Ассоциации НLA-антигенов с различными вариантами течения хронического гепатита с

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

УДК: 616. 36−002. 2−022:578. 891]-037−078. 33:575
АССОЦИАЦИИ НLA-АНТИГЕНОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С Донцов Д. В., Романова Е. Б., Амбалов Ю. М.
ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет», Ростов-на-Дону,
e-mail: d_dontcov@mail. ru
Изучен характер распределения HLA-антигенов среди 94 больных хроническим гепатитом С в сопоставлении с региональным контролем — лицами русской национальности (400 человек), являющимися представителями коренного населения Ростова-на-Дону. Установлено, что генетическая предрасположенность к НСУ- инфекции ассоциируется с наличием в фенотипе HLA антигенов А10, В12, ВЗ5, Cwl, Cw5, а также их сочетаний в фено- и гаплотипах (ВЗ5/В7- ВЗ5/В12- А1В5- А2В7- А2, В12- А2, ВЗ5). Иммуногенетическими маркерами риска развития цирроза печени являются HLA-B7, В27 и Cwl.
Ключевые слова: хронический гепатит С, HLA-антигены, способ прогноза
ASSOCIATIONS OF HLA ANTIGENS WITH DIFFERENT VARIANTS OF CHRONIC HEPATITIS С Dontsov D.V., Romanova E.B., Ambalov Y.M.
Rostov State Medical University, Rostov^n-Don, e-mail: d_dontcov@mail. ru
The distribution оf HLA antigens among 94 patients with chronic hepatitis С was studied in соmраrison with the regional control group оf ethnic Russians (n = 400) who were representatives оf the indigenous population оf Rostov-on-Don. The genetic predisposition to HCV infection was ascertained to bе associated with the presence оf the HLA phenotypes А10, В12, ВЗ5, Cwl, Cw5, as well as their combinations in pheno- and haplotypes (B35/B7, B35/B12, A1, B5, A2, B7, A2, B12, A2, B35). The immunogenetic markers of a risk for hepatic cirrhosis are HLA B7, B27, and Cwl.
Keywords: chronic hepatitis C, HLA antigens, a method of prognosis
Хронический гепатит С (ХГС) занимает одно из ведущих мест в структуре инфекционной патологии и представляет собой одну из наиболее важных проблем здравоохранения во всем мире, что связано с широким распространением этого заболевания и высоким риском развития неблагоприятных исходов — цирроза печени и гепатоцеллю-лярной карциномы [3, 4, 6, 7, 8].
Активное изучение механизмов прогрессирования хронической НСУ-инфекции позволило разработать ряд критериев неблагоприятного течения заболевания с быстрым темпом фиброзирования печени [1, 2]. К наиболее важным из них относят пол. возраст пациента в момент инфицирования, избыточную массу тела, алкоголизм, исходную стадию фиброза, наличие жировой дистрофии гепатоцитов и др. Однако в большинстве работ не дана оценка прогностической значимости корреляций между различными вариантами естественного течения ХГС и указанными факторами.
Недостаточно ясным остается вопрос о роли генетической предрасположенности, в частности НЬА-фенотипа, в развитии неблагоприятных исходов хронической НСУ-инфекции. Данные литературы, касающиеся взаимосвязи ХГС и его различных вариантов течения с системой ИЬЛ, малочисленны и довольно противоречивы [5, 9, 10]. Вместе с тем установление НЬА-ассоциаций с темпом прогрессиро-
вания заболевания может стать реальной основой для разработки достоверных и высокоинформативных способов прогноза неблагоприятного течения ХГС.
Цель исследования — изучить характер распределения антигенов НЬЛ-системы у больных ХГС для определения иммуно-генетической предрасположенности различных вариантов течения хронической НСУ-инфекции и оптимизации индивидуального прогноза риска развития неблагоприятной формы заболевания.
Материал и методы исследования
У 94 пациентов с хронической НСУ- инфекцией проведено НЬА-типирование антигенов сублокусов А, В и С стандартным двухступенчатым микролимфо-цитотоксическим методом (Тегазазакі Р., МсС1е11апё, 1964) с использованием 112 типирующих сывороток, идентифицирующих 23 антигена ИЬЛ сублокуса А, 29 антигенов ИЬЛ сублокуса В и 5 антигенов ИЬЛ сублокуса С (АО «Гисанс» НИИ гематологии и переливания крови, Санкт-Петербург). Контрольную группу составили 400 практически здоровых лиц русской национальности, являющихся представителями коренного населения г. Ростова-на-Дону.
Верификация диагноза осуществлялась с использованием стандартных диагностических методов (раздельная индикация анти-НСУ-^О, качественное определение в крови РНК НСУ с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией, пункционная биопсия печени).
Для определения иммуногенетических параметров применяли программу Immunogenetik УО 5. 04. 89 у.е.Р. ІКІ 8Б ЛМ8 (Новосибирск). Оценку
достоверности различий между частотой выявления антигенов НЬА-системы у больных ХГС и в здоровой популяции проводили с помощью критерия х2. Для определения силы ассоциации между изучаемыми иммуногенетическими признаками и НСУ-инфекцией использовали критерий относительного риска (ЯЯ). При значениях показателей ЯЯ больше 1 мы определяли атрибутивный риск или этиологическую фракцию (ЕЕ), которую вычисляли по формуле:
EF = КК — Ж^,
где ЕF — этиологическая фракция- КК — показатель относительного риска- F — частота встречаемости антигена ЫЬА у обследованного контингента больных.
Если величина ЯЯ была меньше 1, проводили расчет превентивной фракции (РЕ) по формуле:
PF = (1 — КК)^/(1 — К)-Ж + F,
где РF — превентивная фракция- КК — показатель относительного риска- F — частота встречаемости антигена НЬА у обследованного контингента больных.
Результаты исследования и их обсуждение
Наиболее часто в здоровой популяции г. Ростова-на-Дону встречались НЬА-ан-тигены А1 (23,4%), А2 (49,3%), А3 (24%), А9 (22%), А19 (22,7%), В7 (21,3%),
В35 (20%), Cw2 (30,7%) и Cw4 (42,8%), значительно реже — А28 (8%), В14 (6,7%), В17 (8%), В22 (3,4%) и Cw6 (3,4%) (табл. 1). '-
Как видно из табл. 1, у больных ХГС достоверно чаще, чем в здоровой популяции, встречались НЬА-антигены Cw1, Cw5, а также фенотип В35/В12.
Иной характер распределения имели НЬА-антигены А19, В8, В15, Cw2, а также фенотипы А9/А10 и В35/В12, которые достоверно реже регистрировались у обследованных нами пациентов, чем в группе здоровых лиц.
В нашем исследованииу больныхХГС наиболее значимые ассоциативные связи выявле-нысЫЬА-антигенамиА10 (ЯЯ = 1,5, ЕБ = 7,7), В12 (ЯЯ = 1,3, ЕБ = 4,1), В27 (ЯЯ = 1,3,
ЕБ = 1,7), В35 (ЯЯ = 1,3, ЕБ = 5,0),
Cw1 (ЯЯ = 2,2, ЕБ = 10,9), Cw5 (ЯЯ = 2,4, ЕБ = 16,4), Cw6 (ЯЯ = 1,8, ЕБ = 2,5) и фенотипами В35/В7 (ЯЯ = 11,4, ЕБ = 1,8), В35/ В12 (ЯЯ = 28,9,ЕБ = 4,7), Cw1/Cw4 (ЯЯ = 8,2, ЕБ = 1,7), Cw1/Cw6 (ЯЯ = 2,8, ЕБ = 3,7). При этом следует отметить, что наибольшие значения этиологической фракции регистрировались у «носителей» антигенов А10, В12, В35, Cw1 и Cw5.
При изучении распределения НЬА-гап-лотипов у больных ХГС в сравнении со здоровой популяцией также были обнаружены достоверные различия (табл. 2).
Установлено, что у больных ХГС с наибольшей частотой встречались гаплоти-пы А1, В5 (10,9%, х2 = 6,6), А2, В7 (20%, х2 = 36,2), А2, В12 (27,3%, х2 = 7,3), А2,
В16 (16,4%, х2 = 2,3) и А2, В35 (16,4%, х2 = 10,4). Достоверное повышение частоты встречаемости выявлено и в отношении га-плотипа А10, В5 (7,3% у больных ХГС против 2% в группе здоровых лиц, х2 = 3,1).
Таблица 1
Частота выявления НЬА-антигенов и их фенотипов у больных ХГС в сравнении с популяционным распределением антигенных специфичностей
Примечание. * - различия достоверны при сравнении группы больных ХГС со здоровой популяцией (р & lt- 0,05).
HLA- антигены Фенотипическая частота, % RR ER PF
больные хгс (п = 94) здоровые лица (п = 400)
АІ 20,4 23,4 0,8 0,8
А2 45,6 49,3 0,9 0,9
А3 18,4 24,0 0,7 0,8
А9 13,6 22,0 0,6 0,9
АІ0 24,3 18,0 1,5 7,7
АІ1 8,7 11,3 0,8 0,7
А19 5,6 22,7* 0,2 0,8
А28 5,8 8,0 0,7 0,6
А1/А2 11,3 18,0 0,6 0,8
А2/А28 7,0 9,0 0,8 0,6
А9/АІ0 8,5 22,0* 0,3 0,9
В5 8,7 15,3 0,5 0,8
В7 18,4 21,3 0,8 0,8
В8 5,8 13,3* 0,4 0,8
В12 19,4 16,0 1,3 4,1
В13 6,8 10,1 0,7 0,7
В14 1,9 6,7 0,3 0,6
В15 3,9 12,0* 0,3 0,7
В16 14,6 8,7 1,1 0,8
В17 8,7 8,0 1,3 0,8
В18 7,8 10,0 0,5 0,8
В21 1,9 5,3 0,8 0,2
В22 2,9 3,4 0,4 0,6
В27 7,8 7,3 1,3 1,7
В35 24,0 20,0 1,3 5,0
В40 12,6 12,0 1,1 0,7
В35/В7 1,9 0,2 11,4 1,8
В35/В12 4,9* 0,2 28,9 4,7
В16/В12 2,9 2,7 1,1 0,2
Cwl 19,4* 9,5 2,2 10,9
Cw2 9,7 30,7* 0,2 0,9
Cw3 19,2 18,6 0,2 0,9
Cw4 42,0 42,8 0,9 0,6
Cw5 28,1* 14,1 2,4 16,4
Cw6 5,8 3,4 1,8 2,5
Cwl/Cw4 1,9 0,2 8,2 1,7
Cwl/Cw6 1,9 0,7 2,8 3,7
Таблица 2
Распределение НЬА-гаплотипов у больных ХГС и здоровых лиц
НЬА- гаплотипы Частота выявления, % ЯЯ х2
больные ХГС (п = 94) здоровые лица (п = 400)
А1, В5 10,9 3,7 3,2 6,6
А1, В12 9,1 3,7 2,6 0,08
А2, В7 20,0 12,7 1,8 36,2
А2, В12 27,3 11,5 2,3 7,3
А2, В16 16,4 3,5 5,4 2,3
А2, В18 7,3 2,0 3,8 1,9
А2, В35 16,4 9,5 1,9 10,4
А9, В16 9,1 3,0 3,2 0,5
А10, В5 7,3 2,0 3,8 3,1
А10, В12 9,1 2,5 3,9 0,5
А11, В12 9,1 2,2 4,5 1,0
А28, В12 7,3 0,8 9,3 0,3
Важно отметить, что показатели превентивной фракции исследованных иммуноге-нетических маркеров не достигали значимого уровня, т. е. оказались меньше 1.
Таким образом, выявленные нами ассоциативные связи НЬА-антигенов с хронической НСУ-инфекцией свидетельствуют об иммуногенетической детерминированности данного заболевания. К числу факторов, определяющих предрасположенность к данному заболеванию, следует отнести наличие в фенотипе ЫЬА А10, В12, В35, Cw1, Cw5, а также их сочетаний в фено- и гапло-типах (В35/В7- В35/В12- А1, В5- А2, В7- А2, В12- А2, В16- А2, В35- А10В5 и А28, В12). В то же время в нашем исследовании не удалось выявить антигенов НЬА-системы, являющихся маркерами устойчивости к НСУ- инфекции.
Для выяснения роли генетических факторов в механизмах фиброзирования печени при ХГС нами проведен сравнительный анализ иммуногенетических показателей в двух группах больных. В 1-ю группу включили 61 пациента с клинически незначимым фиброзом0, F1), во 2-ю группу — 25 пациентов с выраженными фибротическими изменениями в печени ^ F4).
Исследования показали, что у пациентов с отсутствием фиброза и слабым фиброзом (табл. 3) достоверно чаще, чем в группе сравнения, встречается НЬА-антиген А2 (соответственно 54,1 и 24%- р & lt- 0,05).
НЬА-антиген Cw3 почти в 4 раза чаще регистрируется у больных ХГС с минимальной выраженностью фибротических
изменений в печени, чем в группе больных циррозом печени (соответственно 26,2 и 4%- р & lt- 0,05).
Аналогичный характер распределения имел НЬА-антиген Cw4, частота встречаемости которого также была достоверно выше у больных со слабовыраженным фиброзом, чем в группе больных циррозом печени (соответственно 47,5 и 12,0%- р & lt- 0,05). У последних отмечена и более высокая частота регистрации НЬА-антигена Cw1 (20 против 4,9% в группе сравнения- р & lt- 0,05).
В результате проведенных исследований установлена взаимосвязь ряда лейкоцитарных антигенов НЬА-системы с выраженностью фибротических изменений в печени у больных хронической HCV-инфекцией. Так, наибольший риск развития цирроза печени ассоциирован с наличием в ЫЬА-фенотипе антигенов В7 (ЯЯ = 2,1, ЕБ = 9,6), В27 (ЯЯ = 1,8, ЕБ = 5,2) и Cw1 (ЯЯ = 2,4, ЕБ = 11,7). Полученные результаты свидетельствуют о генетической детерминированности такого исхода ХГС.
Как видно из приведенных в табл. 3 данных, НЬА-антиген А10 определяет генетическую предрасположенность к НСУ-инфекции и его присутствие в НЬА-фенотипе в значительно меньшей мере влияет на интенсивность фиброзирования печени при этом заболевании. Об этом свидетельствуют довольно высокие значения показателя ЕБ как в группе больных с минимальной выраженностью фиброза, так и у пациентов с тяжелым фиброзом и циррозом печени (соответственно 4,1 и 2,6).
Наличие в фенотипе ЫЬА антигенов В12, Cw5 и Cw6 также следует рассматривать как фактор предрасположенности к НCV-инфекции. Что касается этих антигенных специфичностей, то убедительных доказательств их участия в фиброгенезе печени при ХГС не получено.
Обращает на себя внимание, что в нашем исследовании не удалось выявить статистически значимых ассоциаций НЬА-ан-тигенов у больных ХГС с устойчивостью к интенсивному фиброзированию печени при ХГС. По крайней мере показатели РБ для всех исследованных нами антигенных специфичностей не превышали 1. Однако этот вывод нельзя считать окончательным в связи с малочисленностью группы больных циррозом печени.
Как отмечено выше, НЬА-антиген А2 с наибольшей частотой регистрируется у больных ХГС с минимальной выраженностью фиброза. При этом показатель ЕБ составил 9,5. Однако частота встречаемости этого антигена в общей группе больных ХГС по сравнению с таковой в здоровой популя-
ции достоверно не различалась (р & gt- 0,05). го числа обследованных больных циррозом
Кроме того, численность группы пациентов печени. Поэтому мы не склонны переоцени-
с минимальными фибротическими измене- вать значение антигена А2 как маркера бла-
ниями в печени была в 2 раза больше обще- гоприятного течения НС^- инфекции.
Таблица 3
Распределение НЬА-антигенов (в %) у обследованного контингента больных в зависимости от выраженности фиброза
HLA- антигены Здоровые лица (п = 400) Больные с F F 0' 1 RR EF PR Больные с F F 3' 4 RR EF PF
А1 23,4 14,8 0,6 0,9 20,0 0,8 0,8
А2 49,3 54,1 1,2 9,5 24,0 0,3 0,9
А3 24,0 21,3 0,9 0,8 8,0 0,3 0,9
А9 22,0 16,4 0,7 0,8 20,0 0,9 0,7
А10 18,0 18,0 1,2 4,1 20,0 1,2 2,6
А11 11,3 9,8 0,9 0,6 0
А19 22,7 0 0
А28 8,0 9,8 1,3 2,0 0
В5 15,3 0 0
В7 21,3 14,8 0,6 0,8 28,8 2,1 9,6
В8 13,3 9,8 0,7 0,7 8,0 0,8 0,6
В12 16,0 18,0 1,2 2,4 28,8 2,1 15,3
В13 10,1 9,8 0,9 0,2 8,0 0,8 0,6
В14 6,7 3,3 0,5 0,6 0
В15 12,0 4,9 0,4 0,8 0
В16 8,7 19,7 1,9 9,2 12,0 1,1 0,6
В17 8,0 4,9 0,6 0,7 0
В18 10,0 0 0
В21 5,3 3,3 0,6 0,6 0
В27 7,3 8,2 1,1 1,0 12,0 1,8 5,2
В35 20,0 24,6 1,3 5,8 12,0 0,6 0,8
В40 12,0 13,1 1,9 6,1 0
Cw1 9,5 4,9 0,5 0,7 20,0 2,4 11,7
Cw2 30,7 9,8 0,3 0,9 8,0 0,2 0,9
Cw3 18,6 26,2 1,6 9,4 4,0 0,2 0,8
Cw4 42,8 47,5 1,2 8,2 12,0 0,2 0,9
Cw5 14,1 22,9 1,8 10,3 40,0 4,1 30,2
Cw6 3,4 6,6 2,0 3,3 12,0 3,9 8,9
При изучении особенностей распределения лейкоцитарных антигенов у больных ХГС с минимальной выраженностью фиброза наиболее значимые ассоциации были обнаружены с НЬА-антигенами А28 (ЯЯ = 1,3, ЕБ = 2,0), В35 (ЯЯ = 1,3, ЕБ = 5,8), В40 (ЯЯ = 1,9, ЕБ = 6,1), Cw3 (ЯЯ = 1,6, ЕБ = 9,4) и Cw4 (ЯЯ = 1,2, ЕБ = 8,2). Возможно, указанные НЬА-антигены осуществляют генетический контроль механизмов фиброзирования печени и могут быть отнесены к числу факторов, определяющих относительно благоприятное течение заболевания.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют об иммуногенетической детерминированности различных вариантов течения хронической НСУ-инфекции и ее исходов. При этом присутствие в фенотипе отдельных антигенов может существенно повысить риск быстрого фи-брогенеза с развитием цирроза печени. С другими же антигенами НЬЛ-системы ассоциируется относительно медленное прогрессирование заболевания и более благоприятный прогноз.
Выявленные ассоциации НЬЛ-ан-
тигенов с различной выраженностью фиброза печени могут быть использованы для разработки способов прогноза направленности течения ХГС.
Список литературы
1. Арямкина О. Л. Прогнозирование течения и исходов хронических гепатитов: автореф. дис. … д-ра мед. наук. -Ульяновск, 2006.
2. Никитин И. Г. Клиника, диагностика и этиопатоге-нетическое лечение хронического HCV- гепатита: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 2000.
3. Майер К. П. Гепатит и последствия гепатита. — М. ,
2004.
4. Моисеев С В. Лечение хронического гепатита C: результаты рандомизированных контролируемых исследований // Инфекционные болезни. — 2010. — Т 8, № 3. — C. 52−57.
5. Попов E. А., Левитан Б. Н., Алексеев Л. П. и др. // Тер. арх. — 2005. — № 2. — C. 54.
6. Уринсон С Н. Вирусные гепатиты. — CH6., 1998.
7. Xронические гепатиты в Российской Федерации / И. В. Шахгильдян, А. А. Ясинский, М. И. Михайлов и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2008. — № 6. — C. 12−15.
8. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. — М., 1999.
9. Aguilar R. J. et а1. // Hepato1ogy. — 2000. — Уо1. 32, № 2. — Р. 129.
10. Svejgaard А., Ruder L. R // Tissue Antigens. — 1994. -Vq1. 43. — Р 18−27.
Рецензенты:
Ермолова Н. В., д.м.н., с.н.с. ФГУ «Ростовского НИИ акушерства и педиатрии» Минздравсоцразвития, г. Ростов-на-Дону-
Яговкин Э. А., д.м.н., с.н.с., зам. директора Ростовского НИИ микробиологии и паразитологии Роспотребнадзора, г. Ростов-на-Дону.
Работа поступила в редакцию 26. 05. 2011.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой