Полиморфизм гена рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (c-fms) и его возможная роль в развитии бронхиальной астмы

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
© ЧЕРКАШИНА И.И., НИКУЛИНА С.Ю., ЛОГВИНЕНКО Н.И., МАКСИМОВ В.Н., ВОЕВОДА М.И., ШЕСТОВИЦКИЙ В. А., РАЗВОДОВСКАЯ А.В., АВЕРЬЯНОВ А.Б.
УДК 575. 174. 015. 3:616. 248
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА РЕЦЕПТОРА МАКРОФАГ-КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩЕГО ФАКТОРА (С-ЕИ& amp-) И ЕГО ВОЗМОЖНАЯ РОЛЬ В РАЗВИТИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
И. И. Черкашина, С. Ю. Никулина, Н. И. Логвиненко, В. Н. Максимов, М. И. Воевода, В. А. Шестовицкий, А. В. Разводовская, А.Б. Аверьянов
ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития Р Ф, ректор — д.м.н., проф. И.П. Артюхов- кафедра внутренних болезней № 1, зав.- д.м.н., проф.
С.Ю. Никулина- У РАМН НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск, директор —
член-корр. РАМН М. И. Воевода.
Резюме. Проанализирован полиморфизм в 3'нетранслируемой области гена рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (с-/ш8) у больных бронхиальной астмой (БА) и их родственников. Исследование проведено на материале 62 русских семей больных БА (всего 232 чел.) жителей г. Красноярска. Анализ полиморфизма гена е-/ш8 показал статистически достоверное преобладание гетерозиготного генотипа рд гена е-/ш8 среди больных неаллергической БА в сравнении с контрольной группой. Частоты генотипов и аллелей полиморфного локуса гена е-/ш8 в группах родственников достоверно не различались с контрольной группой. Учитывая полученные результаты, генотип рд гена е-/ш8 можно рассматривать как генетический
предиктор формирования неаллергической БА. Родственников больных БА с различными проявлениями аллергии и генотипом pq можно отнести к группе риска развития данной патологии.
Ключевые слова: бронхиальная астма, полиморфизм гена, ген рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (с-fms).
Черкашина Ирина Ивановна — д.м.н., доцент каф. внутренних болезней № 1 КрасГМУ- e-mail: Cherkashina@list. ru.
Никулина Светлана Юрьевна — д.м.н., проф., зав. каф. внутренних болезней № 1 КрасГМУ — e-mail: Nikulina@mail. ru.
Логвиненко Надежда Ивановна — д. м. н., проф. кафедры терапии Новосибирского государственного медицинского университета- e-mail: Nadejda-Logvinenko@yandex. ru.
Бронхиальная астма (БА) представляет собой мультифакториальное заболевание, в развитии которого, наряду с внешнесредовыми факторами, важную роль играет и генетическая предрасположенность. Анализ имеющихся данных литературы свидетельствует об участии в патогенетических механизмах развития БА многочисленных генов. Исходя из современных представлений о патофизиологических механизмах БА, можно выделить группы генов, нарушения структуры и функционирования которых могут вносить вклад в развитие БА. К генам-кандидатам правомерно отнести гены врожденного иммунного ответа и иммунорегуляции- гены, связанные с дифференцировкой и функционированием Th2- гены иммунитета слизистых оболочек- гены легочной функции и др. [8]. Однако, многие гены, имеющие отношение к патогенезу БА, недостаточно исследованы. Среди большого числа генов, которые могут принимать участие в формировании предрасположенности к развитию БА, внимание привлекает ген рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (c-fms). Рецептор
макрофагального колониестимулирующего фактора (FMS) экспрессируется в диапазоне от 103 до 105 молекул на клетку в зрелых моноцитах, тканевых макрофагах, остеокластах, плацентарных трофобластах, неопластических В-лимфоцитах, микроглии, а также у предшественников
моноцитов/макрофагов [9]. FMS контролирует пролиферацию, дифференцировку и выживаемость моноцитов/макрофагов и трофобластов [9]. Ген c-fms человека локализован в районе длинного плеча q33-q34 хромосомы 5, имеет размер около 61 000 п.н. и состоит из 22 экзонов и 21 интрона [11]. Транскрипция гена регулируется двумя далеко отстоящими друг от друга тканеспецифическими промоторами. Один из двух промоторов, расположенный перед первым нетранслируемым экзоном, активен в клетках плаценты- другой промотор, локализованный в конце первого интрона и в первой четверти второго экзона, функционирует в моноцитах/макрофагах [12]. Известно много однонуклеотидных полиморфизмов в этом гене, распространенность трех из них была изучена на российской популяции [3, 6]. Наиболее изучены в гене c-fms человека два полиморфных сайта: один — в последнем интроне в позиции 34 047 G^A, другой в виде измененного динуклеотида — в 3'-нетранслируемой области гена на расстоянии 34 нп от стоп-кодона трансляции, в позициях 34 293 и 34 294: TC^CA. Ген рецептора макрофагального колониестимулирующего фактора (c-fms) характеризуется разносторонним плейотропным влиянием на важнейшие физиологические и патологические функции в организме человека. S.K. Clinton et al. (1992) связывали ген c-fms с атерогенезом, так как экспрессия гена ассоциирована с процессом превращения макрофагов в пенистые клетки в медиальном слое сосудов [10]. Позднее, Y. Iso et al. (2003) подтвердили это предположение [13]. В последние годы обсуждается возможная роль этого гена в возникновении злокачественных опухолей [14, 15]. Роль гена рецептора макрофаг-
колониестимулирующего фактора (с-fms) в патогенезе БА еще окончательно не определена.
Цель исследования: изучение роли полиморфных вариантов гена рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (с-fms) у больных БА и их родственников в формировании предрасположенности к данной патологии.
Материалы и методы
Исследование проведено на материале 62 русских семей больных БА (всего 232 чел.) жителей города Красноярска. В каждой семье выделялся пробанд с верифицированной БА. В основную группу вошли 62 больных с БА и 170 их родственника I, II, III степени родства, в том числе 81 мужчина (34,9%) и 151 женщина (65,1%). Набор пробандов производился во время их лечения в пульмонологическом отделении МУЗ ГКБ № 20. Родственники пробандов, больных БА, выявлялись путем активного посещения на дому с последующим комплексным обследованием в пульмонологическом отделении.
Среди всех родственников были выделены лица с БА, с другими аллергическими заболеваниями (аллергический ринит, атопический дерматит и др.) и здоровые. Медиана возраста пробандов составила 51,0 год [43,0- 60,0], родственников с БА — 43,0 года [22,0- 62,5], родственников с аллергическими заболеваниями — 28,0 лет [19,0- 36,8] и здоровых родственников — 28,0 лет [19,0- 40,0]. В дальнейшем, родственники с БА (28 чел.) были отнесены в группу пробандов.
Диагноз Б А устанавливался в соответствии с Глобальной стратегией лечения и профилактики БА (GINA 2007) [2] на основании жалоб на приступы затрудненного дыхания или приступообразный кашель, купирующиеся ингаляцией — агонистов, наличия обратимой бронхиальной обструкции, подтвержденной объективными методами обследования (суточный разброс ПСВ& gt-20%, прирост ОФВ1& gt-12%). Степень тяжести и обострения БА определяли по общепринятым критериям (GINA 2007) [2]. Диагноз
атопического дерматита (АтД), крапивницы и аллергического ринита (АР) устанавливался на основании критериев, изложенных в национальных согласительных документах [5].
Среди наблюдавшихся больных диагностированы следующие формы БА: аллергическая — у 73 чел (81,1%) и неаллергическая — у 17 (18,9%). По степени тяжести БА у 28 больных (31,1%) была легкой интермиттирующей, у 12 (13,3%) легкой персистирующей, у 34 (37,8%) среднетяжелой и у 16 пациентов (17,8%) тяжелой. Среди обследованных с легким обострением БА было 12 (13,3%), среднетяжелым — 49 (54,4%), тяжелым — 9 (10,0%) и не было обострения у 20 (22,2%) человек. Средний стаж болезни составил 12,3±6,1 лет.
Всем пробандам и их родственникам было проведено клиникоинструментальное исследование по следующей программе: клинический осмотр, оценка функции внешнего дыхания (ФВД) и молекулярногенетические исследования.
Геномную ДНК индивидуумов выделяли из 5 — 10 мл периферической крови по стандартной методике с использованием протеиназы К с последующей экстракцией фенол/хлороформом [7]. Генотипирование гена c-fms проводилось с помощью аллель-специфической ПЦР по полиморфному сайту в 3'--нетранслируемой области гена на расстоянии 34 н.п. от стоп-кодона трансляции, в позициях 34 293 и 34 294: ТС^-СА. Для выявления
полиморфного сайта 2 в 3'--некодирующей области гена РМКСФ использовали следующие праймеры: 34 056−5,ааССТаАТааАТСТааАСТа 3', 34 313-
5, тааАааАаттаААатттааА 3'-для дикого типа и 34 313-
5'ТООАООАОТТОААОТТТОТО 3'- для мутантного типа. Аллель-специфическую ПЦР (38 циклов) проводили в режиме: денатурация 1 мин при 95°С- отжиг 0,8 мин при 48°С- синтез 1,2 мин при 72 °C. Реакционная смесь объемом 50 мкл содержала: 0,5мкг тотальной ДНК, по 0,25 мкМ праймеров,
0,2 мМ каждого из ёКТР, ПЦР-буфер (67мМ Трис-НС1 (pH 8,8), 1,5 мМ М^СЬ, 98 м М Ь-меркаптоэтанол, 0,01% Tween-20), 12% глицерин и 1,25 ед. Taq-полимеразы. Продукты ПЦР оценивали электрофорезом в 4% ПААГ, окрашивание проводили бромистым этидием.
Молекулярно-генетические исследования проведены на базе У РАМН НИИ терапии СО РАМН (г. Новосибирск). При оценке полиморфизма гена c-fms у
больных БА и их родственников в качестве контроля использовали популяционную выборку здоровых лиц, жителей г. Новосибирска, n = 263, медиана возраста — 35,0 лет [29,0- 45,0], обследованных в рамках международного проекта ВОЗ «MONICA» (Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний). Данные генотипирования предоставлены У РАМН НИИ терапии СО РАМН (г. Новосибирск) и получены в рамках договора о сотрудничестве от 01. 12. 2008 г.
Различия в распределении частот аллелей и генотипов гена c-fms между группами оценивали посредством критерия %2. В случае четырёхпольных таблиц сопряженности сравнение выборок по частотам генотипов и аллелей применяли точный двусторонний критерий Фишера. Относительный риск (OR -odds ratio) заболевания по конкретному аллелю или генотипу вычисляли как отношение шансов (ОШ) [1]. Подсчитывали О Ш для оценки ассоциации между определенными генотипами и риском развития заболевания по стандартной формуле OR=a/b х d/c, где, а и b — количество больных, имеющих и не имеющих мутантный генотип, соответственно, и d и с — количество человек в контрольной группе, имеющих и не имеющих мутантный генотип. Отношение шансов указано с 95%-ным доверительным интервалом (Confidence interval CI) [4]. Различия считали статистически значимыми при р& lt-0,05. Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ «Excel», «Statistica for Windows 6. 0» и «SPSS 13».
Результаты и обсуждение
Проанализирован полиморфизм в 3'нетранслируемой области гена рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора, определяющийся спаренными TC-CA заменами в нуклеотидных позициях 34 294 и 34 295 (согласно нумерации Hampe et al., 1988) (полиморфизм 3'UTR (34 293 и 34 294 TC^CA) гена с-fms) у больных БА и их родственников.
Результаты исследования полиморфизма гена c-fms у больных БА в сравнении с популяционной контрольной группой представлены в табл. 1. У
больных БА распространенный генотип гена c-fms (рр) выявлен в 56,7%±5,2 (51 чел.), гетерозиготный генотип (pq) — в 38,9%±5,1 (35 чел.) и редкий гомозиготный генотип (qq) — в 4,4%±2,2 (4 чел.).
Таблица 1
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гена е-/тБ в группе больных бронхиальной астмой и в контрольной группе
Контроль (n=461) БА (n=90)
Г енотипы n %±m n %±m
pp 286 62,0±2,3 51 56,7±5,2
pq 135 29,3±2,1 35 38,9±5,1
qq 40 8,7±1,3 4 4,4±2,2
р 0,11 [7
Аллели
p 707 76,7±1,4 137 76,1±3,2
q 215 23,3±1,4 43 23,9±3,2
р* 0,84 8
ОШ- 95% ДИ ОШ 0,969- 0,666−1,410
Генотип pp 286 62,0±2,3 51 56,7±5,2
Г енотипы pq+qq 175 38,0±2,3 39 43,3±5,2
р* 0,34 6
ОШ- 95% ДИ ОШ 0,8- 0,506−1,264
Примечание: р — уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями
группы контроля- р * - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера.
В контрольной группе частота встречаемости генотипа pp составила 62,0%±2,3 (286 чел.), pq — 29,3%±2,1 (135 чел.) и qq — 8,7%±1,3 (40 чел.). При изучении распределения генотипов полиморфного локуса гена с-fms среди больных БА носителей распространенного генотипа pp было меньше, чем среди лиц контрольной группы (56,7%±5,2 и 62,0%±2,3, соответственно). У них отмечено преобладание гетерозиготного генотипа pq в сравнении с группой контроля (38,9%±5,1 и 29,3%±2,1, соответственно) (табл. 1). Также выявлено, что носителей редкого «мутантного» генотипа qq в группе больных БА было в 2 раза меньше в сравнении с контролем (4,4%±2,2 и 8,7%±1,3, соответственно). В тоже время, распределение частот генотипов гена c-fms достоверно не отличались между выборками больных БА и лиц контрольной группы (р=0,117). Частота аллеля p в группе больных БА составила 76,1%±3,2, в контрольной группе — 76,7%±1,4. Частота редкого аллеля q в группе больных
БА была 23,9%±3,2, в контрольной группе — 23,3%±1,4 (табл. 1). Как видно, различий в распределении частот аллелей полиморфного локуса гена с-fms в исследуемых группах нами не выявлено (ОШ=0,969- 95% ДИ 0,666 — 1,41- р=0,848) (табл. 1).
Проанализирован полиморфизм гена c-fms у больных с разными формами БА в сравнении с контрольной группой. Результаты представлены в табл. 2. Распределение частот генотипов и аллелей среди больных аллергической БА практически не отличалось от лиц контрольной группы. Достоверных различий между группами не получено (р=0,341). Наряду с этим, наблюдалось статистически достоверное уменьшение частоты генотипа рр среди больных неаллергической БА в сравнении с лицами контрольной группы (35,3%±1,6 и 62,0%±2,3, соответственно, р=0,034). У больных с этой формой БА выявлено значимое преобладание носителей гетерозиготного генотипа. Их было почти в 1,5 раза больше, чем в контрольной группе (58,8%±1,9 и 29,3%±2,1, соответственно, р=0,034) (табл. 2).
Таблица 2
Распределение частот генотипов и аллелей гена с-/т8 среди больных разной формой бронхиальной астмы и контрольной группы__________________
Г енотипы Контрольная группа (n=461) Аллергическая Б А (n=73) Неалле Б А ргическая (n=17)
n %±m n %±m n %±m
pp 286 62,0±2,3 45 61,6±5,7 6 35,3±1,6
pq 135 29,3±2,1 25 34,2±5,6 10 58,8±1,9
qq 40 8,7±1,3 3 4,1±2,3 1 5,9±5,7
р 0,341 0,034**
Аллели: p 707 76,7±1,4 115 78,8±3,4 22 64,7±8,2
q 215 23,3±1,4 31 21,8±3,4 12 35,3±8,2
p* 0,627 0,148
ОШ- 95%ДИ ОШ 1,128- 0,738−1,726 0,558- 0,2711,145
Генотип pp 286 62,0±2,3 45 61,6±5.7 6 35,3±1,6
Г енотипы pq+qq 175 38,0±2,3 28 38,4±5,7 11 64,7±1,6
р* 1,0 0,040**
ОШ- 95% ДИ ОШ 0,983- 0,592−1,634 0,334- 0,1210,919
Примечание: р — уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля- р* - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера- ** - достигнутый уровень значимости при сравнении частоты генотипов с показателями группы контроля.
Суммарное значение частот гетерозиготного генотипа (pq) и гомозиготного генотипа (qq) по редкому аллелю (носители других генотипов) было значимо выше у больных неаллергической БА (64,7%±1,6), чем в группе контроля (38,0%±2,3- ОШ=0,334- 95% ДИ 0,121 — 0,919- р=0,04).
Распределение частот генотипов и аллелей в зависимости от степени тяжести БА представлено в табл. 3. При анализе частот генотипов обнаружено повышение доли гетерозигот в группах больных со средней и тяжелой БА, в сравнении с группой лиц с легким течением болезни и контролем (44,1%±8,5, 43,7%±2,4, 32,5%±7,4 и 29,3%±2,1, соответственно).
Таблица 3
Распределение частот генотипов и аллелей гена с-/т8 среди больных бронхиальной астмой разной степени тяжести и контрольной группы
Г енотипы Контроль (n=461) %±m (n) Легкая Б А (n=40) %±m (n) Средняя Б А (n=34) %±m (n) Тяжелая Б А (n=16) %±m (n)
РР 62,0±2,3(286) 65,0±7,5(26) 50,0±8,6(17) 50,0±2,5(8)
pq 29,3±2,1(135) 32,5±7,4(13) 44,1±8,5(15) 43,7±2,4(7)
qq 8,7±1,3(40) 2,5±2,5(1) 5,9±4,0(2) 6,3±6,1 (1)
р 0,387 0,188 0,459
Аллели: p 76,7±1,4(707) 81,3±4,4(65) 72,0±5,4(49) 71,9±7,9(23)
q 23,3±1,4(215) 18,7±4,4(15) 28,0±5,4(19) 28,1±7,9(9)
р* 0,328 0,378 0,829
ОШ 1,412 0,784 0,874
95%ДИ ОШ 0,777−2,566 0,452−1,361 0,386−1,983
Генотип pp 62,0±2,3(286) 65,0±7,5(26) 50,0±8,6(17) 50,0±2,5(8)
Г енотипы pq+qq 38,0±2,3(175) 35,0±7,5(14) 50,0±8,6(17) 50,0±2,5(8)
р* 0,865 0,202 0,433
ОШ 1,136 0,612 0,612
95%ДИОШ 0,578−2,235 0,304−1,230 0,226−1,66
Примечание: р — уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля- р* - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера.
С нарастанием степени тяжести заболевания частота распространенного генотипа рр снижалась и при среднетяжелой и тяжелой БА была меньше, чем при легкой БА и в группе контроля (50,0%±8,1, 50,0%±2,5, 65,0%±2,5 и 62,0%±2,3). У лиц с легкой БА выявлено повышение аллеля р (81,3%±4,3) и снижение аллеля q (18,7%±4,3) в сравнении с контрольной группой (76,7%±1,4 и 23,3%±1,4, р=0,328). При этом, у больных со средней и тяжелой степенью тяжести БА отмечено повышение аллеля q в сравнении с контрольной группой (28,0±5,4, 28,1±7,9 и 23,3±1,4- р=0,378 и р=0,829). В целом, частоты генотипов и аллелей гена c-fms статистически достоверно не различались в группах больных с разной степенью тяжести БА и в контрольной группе.
Проанализирован полиморфизм 3'UTR (34 293 и 34 294 TC^CA) данного гена у родственников больных БА (табл. 4). Распределение частот генотипов полиморфизма гена (c-fms) среди родственников с аллергическими заболеваниями было таким: частота гомозиготного генотипа (pp) составила 50,9%±6,6 (29 чел.), гетерозиготного генотипа (pq) — 40,4%±6,5 (23 чел.) и редкого гомозиготного генотипа (qq) — 8,8%±3,8 (5 чел.). Среди здоровых родственников генотип pp выявлен в 59,3%±5,3 (51 чел.) случаев, генотип pq — в 37,2%±5,2 (32 чел.) случаев и генотип qq — в 3,5%±2,0 (3 чел.) случаев (табл. 4). Частота встречаемости аллеля p среди родственников с аллергией отмечена в 71,1%±4,2 (81 чел.) случаев, среди родственников без проявлений аллергии — в 77,9%±3,2 (134 чел.) случаев. При этом, частота встречаемости аллеля q среди родственников с аллергией составила 28,9%±4,2(33 чел.) и среди здоровых родственников — 22,1%±3,2 (38 чел.) (табл. 4).
Таблица 4
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гена c- fms в группах родственников больных бронхиальной астмой и в контрольной
группе
Контрольная группа (n=461) Родственники с аллергией (n=57) Здоровые родственники (n=86)
Г енотипы n %±m n %±m n %±m
pp 286 62,0±2, 3 29 50,9±6,6 51 59,3±5,3
pq 135 29,3±2, 1 23 40,4±6,5 32 37,2±5,2
qq 40 8,7±1,3 5 8,8±3,8 3 3,5±2,0
р 0,215 0,131
Аллели: p 707 76,7±1, 4 81 71,1±4,2 134 77,9±3,2
q 215 23,3±1, 4 33 28,9±4,2 38 22,1±3,2
р* 0,2 0,768
ОШ-95%ДИ ОШ 1,342- 0,870−2,068 1,071- 0,724−1,584
Генотип pp 286 62,0±2, 3 29 50,9±6,6 51 59,3±5,3
Г енотипы pq+qq 175 38,0±2, 3 28 49,1±6,6 35 40,7±5,3
р* 0,115 0,358
ОШ-95%ДИ ОШ 1,578- 0,908−2,741 0,892- 0,558−1,436
Примечание: р — уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля- р* - уровень значимости, достигнутый точным критерием Фишера.
Среди всех родственников было больше носителей гетерозиготного генотипа pq, чем среди лиц контрольной группы (40,4%±6,5, 37,2±5,2 и 29,3%±2,1, соответственно- р = 0,215 и р=0,131) (табл. 4). Аллель р среди родственников с аллергией встречался несколько реже, чем в контроле (71,1%±4,2 и 76,7%±1,4- р=0,2). При этом, носителей аллеля q среди них было больше в сравнении с контролем (28,9%±4,2 и 23,3%±1,4- р=0,2). Различий в распределении частот аллелей между группами здоровых родственников и контролем выявлено не было (р=0,768) (табл. 4). В целом, сравнительный анализ частот генотипов и аллелей не выявил статистически достоверных различий между группами родственников и контрольной группой.
Таким образом, проанализирован полиморфизм 3'иТЯ (34 293 и 34 294 ТС^-СА) гена с-fms у больных БА и их родственников. Анализ полиморфизма гена c-fms показал статистически достоверное преобладание гетерозиготного
генотипа рq гена c-fms среди больных неаллергической БА (58,8%±1,9 и 29,3%±2,1, р=0,034) и снижение у них гомозиготного генотипа рр в сравнении с контрольной группой (35,3%±1,6 и 62,0%±2,3- р=0,034). Частоты генотипов и аллелей полиморфного локуса гена c-fms в группах родственников достоверно не различались с контрольной группой. Однако, среди родственников с аллергией носителей гетерозиготного генотипа pq было больше, чем среди лиц контрольной группы (40,4%±6,5 и 29,3%±2,1, соответственно- р=0,215). При этом, носители аллеля q среди родственников с аллергическими заболеваниями встречались чаще, чем в контроле (28,9%±4,2 и 23,3%±1,4, р=0,2). Учитывая полученные результаты, генотип pq можно рассматривать как генетический предиктор формирования неаллергической БА. Родственников больных БА с различными проявлениями аллергии и генотипом pq можно отнести к группе риска развития данной патологии. Носители аллеля р гена рецептора макрофаг-колониестимулирующего фактора (с-fms) имеют повышенный риск развития БА по сравнению с лицами контрольной группы. Генотип qq, вероятно, можно рассматривать как протективный фактор в отношении развития БА.
RECEPTOR GENE POLYMORPHISM OF MACROPHAGE-COLONY STIMULATING FACTOR (C-FMS) AND ITS POSSIBLE ROLE IN THE DEVELOPMENT OF BRONCHIAL ASTHMA
I.I. Cherkashina, S.U. Nikulina, N.I. Longvinenko, V.N. Maksimoff, M.I.
Voevoda, V.A. Shestovickii, A.V. Razvodovskaya, A.B. Averyanoff Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voino-Yasenetsky
Abstract. Was analyzed the polymorphism in the 3'-non-transmittable gene region of receptor macrophage-colony stimulating factor (c-fms) in patients with bronchial asthma (BA) and their families. The study was conducted on the material of 62 Russian families of patients with asthma (232 total) residents of city Krasnoyarsk. Polymorphism analysis of the gene c-fms showed a statistically significant
prevalence of heterozygous genotype PQ c-fms gene among patients with non-allergic asthma compared to the control group. Frequency of genotypes and alleles of polymorphic locus gene c-fms in groups of relatives was not significantly different from the control group. Considering these results, the genotype pq gene c-fms can be regarded as a genetic predictor of formation of non-allergic asthma. Relatives of patients with various manifestations of allergy and genotype pq can be attributed to the risk group of developing the disease.
Key words: asthma, gene polymorphism, receptor gene macrophage-colony stimulating factor (c-fms).
Литература
1. Афифи А. Статистический анализ / Пер. с нем. — М.: Мир, 1982. — 194 с.
2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA) / Под ред. А. Г. Чучалина. — М.: Атмосфера, 2007. — 107 с.
3. Кузнецова Т. Н., Воевода М. И., Подколодная О. А. и др. Делеционный полиморфизм 11-го интрона гена c-fms человека: частоты аллелей в некоторых популяциях России и возможная функциональная значимость // Генетика. -2004. — № 1. — С. 102−112.
4. Лакин Г. Ф. Биометрия. — М.: Высшая школа, 1990. — 351 с.
5. Медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы / Под ред. Р. М. Хаитова. М.: Инсофт, 2000. — 119 с.
6. Ромащенко А. Г., Кузнецова Т. Н., Рузанкина Я. С. и др. Обнаружение двух полиморфных сайтов в гене c-fms человека: частоты аллелей и генотипов в некоторых популяциях России // Г енетика. — 2002. — № 1. — С. 33−40.
7. Смит К., Клко С., Кантор Ч. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК. Анализ генома / Ред. К. Дейвис. — М.: Мир, 1990.
— С. 58−94.
8. Фрейдин М. Б., Огородова Л. М., Цой А. Н. и др. Генетика бронхиальной астмы / Генетика бронхолегочных заболеваний. — М.: Издательский холдинг «Атмосфера», 2010. — С. 78−104.
9. Baker A.H., Ridge S.A., Hoy T. et al. Expression of the colony-stimulating factor 1 receptor in B lymphocytes // Oncogene. — 1993. — Vol. 8, № 2. — P. 371−378.
10. Clinton S.K., Underwood R., Hayes L. et al. Macrophage colony-stimulating factor gene expression in vascular cells and in experimental and human atherosclerosis // Am. J. Pathol. — 1992. — Vol. 140, № 2. — P. 301−316.
11. Hampe A., Shamoon B.M., Gobet M et al. Nucleotide sequence and structural organization of the human FMS proto-oncogene // Oncogene Res. — 1989.
— Vol. 4, № 1. — P. 9−17.
12. Hume D.A., Yue X., Ross I.L. et al. Regulation of CSF-1 receptor expression // Mol. Reprod. Dev. — 1997. — Vol. 46, № 1. — P. 46−52.
13. Iso Y., Suzuki H., Sato T. et al. Contribution of monocyte chemoattractant protein-1 and c-fms/macrophage colony-stimulating factor receptor to coronary artery disease: analysis of human coronary atherectomy specimens // J. Cardiol. 2003. — Vol. 42, № 1. — P. 29−36.
14. Tangir J., Bonafe N., Gilmore-Hebertet M. et al. SGK1, a potential regulator of c-fms related breast cancer aggressiveness // Clin. Exp. Metastasis. — 2004. -Vol. 21, № 6. — P. 477−483.
15. Yang D.H., Huang W., Cui J. et al. The relationship between point mutation and abnormal expression of c-fms oncogene in hepatocellular carcinoma
// Hepatobiliar. Pancreat. Dis. Int. — 2004. — Vol. 3, № 1. — P. 86−89.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой