоянном контроле количества тромбоцитов и показателей системы свертывания (АЧТВ, ПВ и других) [47, 61, 68, 86, 117]. В отличие от НФГ, НМГ практически не оказывают влияния на

АЧТВ, сохраняя при этом возможность ингибирова-ния фактора Ха, в том числе и входящего в структуру мембран тромбоцитов, что недоступно НФГ. НМГ обладают практически 95−100% биодоступностью (СМГ — 25−35%), большим периодом полувыведения (в 2−4 раза по сравнению с СМГ), легче переносятся пациентами с почечной недостаточностью. Параметры действия НМГ позволяют назначать их прием однократно в течение суток, что также является их выгодным отличием от НФГ, требующих при назначении 2−3-4 инъекций в день [43, 58].

Описанные фармакологические свойства НМГ позволяют проводить антитромботическую терапию у онкологических пациентов с меньшим риском развития геморрагических осложнений (0,6−4,0% [13]), характерных при введении НФГ, и без постоянного клинико-лабораторного контроля.

НМГ (также как и НФГ) достоверно снижают вероятность развития ТЭО и ДВС-синдрома при онкопатологии [7, 10, 37, 65]. Помимо прямого анти-коагулянтного эффекта гепарины также оказывают положительное влияние на реологические показатели (увеличение линейной и объемной скоростей кровотока, снижение общего периферического сопротивления сосудистого русла. При этом выраженность прореологического эффекта у НМГ значительно выше чем у НФГ [29].

Несмотря на несомненную патогенетическую роль гепаринов в профилактике и лечении ТЭО у онкологических пациентов, вопрос об их непосредственном воздействии на неопластические клетки, эффекторы иммунной системы и состояние сосудистой стенки остается дискуссионным. Ряд авторов [16, 70, 92, 99, 130] указывает на возможность прямого негативного воздействия гепаринов на метаболическую активность опухолевых клеток, их способность к адгезии к стенке кровеносного сосуда и к метастазированию по кровеносной системе, что увеличивает вероятность благоприятного исхода заболевания. Гепари-ны, применяемые до операции по удалению злокачественной опухоли и/или метастазов и в течение 7−20 дней после нее, способствуют ускорению процесса фибринолиза и активируют ингибиторы тромбина у онкологических пациентов). При этом частота геморрагических осложнений увеличивается [54, 62].

Показатели выживаемости пациентов со злокачественными новообразованиями в ответ на проводимую химиотерапию при применении гепаринов улучшаются [107]. Лечение НМГ снижает послеоперационную летальность в 2−6 раз [32, 41], что также превышает значения аналогичного показателя при применении СМГ [101]. Вместе с тем, полного понимания механизмов этого явления в настоящее время нет, хотя, безусловно, антикоагулянты прямого действия долж-

ны рассматриваться как необходимый компонент терапии опухолей. Основываясь на этих данных, ряд авторов [16, 64] рекомендует длительную (до 1−3 и более месяцев, до полной и стабильной нормализации коагулограммы) профилактику ТЭО у пациентов онкологического профиля, что объясняется тяжестью и длительностью нарушений системы гемостаза как патогенетического звена основного заболевания и методами его лечения [16], а также высоким риском рецидивирования тромбоэмболий, превышающим аналогичный показатель у неонкологических больных почти вдвое [120]. Для этой цели предлагается использовать НМГ или постепенно переводить пациента на пероральные антиагреганты и/или антикоагулянты непрямого действия [10, 58, 131].

С другой стороны, мощный антитромботический эффект гепаринов гипотетически способен привести к ослаблению гемостатического «экрана» в околоопухолевой области. «Размывая» гемостатический «экран» гепарины могут улучшать кровоснабжение опухолевой ткани, что имеет далеко неоднозначные последствия и вступает в противоречие с концепцией ингибирования опухолевого роста путем ограничения гемоперфузии опухоли.

Комбинация антикоагулянта с цитостатическим препаратом приводит к выраженному торможению роста злокачественной опухоли [59] за счет улучшения доставки химиопрепарата к опухолевым клеткам. Улучшение кровоснабжения опухоли закономерно приводит к усилению метаболических и пролифера-тивных процессов в ее клетках, что делает их более уязвимыми для цитостатической терапии. Этим можно объяснить, что нарушение механизмов тромбоге-неза под действием гепаринов способно ингибировать процесс метастазирования новообразований. Неспособность злокачественной клетки, циркулирующей в кровотоке, сформировать вокруг себя полноценный тромб уменьшает ее шансы прикрепиться к стенке кровеносного сосуда и лишает пространственной защиты при контакте с эффекторами противоопухолевого иммунитета и химиопрепаратами. Тем не менее, рекомендуемое пролонгированное применение антикоагулянтной терапии в отрыве от специализированного противоопухолевого лечения, безусловно, уменьшая риск тромбозов и ТЭО у онкологических пациентов (в том числе «рикошетирующих» тромбозов) создает предпосылки для выживания остаточных фрагментов опухоли и/или метастатических опухолевых очагов, способных эффективно противостоять элиминирующему действию иммунной системы и нуждающихся в достаточном кровоснабжении для увеличения своей клеточной популяции.

В настоящее время не существует цельного представления о механизмах взаимного влияния в системе

«опухоль-система гемостаза», что делает необоснованно рискованным назначение антикоагулянтов без очевидных клинически доказанных показаний, без одновременного применения специализированного противоопухолевого лечения, способного предотвратить рецидив заболевания.

Высокая активность клеточного компонента системы гемостаза при неопластических заболеваниях [10, 21, 30, 62, 84] делает актуальным для профилактики и лечения ТЭО применение не только препаратов, воздействующих на факторы системы свертывания и улучшающих реологические свойства крови, но и соединений, препятствующих агрегации форменных элементов крови. Из них наибольший удельный вес в экспериментальных и клинических исследованиях имеет пентоксифил-лин [32, 36, 57], являющийся производным ксанти-на. Он синтезирован в 1965 году [56, 65]- обладает выраженной способностью усиливать микроциркуляцию за счёт стабилизации мембран эритроцитов, снижения вязкости крови и способности тромбоцитов к агрегации, а также оказывать слабое вазодилатирующее действие и снижать общее периферическое сопротивление сосудистого русла вследствие стимулирования высвобождения про-стогландинов эндотелиоцитами. Пентоксифиллин уменьшает концентрацию фибриногена в крови и активность лейкоцитов за счет нарушения синтеза ими цитокинов и продукции свободных радикалов кислорода [14, 47, 56, 81, 88, 125].

Механизм действия пентоксифиллина связан с ингибированием фосфодиэстеразы и накоплением циклического АМФ в форменных элементах крови и гладкомышечных клетках сосудистой стенки и снижением концентрации внутриклеточного кальция. Показана способность пентоксифиллина блокировать аденозиновые рецепторы, стимулировать гликолиз в эритроцитах и активировать выработку факторов фибринолиза [47, 65]. Применение пен-токсифиллина для антитромботической терапии у онкологических пациентов, на наш взгляд, весьма перспективно даже в сравнении с антикоагулянтами прямого действия. Фармакологическое действие этого соединения позволяет ему активно вмешиваться в метаболические процессы в клетках, стабилизировать их мембраны, обладать выраженным ангиопротективным действием. Это подтверждается исследованиями влияния пентоксифиллина на развитие злокачественных опухолей на моделях экспериментальной онкологии. В наших исследованиях [72] установлено выраженное ингибирующее действие пентоксифиллина на перевиваемость и динамику роста лимфосаркомы Плисса. Изучение сочетания пентоксифиллина с цитостатическими препаратами

установило достоверное уменьшение размера экспериментальных опухолей по сравнению с группами в которых терапевтичевтическое воздействие оказывалось только цитостатиками [14]. При этом геморрагических осложнений не отмечено. Аналогичный результат получен при лечении рака молочной железы комбинацией цитостатиков с пентоксифиллином [57], что подтверждает перспективы этого лекарственного средства в онкологической практике.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на успехи, достигнутые в профилактике и лечении опухолей, нарастающую техническую оснащенность клинических и исследовательских учреждений, подавляющее большинство процессов онкогенеза рассмотрены недостаточно, а его отдельные аспекты остаются невыясненными и противоречивыми до сих пор. Это наиболее очевидно при изучении процессов взаимодействия опухоли с системой гемостаза. Нарушения гемостатических механизмов при развитии опухолевого процесса протекают параллельно с течением основного заболевания и зачастую способны клинически опережать и усиливать его [53, 62, 70, 84, 118, 127]. Онкологические заболевания являются одним из основных факторов риска формирования патологии системы гемостаза [9]. Нсомненно не только непосредственное неспецифическое влияние процессов роста, метаболизма и развития опухоли на нарушения в системе гемостаза организма за счёт повышенной прогемостатической активности опухолевой ткани и депрессии антигемо-статических механизмов, но и важная роль косвенного воздействия на гемостаз при осуществлении оперативных вмешательств и терапевтических процедур [28, 46, 64, 75, 77, 93, 112]. При этом тромбозы и эмболии являются одной из наиболее частых причин, непосредственно вызывающих гибель больного, в том числе и после успешной операции по радикальному удалению опухоли и/или эффективного курса лучевой и/или химиотерапии [10, 25, 63]. Кроме того, они значительно усложняют проводимое противоопухолевое лечение, что сказывается на прогнозе заболевания и качестве жизни пациентов [62].

Сформировавшееся представление о значительной роли нарушений системы гемостаза при развитии опухолевого процесса ставит вопрос о поиске эффективных методик борьбы с ТЭО для увеличения продолжительности и качества жизни пациентов. В настоящее время патогенетически обоснована терапия нарушений системы гемостаза гепаринами и, в частности, НМГ [5, 10, 62, 116, 129], вводимыми однократно в течение суток подкожно вследствие продолжительной биологической активности в организме. НМГ не требуют постоянного клинико-лабораторного контроля и

имеют меньший риск геморрагических осложнений, в отличие от нефракионированных (среднемолекуляр-ных) гепаринов. Терапия антикоагулянтами приводит к значительному снижению ТЭО, уменьшению метастатической активности опухолей и летальности у онкологических пациентов [82].

Введение НМГ (клексан, фрагмин, фраксипарин) для профилактики и терапии ТЭО злокачественных опухолей стало стандартом современной онкологии для применения в стационарах. Вопрос же их пролонгированного применения нуждается в дополнительных исследованиях. Научные работы в области коррекции и развития опухолевого роста путем целенаправленного воздействия на систему гемостаза, чрезвычайно актуальны и важны- сейчас продолжается накопление фактического материала и его осмысление, и, несомненно, в ближайшее время следует ожидать прорыва в понимании закономерностей взаимовлияний опухолевого процесса и гемостаза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Амчиславский Е. И. Цитокиновый контроль процесса ангиогенеза // Медицинская иммунология. -

2003. — Т.5. — № 5−6. — С. 493−506.

2. Аничков Н. М. Биологические и клинико-морфологические аспекты учения о метастазиро-вании злокачественных опухолей // Медицинский Академический Журнал. — 2003. — Т. 3. — № 1. -С. 3−13.

3. Антонов В. Г., Козлов В. И. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности // Цитокины и воспаление. -

2004. — Т. 3. — № 1. — С. 8−19.

4. Афанасьева А. Н. Исследование функциональной активность тромбоцитов в онкологической практике // Сибирский онкологический журнал. — 2002. -№ 2. — С. 67−68.

5. Аяпбергенова Г. О. Профилактика тромбоэмболиче-ских осложнений у больных раком легкого // Сибирский онкологический журнал. — 2009. — Приложение № 1. — С. 22−23.

6. Банин В. В. Роль внеклеточного матрикса в регуляции ангиогенеза // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. — 2006. — № 5. — С. 13−19.

7. БаркаганЗ. С. Патогенез и терапия нарушений гемостаза у онкологических больных // Поддерживающая терапия у онкологических больных. Европейская школа по онкологии. Москва, 1996. — С. 217−224.

8. Баркаган З. С., Шилова А. Н., Воробьев П. А. и др. Клинико-эпидемиологический анализ применения различных антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных раком

желудка и толстой кишки // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2008. — Т. 19, № 3. — С 26−29.

9. Баркаган З. С., Костюченко Г. И. Метаболически-воспалительная концепция атеротромбоза и новые подходы к терапии больных // Бюллетень С О РАМН. — 2006. — № 2 (120). — С. 132−138.

10. Баркаган З. С., Шилова А. Н., Ходоренко С. А. Антитром-ботическая профилактика и терапия в онкологии // Бюллетень сибирской медицины. — 2003. — № 3. -С. 9−18.

11. Барсуков В. Ю., Плохов В. Н., Чеснокова Н. П. Показатели коагуляционного потенциала и клеточного состава крови как объективные критерии паранеопласти-ческих расстройств при отечно-инфильтративной форме рака молочной железы // Сибирский онкологический журнал. — 2007. — № 4. — С. 62−65.

12. Бгатова Н. П., Мешалкин Ю. П., Изаак Т. И. и др. Ми-кроциркуляторное русло экспериментальной лим-фосаркомы и метастазирование опухолевых клеток при введении наночастиц // Бюллетень С О РАМН. -

2008. — № 5 (133). — С. 18−25.

13. Бернякович А. И. Изменения в системе гемостаза у больных при операциях эндопротезирования тазобедренного сустава и оптимизация методов профилактики тромбоэмболических осложнений: Авто-реф. дисс… канд. мед. наук. — М., 2007.

14. Богданец Л. И., Кошкин В. М., Кириенко А. И. Роль пен-токсифиллина в лечении и профилактике трофических язв сосудистого генеза // Трудный пациент. -2006. — № 1. — С. 17−19.

15. Бордюшков Ю. Н., Владимирова Л. Ю., Попова И. Л. Применение трентала в экспериментальной онкологии // Российский биотерапевтический журнал. -

2009. — Т. 8, № 2. — С. 5.

16. Волкова В. А. Профилактика тромбоэмболизма у онкологических больных // АГ-инфо. — 2007. — № 2. -С. 8−11.

17. Габбасов З. А, Попов Е. Г., Гаврилов И. Ю. и др. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов // Лабораторное дело. — 1989. -№ 10. — С. 15−18.

18. Галицкий В. А. Гипотеза о механизме инициации малыми РНК метилирования ДНК de novo и аллельно-го исключения // Цитология. — 2008. — Т. 50, № 4. -С. 277−286.

19. Герштейн Е. С., Щербаков А. М., Алиева С. К. и др. Фактор роста эндотелия сосудов в опухолях и сыворотке больных раком молочной железы: связь с клинико-морфологическими факторами // Вестник РОНЦ имени Н. Н. Блохина РАМН. — 2005. -№ 1−2. — С. 26−30.

20. Герштейн Е. С. и др. Активаторы плазминогена уро-киназного и тканевого типов и их ингибитор PAI-1 в опухолях больных раком слизистой оболочки

полости рта: взаимосвязь с основными клинико-морфологическими формами // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2010. — Т. 149, № 3. — С. 323−326.

21. Голощапов Е. Т. Функциональное состояние тромбоцитов при раке почки // Вопросы онкологии. -1986. — Т. 32, № 4. — С. 43−46.

22. Григорьева И. Н. и др. Способность клеточных линий метастатической меланомы кожи к васкулогенной мимикрии // Российский биотерапевтический журнал. — 2010. — Т. 9, № 4. — С. 97−102.

23. Гуляев Д. В. Тромбоз у «нехирургических» больных со злокачественными новообразованиями: профилактика и лечение // Онкология. — 2001. — Т. 3, № 2−3. — С. 113−118.

24. Гуттиеррос Дельгадо Ф. Новые лечебные подходы в терапии неходжкинских лимфом // Практическая онкология. — 2002. — Т. 3, № 4. — С. 305−308.

25. Дильман В. М., Цырлина Е. В., Берштейн Л. М. и др. Влияние внутренней среды организма на возникновение и развитие опухолей // Общая онкология: Руководство для врачей / Под ред. Н. П. Напалкова. — Л., 1989. — С. 119−142.

26. Добровольский А. Б., Панченко Е. П. Система гемостаза // Клиническая биохимия / Под ред. В. А. Ткачука. — 2-е изд., испр. и доп. — М.: ГОЭТАР-МЕД,

2004. — 512 с.

27. Долгов В .В., Свирин П. В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. — М. -Тверь: Триада,

2005. — 227 с.

28. Долгушин Б. И., Черкасов В. А., Виршке Э. Р. Установка кавафильтра — адекватная профилактика при профилактике тромбоэмболии легочной артерии у онкологических больных // Тезисы Второго Российского съезда интервенционных кардиоангиологов (Россия, Москва, 28−30 марта 2005 г.). — М., 2005. -С. 20−21.

29. Домашенко Р. А, Плоткин Г. Л., Ефимов А. Л. и др. Состояние микроциркуляторного русла при использовании низкомолекулярных гепаринов для профилактики послеоперационных тромботиче-ских осложнений // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. — 2003. — № 4 (8). -С. 65−70.

30. Дубина М. В. Паранеопластические изменения взаимодействия лейкоцитов и эндотелия микрососудов // Патофизиология микроциркуляции и системы гемостаза / Под ред. проф. Н. Н. Петрищева. СПБ.: Изд-во СПбГМУ, 1998. — С. 120−140.

31. Жуков Б. Н., Костяева Е. В., Костяев В. Е. и др. Фотодинамическая терапия в комплексном лечении и реабилитации больных с острыми тромбозами глубоких вен нижних конечностей на фоне онкопато-логии // Всероссийская научно-практическая кон-

14

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

ференция «Посттромботическая болезнь». Тезисы докладов. — СПб.: СПбГУ, 2009. — С. 14−16.

32. Жуковец А. Г, Короткевич Е. А., Залуцкий И. В. Медикаментозные и физиотерапевтические методы профилактики местных осложнений при пластических операциях у онкологических больных // Российский онкологический журнал. — 2000. — № 1. — С. 29−30.

33. Закревская А. Л. К вопросу об особенностях механизмов гемостаза у некоторых видов лабораторных животных // Патофизиология микроциркуляции и системы гемостаза / Под ред. проф. Н. Н. Петрищева. СПБ.: Изд-во СПбГМУ, 1998. — С. 160−166.

34. Зубаиров Д. М., Андрушко И. А, Зубаирова Л. Д. и др. Пертурбация эндотелия — причина острой гипер-коагулемии // Казанский медицинский журнал. -2002. — Т. 83, № 5. — С. 327−333.

35. Калишевская Т. М., Кудряшов Б. А, Ченцов Ю. С. и др. Закономерность обратной корреляции между функциональным состоянием противосвертывающей системы (ПСС) крови и развитием злокачественной опухоли // Механизмы повреждения, резистентности, адаптации и компенсации. Тезисы докладов II Всесоюзного съезда патофизиологов. Том II. — Ташкент, 1976. — С. 156−157.

36. Киркилевский С. И., Лукашенко А. В., Югринов О. Г. и др. Внутриартериальная химиотерапия в лечении больных раком верхней трети пищевода // Украінский медичний часопис. — 2004. — № 6 (44). — С. 86−90.

37. Клецкин А. Э, Кудыкин М. Н., Дурандин П. Ю. Тактика лечения глубоких флеботромбозов нижних конечностей // Всероссийская научно-практическая конференция «Посттромботическая болезнь». Тезисы докладов. — СПб.: СПбГУ, 2009. — С. 28−30.

38. Козлов В. И., Мельман Е. П., Нейко Е. М. и др. Гистофи-зиология капилляров. — СПб.: Наука, 1994. — 234 с.

39. Конев В. Г., ШудракА. А., Лурин И. А. и др. Профилактика венозных тромбозов у больных колоректальным раком // Онкология. — 2005. — Т. 7, № 4. — С. 280 282.

40. Кудрявец Ю. Н., Дидковская Л. П. Рекомбинантный фактор некроза опухолей способствует формированию гематогенных метастазов в легких мышей С57В16 // Вопросы онкологии. — 1990. — Т. 12, № 2. — С. 45−50.

41. Кумсишвили Т. Я., Натадзе Т. Г., Мчедлишвили Г. И. Экспериментальное исследование реологических свойств крови при опухолях // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. — 2003. — Т. 3. -С. 77−79.

42. Куприянов В. В. Ангиогенез: образование, рост и развитие кровеносных сосудов. — М.: НИО «Квартет», 1993. — 170 с.

43. Макацария А. Д., Бицадзе В. О., Акиньшина С. В. Применение низкомолекулярного гепарина в акушерской,

гинекологической и онкологической практике // Consilium medicum. — 2005. — Т. 7. — № 7. — С. 556 565.

44. Малаховская Е. А., Петрищев Н. Н. Доноры оксида азота: характеристика вазодилатирующего действия // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. — 2005 — № 4. — С. 4−12.

45. Мамаев А. Н. Клиническая апробация новых способов диагностики нарушений гемостаза, обусловленных патологией в системе физиологических антикоагулянтов: Автореф. дис… докт. мед. наук. -Барнаул, 2006.

46. Маргиев С. А., Тибилов А. М., Байматов М. С. Эндова-скулярный гемостаз при опухолях малого таза // Актуальные вопросы интервенционной радиологии (рентгенохирургии). Материалы Межрегиональной научно-практической конференции. — Владикавказ, 2004. — С. 79−83.

47. Маркова И. В., Неженцев М. В. Фармакология. — СПб.: СОТИС, 1997. — 471 с.

48. Мишалов В. Г., Терехов С. Н., Сопко А. И. и др. Применение клексана для профилактики тромбоэм-болических осложнений при оперативных вмешательствах по поводу острого холецистита // Украінський Медичний часопис. — 2000. — № 3 (17). — С. 78−80.

49. Напалков Н. П., Бахман Я. В. Прогрессия и метастази-рование опухоли // Общая онкология: Руководство для врачей / Под ред. Н. П. Напалкова. — Л.: Медицина, 1989. — С. 156−167.

50. Одинак М. М., Вознюк И. А., Янишевский С. Н. и др. Острый церебральный тромбоз — реканализация за пределами «окна» тромболитической терапии // Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции / Под ред. Н. Н. Петрищева. -СПб.: ИИЦ ВМА, 2007. — С. 121−138.

51. Павлов О. В., Сельков С. А., Селютин А. В. и др. Секреция фактора некроза опухоли и интерлейкина-I плацентарными макрофагами in vitro при различных исходах беременности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1999. — № 128 (7). — С. 97−100.

52. ПапаянЛ. П. Плазменно — коагуляционное звено гемостаза // Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / Под ред. Н. Н. Петрищева, Л. П. Папаян. — СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1999. — С. 10−19.

53. Пархисенко Ю. А., Черных А. В. Паранеопластический синдром у больных раком легкого // Материалы XII Российского онкологического конгресса. — М.: Издательская группа ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина, 2008. — С. 180.

54. Пашанов Е. Д., Румянцев А. Г. На чем основаны актуальные принципы профилактики тромбозов и тром-

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

15

боэмболий в онкологической хирургии? // Трудный пациент. — 2006. — № 11. — С. 37−42.

55. Петрищев Н. Н., Власов Т. Д. Типовые формы дисфункции эндотелия // Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции / под ред. Н. Н. Петрищева. — СПб.: ИИЦ ВМА, 2007. — С. 4−48.

56. Поливода С. Н., Самура Б. Б., Бондур В. В. Клинические аспекты применения Агапурина в терапевтической практике // Український медичний часопис. -2000. — № 4 (18). — С. 76−80.

57. Попова И. Л., Владимирова Л. Ю. Биотерапия с применением трентала в лечении больных РМЖ // Российский биотерапевтический журнал. — 2009. — Т. 8, № 2. — С. 61−62.

58. Птушкин В. В. Влияние низкомолекулярных гепари-нов на выживаемость онкологических пациентов // Онкогематология. — 2007 — № 1. — С. 57−60.

59. Раевский П. М. Нецитостатическая терапия злокачественных опухолей (попытка гипотетического рассмотрения) // Российский химический журнал (Журнал Российского химического общества им. Д. И. Менделеева). — 2002. — Т. XLVI, № 3. — С. 90−95.

60. Райхлин Н. Т., Бланко Ф. Ф., Степанова Е. В. и др. Изучение антиангиогенных свойств нового препарата Бутафол // Российский биотерапевтический журнал. — 2007. — Т. 6, № 1. — С. 49.

61. Симаненков В. И., Порошина Е. Г, Немиро-вский В. С. Клинико-фармакологические свойства ангиопротекторов, низкомолекулярных гепаринов и гепариноидов // Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции / Под ред. Н. Н. Петрищева. — СПб.: ИИЦ ВМА, 2007. — С. 49−100.

62. Сомонова О. В. Диагностика нарушений гемостаза и принципы их коррекции при тромботических осложнениях в онкологии: Автореф. дис… докт. мед. наук. — М., 2008.

63. Сомонова О. В. Нарушение системы гемостаза у онкологических больных: Современное состояние проблемы (обзор литературы) // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2006. — Т. 17, № 1. — С. 38−42.

64. Сомонова О. В., Маджуга А. В., Елизарова А. Л. и др. Профилактика нарушений гемостаза низкомолекулярными гепаринами у онкогинекологических больных // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. -2006. — Т. 17, № 3. — С. 39−42.

65. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. — М.: АстраФармСервис, 2006. — 1632 с.

66. Степанова Е. В. Антиангиогенная терапия: новые возможности лечения злокачественных заболеваний // Практическая онкология. — 2002. — Т. 3, № 4. — С. 246−252.

67. Степанова Е. В. Характеристика ангиогенной активности опухолей человека in vivo // Российский

биотерапевтический журнал. — 2007. — Т. 6, № 1. -С. 6−7.

68. Стуров Н. В. Клиническая фармакология НМГ: важнейшие аспекты // Трудный пациент. — 2006. — Т. 4, № 11. — С. 38−42.

69. Талаева Т. В. Механизмы взаимодействия клеток крови и сосудистой стенки в реализации воспалительного и иммунного ответов // Українский ревматологічний журнал. — 2001. — № 3−4 (5−6). -С. 45−52.

70. Тер-Ованесов М. Д., Маджуга А. В. Тромботические осложнения в онкологии: опыт, реализованный на практике // Практическая онкология. — 2001. — № 1 (5) — С. 25−32.

71. Трапезникова М. Ф., Глыбин П. А., Морозов А. П. и др. Ан-гиогенные факторы при почечно-клеточном раке // Онкоурология. — 2008 — № 4. — С. 82−87.

72. Трашков А. П. Влияние пентоксифиллина на развитие лимфосаркомы Плисса // Материалы VII съезда онкологов России. 29−30 октября 2009 г. — 2009. -Т. 1. — С. 82−83.

73. Трашков А. П., Васильев А. Г., Хайцев Н. В. и др. Сравнительная характеристика нарушений работы плазменного компонента системы гемостаза крыс при развитии экспериментальных опухолей различного гистологического типа // Вестник Российской военно-медицинской академии. — 2011. — 1 (33). -С. 148−153.

74. Тюренков И. Н., Воронков А. В., Снигур Г. Л. Морфологическая оценка структурных изменений в эндотелии сосудов почек у крыс с экспериментально вызванной недостаточностью сексуальных гормонов // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. — 2006. — № 3. — С. 13−15.

75. Учваткин Г. В., Рыжков В. К., Петрова С. Н. и др. Неотложная эмболизация сосудов, как метод борьбы с кровотечением при раке мочевого пузыря // Малоинвазивные методы диагностики и лечения в современной урологии. Материалы IV Международной научно-практической конференции. — СПб, 2007. — С. 93−94.

76. Ханин М. А., Тюрин К. В. Физиологические механизмы системы свёртывания крови // Онкогематология. -2007. — Т. 3. — С. 70−76.

77. Ходоренко С. А., Шилова А. Н., Баркаган З. С. и др. Венозные тромбоэмболии у онкологических больных в послеоперационном периоде // Сибирский онкологический журнал. — 2008. — № 4 (28). -С. 59−61.

78. Хомутов А. Е., Гиноян Р. В., Лушникова О. В. Динамика изменения показателей тромбоэластограммы при введении гепарина // Вестник Нижегородского университета им. Н. И. Лобачевского. — 2008. — № 5. -С. 81−85.

79. Хорева М. А, Воробьев Р. И., Нечунаева Е. В. Диагностическое значение определения маркеров дисфункции эндотелия у больных с дисциркулятор-ной энцефалопатией I-II стадий // Бюллетень С О РАМН. — 2008. — № 5 (133). — С. 153−157.

80. Червонцева А. М. Повреждение сосудистого эндотелия в процессе лечения острых миелоидных лейкозов: Автореф. дис… канд. мед. наук. — М., 2008.

81. Черний В. И., Городник Г. А., Андронова И. А. Применение пентоксифиллина в комплексе интенсивной терапии острой церебральной недостаточности различного генеза // Украінский хіміотерапевтичний журнал. — 2008. — № 1−2 (22). — С. 330−333.

82. Шилова А. И. Оптимизация антитромботической профилактики и клинико-экономический анализ применения низкомолекулярного и нефракциони-рованного гепаринов у онкологических больных: Автореф. дисс… докт. мед. наук. — Барнаул, 2008.

83. Шитикова А. С. Тромбоцитарное звено гемостаза // Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / Под ред. Н. Н. Петрова, Л. П. Папаян. -СПб.: СПбГМУ, 1999. — С. 2−9.

84. Шишло Л. М., Шамова Е. В., Александрова Е. Н. и др. Действие опухолевых клеток карциномы шейки матки на тромбоциты человека // Онкологический журнал. — 2008. — Т. 2, № 3 (7). — С. 78−82.

85. Andrassy K., Echenfelder V. Are the pharmacokinetic parameters of Low molecular weight heparins predictive of their clinical efficacy? // Thrombosis Research. -1985. — Vol. 81. — P. 29−35.

86. Baglin T. P. Heparin induced thrombocytopenia thrombosis (HIT/T) syndrome: diagnosis and treatment // Journal of Clinical Pathology. — 2001. — Vol. 54, № 4. — P. 272−274.

87. Baron J. A. Gridley G., Weiderpass E. et al. Venous thromboembolism and cancer // Lancet. — 1998. -Vol. 351. — P. 1077−1080.

88. Barton M. H., Moore J. N., Norton N. Effects of pentoxifylline infusion on response of horses to in vivo challenge exposure with endotoxin // Am. J. Vet. Res. — 1997. -Vol. 58. — P. 1300−1307.

89. Beer J. H., Haebertli A, Vogt A. et al. Coagulation markers predict survival in cancer patients // Thrombosis and Haemostasis. — 2002. — Vol. 88. — P. 745−749.

90. Bergqvist D., Burmark U. S., Frisell J. et al. Thrombopro-phylactic effect of low molecular weight heparin started in the evening before elective general abdominal surgery: a comprasion with low-dose heparin // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. — 1990. — Vol. 16 (suppl). — P. 19−24.

91. Blom J. W., CarineJ. M., Doggen G. J. M. et al. Malignancies, prothrombotic mutations and risk of venous thrombosis // JAMA. — 2005. — Vol. 293. — P. 715−722.

92. Buick R. L., Rice J. Long-term outpatient dalteparin (Fragmin) therapy for arterial and venous thrombosis: efficacy and safety — a preliminary report // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. — 1999. -Vol. 5. — P. 67−71.

93. Decensi A, Maisonneuve P., Rotmensz N. et al. Effect of tamoxifen of venous thromboembolic events in a breast cancer prevention trial // Circulation. -2005. — Vol. 111, № 5. — P. 650−656.

94. Ellis L. M. Tumor Angiogenesis // Horizons in Cancer Research. — 2002. — Vol. 3, № 1. — P. 4−22.

95. Endemann D. H., Schiffrin E. L. Endothelial dysfunction // Journal of the American Society of Nephrology. — 2004. — Vol. 15. — P. 1983−1992.

96. Falanga A, Rickles F. R. Pathophysiology of the throm-bophilic state in the cancer patient // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. — 1999. — Vol. 25. -P. 173−182.

97. Falanga A, Levine M. N., Consonni R. et al. The effect of very-low-dose warfarin on markers of hyperco-agulation in metastatic breast cancer: Results from a randomized trial // Thrombosis and Hemostasis. -1998. — Vol. 79, № 1. — P. 23−27.

98. Folberg R., Hendrix M. J. C, Maniotis A. J. Vasculogenic mimicry and tumor angiogenesis // Am. J. Pathol. -2000. — Vol. 156. — P. 361−381.

99. Green D, Hull R. D, Brant R. et al. Lower mortality in cancer patients treated with low-molecular weight vs standard heparin // Lancet. — 1992. — Vol. 339. -P. 1476.

100. Green K. B., Silverstain R. L. Hypercoagulability in cancer // Hematology / Oncology Clinics of North America. — 1996. — Vol. 10. — P. 499−530.

101. Hettiarachchi R. J., Smorenburg S. M., Ginsberg 0. J. et al. Do heparins do more than just treat thrombosis? The influence of heparins on cancer spread // Thromb. Haemost. — 1999. — Vol. 82, № 2. -P. 947−952.

102. Hundelshausen P., Weber K. S. C., Huo Y. et al. RANTES deposition by platelets triggers monocyte arrest on inflamed and atherosclerotic endothelium // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 1772−1777.

103. Kakkar A. K., Levine M, Pinedo H. M. et al. Venous Thrombosis in Cancer Patients: Insights from the FRONTLINE Servey // The Oncologist. — 2003. -Vol. 8. — P. 381−388.

104. Kakkar A. K., Chinswangwatanakul V., Tebbutt S. et al. A characterization of the coagulant and fibrinolytic profile of human pancreatic carcinoma cells // Haemostasis. — 1998. — Vol. 28. — P. 1−6.

105. Kakkar V V Prevention of postoperative venous thromboembolism by a new low-molecular weight heparin fraction // Nouv. Rev. Fr. Hematol. — 1984. -Vol. 26. — P. 277−282.

106. Kwaan H. C, Keet H. N. Fibrinolysis and cancer // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. — 1990. -Vol. 16. — P. 230.

107. Lebeau B., Chastang C., Brechot J. M. et al. Subcutaneous heparin treatment increases survival in small cell lung cancer // Cancer. — 1994. — Vol. 74. -P. 38−45.

108. Lee A. Cancer and thromboembolic disease Pathogenic mechanisms // Cancer Treatment Reviews. -2002. — Vol. 28. — P. 137.

109. Levi M. Therapeutic options in patients with DIC and cancer // Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis. — 2003. — Vol. 33, № 1. — P. 46−47.

110. Levine M., Rickles A, Kakkar A. Thrombosis in cancer patients // Thromb. Haemost. — 1997. — Vol. 78. -P. 607−611.

111. Lopez-Pedrera C., Barbarroja N., Dorado G. et al. Tissue factor as an effector of angiogenesis and tumor progression in hematological malignancies // Leukemia. — 2006. — Vol. 20, № 8. — P. 1331−1340.

112. Luzzato G., Schafer A. I. The prethrombotic state in cancer // Seminars in Oncology — 1990. — Vol. 17. -P. 147−158.

113. Manka D., Collins R. G., Ley K. et al. Absence of P-se-lection, but not intracellular adhesion molecule-1, attenuates neointimal growth after injury in apolipo-protein E — deficient mice // Circulation. — 2001. -Vol. 103, № 7. — P. 1000−1005.

114. Mousa S. Anti-angiogenic efficacy and mechanism of the low molecular weight heparin, Tinzaparin and Tissue Factor Pathway inhibitor // Haemostasis. -2001. — V. 31. (suppl. 1). — P. 86−87.

115. Nash G. F., Turner L. F, Scully M. F. et al. Platalets and cancer // Lancet Oncol. — 2002. — Vol. 3. — P. 425 430.

116. Ornsein D. L., Zacharski L. R. The use of heparin for treating human malignancies // Haemostasis. -1999. — Vol. 29 (suppl. 1). — P. 48−60.

117. Prandoni P., Falanga A, Piccoli A. Cancer, thrombosis and heparin-induced thrombocytopenia // Thrombosis Research. — 2007. — Vol. 120, № 2. — P. 137 140.

118. Prandoni P., Falanga A, Piccioli A. Cancer and venous thromboembolism // Lancet Oncology — 2005. -Vol. 6. — P. 401−410.

119. Pradoni P. Antithrombotic strategies in patients with cancer // Thromb. Haemost. — 1997. — Vol. 78. -P. 141−144.

120. Prandoni P., Lensing A. W. A., Cogo A. et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis // Annals of Internal Medicine. — 1996. -Vol. 125. — P. 1−7.

121. Rickles F. R., Falanga A. Molecular basis for the relationship between thrombosis and cancer // Throm-

bosis Research. — 2001. — Vol. 102, № 6. — P. 215 224.

122. Samlowski W. E., Vogelzang N. J. Emerging drugs for the treatment of metastatic renal cancer // Expert Opin Emerg Drugs. — 2007. — Vol. 12. — P. 605−618.

123. Sampson M. T., Kakkar A. K. Coagulation proteases and human cancer // Biochemical Society Transactions. — 2002. — Vol. 30. — P. 201.

124. Sorensen H. T., Mellemkjaer L., Olsen J. A. et al. Prognosis of cancer associated with venous thromboembolism // The New England Journal of Medicine. — 2000. — Vol. 343. — P. 1846−1850.

125. Sullivan G. W., Carper H. T., Novick W. J. et al. Inhibition of the inflammatify actionof interleukin-1 and tumor necrosis factor (alpha) on neutrophil function by pentoxifylline // Infection and Immunity. — 1988. — Vol. 56, № 7. — Р. 1722−1729.

126. Takano S., Yosha Y., Kondo S. et al. Concentration of vascular endothelial growth factor in the serum and tumor tissue of brain tumor patients // Cancer Research. — 1996. — Vol. 56. — P. 21 852 190.

127. Trousseau A. Phiegmasia alba dolens // Bal-liere J. B. editor. Clinique medicale de l& quot-Hotel-Dieu de Paris, 2nd ed. — Paris, Balliere, 1865. -Vol. 3. — P. 654−712.

128. Vivanco I., Sawyers C. The phosphatidylinositol 3-kinase AKT pathway in human cancer // Nat Rev Cancer. — 2002. — Vol. 2. — P. 489−501.

129. Volodavsky I., Ilan N., Nadir Y. et al. Heparanase, heparin and the coagulation system in cancer progression // Thrombosis Research. — 2007. -Vol. 120, № 2. — P. 112−120.

130. Wang A., Templeton D. M. Inhibition of mitogenesis and c-fos induction in mesangial cells by heparin and heparin sulfates // Kidney International. -1996. — Vol. 49, № 2. — P. 437−448.

131. Zacharski L. R., Prandoni P., Monreal M. Warfarin versus low-molecular-weight heparin therapy in cancer patients // The Oncologist. — 2005. -Vol. 10. — P. 72−79.

ANTITHROMBOTIC THERAPY IN ONCOLOGY: CONTEMPORARY CONCEPTS AND PENDING PROBLEMS

Trashkov A. P., Vasiliev A. G, Tsygan N. V, Khaitsev N. V, Marchenko S. P., Naumov A. B., Kolesnichenko A. V., Khubulava G. G, Suvorov V. V., Kravtsova A. A. ,

¦ Resume. Malignant tumors cause considerable influence upon all vital functions of the organism including the hemostasis system. The mechanisms of this influence are manifold and mostly nonspecific. Activated hemostasis proved to play a substantial role in the development and metastasis of tumors. Dysfunction of hemostasis at early stages of oncologic ailments

and high rates of thromboembolic complications in oncologic patients prompt an important issue of methods for correction of these dysfunctions for controlling the development of oncologic process as well as its complications for improving the ailment'-s prognosis and the patients'- quality of life. Nowadays medicinal antithrombotic prophylaxis and therapy targeted at all hemostasis system components is considered to be an absolutely necessary component of oncologic patients'- treatment. Pharmacologic treatment may be considered a factor improving the access for chemical preparations and immune effectors to the tumor. Experimental as well as clinical studies have revealed direct anticoagulants namely non-fractioned and low-molecular heparins, indirect anticoagulants, antiaggregants and angio-protectors to be most effective in prophylaxis and treatment of oncologic ailments'- thromboembolic complications. However nowadays studies of interactions between hemostasis system and the tumor are mostly descriptive or registrative. The data on interrelation between hemostasis system components and tumor factors are fragmentary and contradictory. Major principles for prophylaxis and treatment of oncologic patients are empirical and necessitate detailed pathogenetic substantiation.

¦ Key words: tumor- carcinogenesis- hemostasis system- thrombоsis- heparin- pentoxiphillin.

¦ Информация об авторах

Трашков Александр Петрович — к. м. н., заведующий лабораторией экспериментальной медицины Научно-исследовательского центра, доцент кафедры патологической физиологии с курсами иммунопатологии и медицинской информатики. ГБОУ ВПО СПбГПМА. 194 100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Кафедра патологической физиологии с курсами иммунопатологии и медицинской информатики. E-mail: alexandr. trashkov@gmail. com

Васильев Андрей Глебович — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой патологической физиологии с курсами иммунопатологии и медицинской информатики, заведующий Научно-исследовательским центром. ГБОУ ВПО СПбГПМА. 194 100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Кафедра патологической физиологии с курсами иммунопатологии и медицинской информатики. E-mail: avas7@mail. ru.

Цыган Николай Васильевич — к. м. н., преподаватель кафедры нервных болезней. ФГБВОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова М О России. 194 044, Санкт-Петербург, Лесной пр., д. 2. E-mail: 77tn77@gmail. com.

Хайцев Николай Валентинович — д. б. н., профессор кафедры патологической физиологии с курсами иммунопатологии и медицинской информатики. ГБОУ ВПО СПбГПМА. 194 100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Кафедра патологической физиологии с курсами иммунопатологии и медицинской информатики.

E-mail: nvh195725@gmail. com.

TrashkovAleksandr Petrovich — MD. PhD, Assoc. Professor, Dept. of Pathophysiology, Immunopathology and Informational Medicine. St. Petersburg State Pediatric Medical Academy of Russion Federation Ministry of Health and Welfare. 2, Litovskaya Str., St. Petersburg, 194 100, Russia. E-mail: alexandr. trashkov@gmail. com.

VasilievAndrei Glebovich — MD. PhD, Dr. Med. Sci., Full Professor, Head, Dept. of Pathophysiology, Immunopathology and Informational Medicine. St. Petersburg State Pediatric Medical Academy of Russion Federation Ministry of Health and Welfare. 2, Litovskaya Str., St. Petersburg, 194 100, Russia. E-mail: avas7@mail. ru.

Tsygan Nikolai Vasilievich — MD, PhD, Assistant Prof Dept. Of Neuropathology. Russian Medicomilitary Academy of Russian Defence MInistry. 2, Lesnoi pr., St. Petersburg, 194 044, Russia. E-mail: 77tn77@gmail. com.

KhaitsevNikolai Valentinovich — MD. PhD, Dr. Biol. Sci., Full Professor, Dept. of Pathophysiology, Immunopathology and Informational Medicine. St. Petersburg State Pediatric Medical Academy of Russion Federation Ministry of Health and Welfare. 2, Litovskaya Str., St. Petersburg, 194 100, Russia. E-mail nvh195725@gmail. com.

Марченко Сергей Павлович — д. м. н., профессор кафедры сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО СПбГПМА, доцент кафедры и клиники хирургии (усовершенствования врачей) им. П. А. Куприянова Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова. ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России. ФГБВОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова М О России. 194 100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Кафедра сердечно-сосудистой хирургии. E-mail: sergeimarchenkospb@gmail. com.

Marchenko Sergei Pavlovich — MD, PhD, Dr. Med. Sci., Full Professor, Dept. of Cardiovascular Surgery. St. Petersburg State Pediatric Medical Academy of Russion Federation Ministry of Health and Welfare. Russian Medicomilitary Academy of Russian Defence Ministry. 2, Litovskaya Str., St. Petersburg, 194 100, Russia. E-mail: sergeimarchenkospb@gmail. com.

Наумов Алексей Борисович — к. м. н., доцент кафедры сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО СПбГПМА, заведующий отделением анестезиологии и реанимации первой клиники хирургии (усовершенствования врачей) им. П. А. Куприянова Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова. ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России. ФГБВОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова М О России. 194 100, Санкт-Петербург,

ул. Литовская, д. 2. Кафедра сердечно-сосудистой хирургии. E-mail: naumov99@gmail. com.

Колесниченко Андрей Владимирович — врач анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии и реанимации кафедры и клиники хирургии (усовершенствования врачей) им. П. А. Куприянова. ФГБВОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова М О России 191 013, гор. Санкт-Петербург, Загородный пр. д. 47., 1 кафедра и клиника хирургии (усовершенствования врачей). E-mail: naumov99@gmail. com.

Хубулава Геннадий Григорьевич — член-корреспондент РАМН, д. м. н., профессор, главный кардиохирург Северо-Западного Федерального Округа, Лауреат Государственной премии, заведующий первой кафедрой и клиникой хирургии (усовершенствования врачей) им. П. А. Куприянова ФГБВОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова М О России, заведующий кафедрой сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО СПбГПМА. ФГБВОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова М О России. ГБОУ ВПО СПбГПМА. 191 013, гор. Санкт-Петербург, Загородный пр. д. 47., 1 кафедра и клиника хирургии (усовершенствования врачей). E-mail: naumov99@gmail. com.

Суворов Виталий Владимирович — клинический ординатор кафедры сердечно-сосудистой хирургии. ГБОУ ВПО СПбГПМА. 194 100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Кафедра сердечно-сосудистой хирургии. E-mail: naumov99@gmail. com.

Кравцова Алефтина Алексеевна — к. б. н., доцент кафедры патологической физиологии с курсами иммунопатологии и медицинской информатики ГБОУ ВПО СПбГПМА. 194 100, Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: avas7@mail. ru.

NaumovAleksei Borisovich — MD, PhD, Assoc. Prof. Dept. Cardiovascular Surgery. St. Petersburg State Pediatric Medical Academy of Russion Federation Ministry of Health and Welfare. Russian Medicomilitary Academy of Russian Defence Ministry. 2, Litovskaya Str., St. Petersburg, 194 100, Russia. E-mail: naumov99@gmail. com.

Kolesnichenko Andrei Vladimirovich — MD, Anestesiologist Dept. Anestesiology and Resuscitation of Surgical clinic named after P. A. Kupriyanov. Russian Medicomilitary Academy of Russian Defence Ministry. 47, Zagorodni pr., St. Petersburg, 191 013, Russia. E-mail: naumov99@gmail. com.

Khubulava Gennadyi Grigorievich — MD, PhD, Dr. Med. Sci., Full Professor, Head, Dept. of Cardiovascular Surgery. Saint-Petersburg State Pediatric Medical Academy of Russion Federation Ministry of Health and Welfare. Russian Medicomilitary Academy of Russian Defence Ministry. 2, Litovskaya Str., St. Petersburg, 194 100, Russia. E-mail: naumov99@gmail. com.

Suvorov Vitalyi Vladimirovich — MD, Assistant Prof. Dept. Cardiovascular Surgery. Saint-Petersburg State Pediatric Medical Academy of Russion Federation Ministry of Health and Welfare. 2, Litovskaya Str., St. Petersburg, 194 100, Russia. E-mail: nau-mov99@gmail. com.

Kravtsova Aleftina Alekseevna — MD. PhD, Assoc. Professor, Kand. Biol. Sci., Docent, Dept. of Pathophysiology, Immunopathology and Informational Medicine. Saint-Petersburg State Pediatric Medical Academy of Russion Federation Ministry of Health and Welfare. 2, Litovskaya Str., St. Petersburg, 194 100, Russia. E-mail: avas7@mail. ru.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой