Ассоциация матриксных металлопротеиназ и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ с перинатальной гипоксией

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

и увеличением стромального компонента в слизистой оболочке желудка. Морфометрические показатели у больных атрофическим гастритом отличаются у евроЛИТЕРАТУРА
1. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия: Рук-во. -М.: Медицина, 1990. — 382 с.
2. Аруин Л. И. Оценка обсемененности слизистой оболочки желудка Helicobacter Pylori и активности хронического гастрита // Архив патологии. — 1995. — № 3. — С. 75−76.
3. Меркулов М. Н. Курс паталогогистоскопической техники. — Л.: Медицина, 1969. — 423 с.
4. Самсонов В. А. Язвенная болезнь. Новые материалы к патоморфологии основных ее форм. — Петрозаводск: Карелия, 1975. — 261 с.
5. Цуканов В. В., Кононов А. В., Штыгашева О. В. и др. Показатели клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки желудка у H. pylori-позитивных пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Российский журнал гастрол., гепатол., колопроктол. — 2007.
— № 5. — С. 24−27.
6. Abdullah M., Ohtsuka H., RaniA.A., etal. Helicobacter pylori infection and gastropathy: a comparison between Indonesian and Japanese patients // World J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 15. № 39. — Р. 4928−4931.
7. Adamu M.A., Week M.N., Rothenbacher D., Brenner H.
пеоидов в сравнении с хакасами, что позволяет говорить о более агрессивном течении гастрита среди первых в сравнении со вторыми.
Incidence and risk factors for the development of chronic atrophic gastritis: five year follow-up of a population-based cohort study // Int. J. Cancer. 2011. — Vol. 128. № 7. — P. 1652−1658.
8. Alakkari A., Zullo A., O’Connor H.J. Helicobacter pylori and Nonmalignant Diseases // Helicobacter. — 2011. — Vol. 16. Suppl.
1. — P. 33−37.
9. Dixon M.F., Genta R.M., Yardley J.H. Histological classification of gastritis and Helicobacter pylori infection: an agreement at last? The International Workshop on the Histopathology of Gastritis // Helicobacter. — 1997. — Vol. 2. № 1.
— P. 17−24.
10. McNulty C. A. M., Lehours P., Megraud F. Diagnosis of Helicobacter pylori Infection // Helicobacter. — 2011. — Vol. 16. Suppl. 1. — P. 10−18.
11. The Eurohepygast Study Group. Risk factors for atrophic chronic gastritis in a European population: results of the Eurohepygast study // Gut. — 2002. — Vol. 50. № 6. — P. 779−785.
12. Vannella L., Lahner E., Annibale B. Risk for gastric neoplasias in patients with chronic atrophic gastritis: A critical reappraisal // World J. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 18. № 12. -Р. 1279−1285.
Информация об авторах: Буторин Николай Николаевич — к.м.н., заведующий отделением, e-mail: hbutor@mail. ru- Амельчугова Ольга Сергеевна — к.м.н., старший научный сотрудник, e-mail: am_olya@hotmail. com- Цуканов Владислав Владимирович — д.м.н., профессор, руководитель отделения, 660 022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3-г, тел.: (391)2125363, 2 568 120, факс (391) 2 280 683, e-mail: gastro@impn. ru- Штыгашева Ольга Владимировна — д.м.н. ,
ректор, тел. (3902) 243 018, e-mail: recktor@khsu. ru.
© КОРЕНОВСКИЙ Ю.В., ШАБАЛИНА Ю.В., ФИЛЬЧАКОВА О.Н., ЧУГУНОВА Т.Н., СИНЕЛЬНИКОВА Л.М., ФАДЕЕВА Н.И. ,
ЕЛЬЧАНИНОВА С.А. — 2013
УДК 616−053. 32−001. 8:577. 125:577. 152. 34
АССОЦИАЦИЯ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ И ТКАНЕВОГО ИНГИБИТОРА МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ С ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ГИПОКСИЕЙ
Юрий Владимирович Кореновский1, Юлия Вадимовна Шабалина1, Оксана Николаевна Фильчакова1, Татьяна Николаевна Чугунова2, Лидия Михайловна Синельникова1, Наталья Ильинична Фадеева1,
Светлана Александровна Ельчанинова1 ('-Алтайский государственный медицинский университет, ректор — д.м.н., проф. В. М. Брюханов, кафедра биохимии и клинической лабораторной диагностики, зав. — д.б.н., проф. С. А. Ельчанинова, кафедра акушерства и гинекологии № 1, зав. — д.м.н., проф. Н. И. Фадеева, 2Перинатальный центр (клинический) Алтайского края,
Барнаул, гл. врач — Е. Г. Ершова)
Резюме. Исследованы концентрации матриксных металлопротеиназ 1 (ММП-1) и 9 (ММП-9) и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1 (ТИМП-1) в пуповинной крови и в крови на 3−4 сутки жизни недоношенных новорожденных с признаками (n=25) и без признаков перинатальной гипоксии (n=30). Уровни ММП-1, ММП-9 и ТИМП-1 в крови новорожденных повышались к 3−4 суткам жизни новорожденных. Регистрировалось различие уровней ММП-1 в пуповинной крови, а также ММП-1 и ММП-9 в крови на 3−4 сутки жизни новорожденных в исследуемых группах. Уровни ТИМП-1 в группах не различались.
Ключевые слова: матриксные металлопротеиназы, тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ, перинатальная гипоксия, роды.
ASSOCIATION OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND TISSUE INHIBITOR OF MATRIX METALLOPROTEINASE WITH PERINATAL HYPOXIA
Yu.V. Korenovsky1, Yu.V. Shabalina1, O.N. Fil'-ehakova1, T.N. Chugunova2, L.M. Smel'-nikiva1,
N.I. Fadeeva1, S.S. El'-ehaninova1 ('-Altay State Medical University, 2Altay Perinatal Center, Barnaul)
Summary. Concentrations of matrix metalloproteinase 1 (MMP-1) and 9 (MMP-9) and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 (TIMP-1) were investigated in cord blood and in blood on 3−4 days of life in preterm infants with (n=25) and without signs of perinatal hypoxia (n=30). The levels of MMP-1, MMP-9 and TIMP-1 in the infants' blood rose by 3−4 day of life. Levels of MMP-1 in umbilical cord blood were different, as well as MMP-1 and MMP-9 levels on 3−4 days of life of infants in the groups studied. Levels of TIMP-1 in the groups did not differ.
Key words: matrix metalloproteinases, tissues inhibitors of matrix metalloproteinases, perinatal hypoxia, delivery.
Перинатальная гипоксия остается одной из главных ляющейся неврологическими нарушениями в форме
причин детской смертности и заболеваемости, прояв- детского церебрального паралича, задержки умствен-
ного развития или эпилепсии [2,5,9]. Внутрижелудочковые кровоизлияния и гипоксически-ишемическая энцефалопатия обусловлены, главным образом, гипоксически-ишемическим повреждением мозга новорожденного [6]. В связи с этим для разработки новых стратегий терапии индуцированных гипоксией неврологических нарушений актуально выявление патогенетически значимых факторов перинатальной гипоксии [13].
Можно полагать, что в патогенез перинатальной гипоксии вовлечены матриксные металло-протеиназы (ММП) — семейство ферментов, разрушающих белки внеклеточного матрикса [8].
Установлено, что эти ферменты играют важную роль в физиологических и патологических процессах, включая эмбриогенез, регенерацию и воспаление [11,14]. Наиболее широкой субстратной специфичностью обладает ММП-1, которая расщепляет коллагены I, II, III, VII и X типов, многих тканей организма человека [8]. Специфическим субстратом ММП-9 является коллаген IV типа — главного компонента базальной мембраны церебрального эндотелия, а активация ММП-9 сопряжена с миграцией лейкоцитов в центральную нервную систему (ЦНС) [15]. Активность ММП регулируется тканевыми ингибиторами матрикс-ных металлопротеиназ (ТИМП) [1,4].
Вышеизложенное определило цель исследования — оценить связь уровня мМП-1, ММР-9 и ТИМП-1 в крови новорожденных с развитием перинатальной гипоксии.
Материалы и методы
Обследовано 56 доношенных новорожденных — 26 новорожденных с перинатальной гипоксией и 30 новорожденных без признаков перинатальной гипоксии (группа контроля). Перинатальную гипоксию диагностировали при наличии не менее 2 следующих признаков: интранатальный дистресс (брадикардия плода & lt- 100 уд. /мин, поздние децелерации или отсутствие вариабельности ритма сердца), по шкале Апгар на 5 минуте & lt- 6 баллов, необходимость в реанимационных мероприятиях в течение 1 мин [7].
В исследование не включали новорожденных с врожденными аномалиями развития, врожденными нарушениями метаболизма, несовместимостью групп крови у матери и плода, сепсисом, сахарным диабетом у матерей, родившихся в результате многоплодной беременности. Все матери выражали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. За 30 минут до родов всем беременным проводили кар-диотокографическое исследование на фетальном мониторе ВМТ-9141 (Вюшопйог, ФРГ). Клиническая характеристика новорожденных представлена в таблице 1.
Сразу после родов из наружного отрезка пуповины и на 3−4 сутки из катетеризированного наружного отрезка пуповины новорожденных забирали кровь в пробирки с гепарином. Кровь немедленно центрифугировали при 1200 § в течение 15 мин. Полученные образцы плазмы крови хранили до исследования не более 1 мес. при температуре не выше -20°С.
Клиническая характеристика новорожденных и родов
Таблица 1
Новорожденные без признаков перинатальной гипоксии (n=30) Новорожденные с перинатальной гипоксией (n=25) Значимость межгрупповых различий, р
Срок родов, недели 37,2+3,26 35,1+3,21 0,156
Возраст матери, годы 30,0+2,55 28,5+3,00 0,070
Пол: мужской (М) / женский (Ж) 16 М/14 Ж 13 М/12 Ж 0,863
Масса тела при рождении, кг 3395+454,3 2293+731,2 & lt-0,001
Баллы по Апгар на 1-й минуте 7,3+0,48 5,6+1,42 & lt-0,001
Баллы по Апгар на 5-й минуте 8,9+0,56 6,7+0,71 & lt-0,001
Число новорожденных, у которых проводилась искусственная вентиляция легких 0 22 & lt-0,001
Способ родоразрешения: кесарево сечение (КС) / вагинальные роды (ВР) 15 КС/15 ВР 13 КС/12 ВР 0,902
Примечание: количественные данные представлены в виде среднего арифметического ± стандартное отклонение.
Концентрации ММП-1, ММП-9 и ТИМП-1 в плазме крови определяли твердофазным микропланшетным иммуноферментным методом с реагентами и по протоколам фирмы RayBiotech (США).
Статистический анализ данных проводили в программе SigmaPlot 11.0 (Systat Software Inc., США). Нормальность распределения количественных признаков оценивали по W-критерию Шапиро-Уилка. При нормальном распределении значений переменной различие между группами оценивали по t-критерию Стьюдента, при отклонении от нормального распределения — по U-критерию Манна-Уитни. Различие между парными количественными переменными оценивали по Т-критерию Вилкоксона. Корреляцию между количественными признаками оценивали по r-коэффициенту ранговой корреляции Спирмена. Различие качественных признаков оценивали по критерию х2. Для всех использованных статистических критериев принят уровень значимости р& lt-0,05.
Результаты и обсуждение
Выявлены повышенные уровни ММП-1 в пуповинной крови новорожденных с гипоксией в сравнении с новорожденными без признаков гипоксии (табл. 2).
На 3−4 сутки жизни концентрация ММП-1 в плазме крови как новорожденных контрольной группы,
Концентрации матриксной металлопротеиназы-1, матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 в плазме крови новорожденных
Таблица 2
Новорожденные без признаков перинатальной гипоксии (n=30) Новорожденные с перинатальной гипоксией (n=26) Значимость межгрупповых различий, р
ММП-1, пг/мл в плазме пуповинной крови 425,0+205,0 2121,0+889,0 0,002
ММП-1, пг/мл в плазме крови на 3−4 жизни 17,7+4,89 184,0+45,4 0,007
ММП-9, пг/мл в пуповинной крови 152+38,5 121,0+27,2 0,178
ММП-9, пг/мл в плазме крови на 3−4 сутки жизни 119,0+33,8 88,5+38,75 0,035
ТИМП-1, пг/мл в плазме пуповинной крови 143, 0+6,9 149,0+19,8 0,356
ТИМП-1, пг/мл в плазме крови на 3−4 сутки жизни 304,0+19,0 310,0+15,4 0,400
так и новорожденных с гипоксией снизились (р& lt-0,001 для обеих групп). Это указывает на возможную связь гипоксии с повреждающим действием секретируемой матриксной металлопротеиназы ММП-1 при ее активации продукции и секреции в процессе родов [12].
Концентрация ММП-1 в пуповинной крови отрицательно коррелировала с результатами кардиото-
кографии, проведенной за 30 минут до родов (r=-0,49- p=0,025), сроком родов (r=-0,43- p=0,049), весом новорожденных (r=-0,44- p=0,035) и баллами по шкале Апгар на 5-й минуте жизни (r=-0,44- p=0,033). Аналогично, концентрация ММП-1 в плазме крови новорожденных на 3−4 сутки жизни коррелировала с баллами по Апгар на 1-й и 5-й минутах после рождения (r=-0,56- p=0,05 и r=-0,71- p=0,009 соответственно).
Таким образом, повышенные концентрации ММП-1 в плазме крови были ассоциированы с ухудшением состояния плода и новорожденного, что может быть связано с активацией продукции ММП-1 при гипоксии и/ или незрелости плода и новорожденного [10].
Концентрации ММП-9 в пуповинной крови обследованных групп новорожденных не различались (табл. 2). Это противоречит ранее полученным результатам Sunagawa и соавт., 2009 [10], что может объясняться более тяжелым состоянием пациентов, обследованных этими авторами (перинатальная асфиксия), по сравнению с новорожденными, включенными в наше исследование. Уровень ММП-9 в плазме крови новорожденных без признаков гипоксии и новорожденных с перинатальной гипоксией к 3−4 суткам снизились (p& lt-0,001 для обеих групп). Причем более высокие уровни ММП-9 отмечались в контрольной группе (табл. 2).
Концентрация ММП-9 в пуповинной крови коррелировали с весом новорожденных (r=0,48- p=0,013), баллами по Апгар на 1-й и 5-й минутах (r=0,42- p=0,040 и r=0,42- p=0,038, соответственно). Наиболее низкие уровни ММП-9 в пуповинной крови наблюдались у новорожденных с развившимся в раннем неонатальном периоде респираторным дистресс-синдромом (111,6±62,87 пг/мл, n=7- p=0,049) в сравнении с новорожденными с перинатальной гипоксией без респираторного синдрома (159,1±30,11 пг/мл- n=18). Аналогично, низкие значения и/или дыхательной недостаточностью (117,3±48,11 пг/мл- n=11- p& lt-0,003) в сравнении с новорожденными с перинатальной гипоксией, но без дыхательных расстройств (167,6±29,77 пг/мл- n=18).
Не обнаружено межгрупповых различий концентраций ТИМП-1 в пуповинной крови обследованных новорожденных. Примечательно, что уровни ТИМП-1 в плазме крови новорожденных обеих групп повысились к 3−4 суткам жизни (p& lt-0,001 для обеих групп). При этом
ЛИТЕРАТУРА
1. Baker A.H., Edwards D.R., Murphy G. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities // J. Cell Sci. — 2002. — Vol. 115. — P. 3719−3727.
2. Boichot C., Walker P.M., Durand C., et al. Term neonate prognoses after perinatal asphyxia: contributions of MR imaging, MR spectroscopy, relaxation times, and apparent diffusion coefficients // Radiology. — 2006. — Vol. 239. — P. 839−848.
3. Cockle J.V., Gopichandran N., Walker J.J., et al. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in preterm perinatal complications // Reprod. Sci. — 2007. — Vol. 14. № 7. — P. 629−645.
4. Cunningham L.A., Wetzel M., Rosenberg G.A. Multiple roles for MMPs and TIMPs in cerebral ischemia // Glia. — 2005. — Vol. 50. — P329−339.
5. Dilenge M.E., Majnemer A., Shevell M.I. Long-term developmental outcome of asphyxiated term neonates // J. Child Neurol. — 2001. — Vol. 16. — P781−792.
6. Ferriero D.M. Neonatal brain injury // N. Engl. J. Med. -2004. — Vol. 351. — P1985−1995.
7. Florio P., Perrone S., Luisi S., et al. Increased plasma concentrations of activin A predict intraventricular hemorrhage in preterm newborns // Clin. Chem. — 2006. — Vol. 52. № 8. -P1516−1521.
8. Hulboy D.L., Rudolph L.A., Matrisian L.M. Matrix
также не выявлялось различий между группами новорожденных.
Концентрация ТИМП-1 в пуповинной крови отрицательно коррелировали с результатами кардиото-кографии, проведенной за 30 минут до родов (r=-0,45- p=0,037). При этом более высокие уровни ТИМП-1 в пуповинной крови были ассоциированы с благоприятным исходом родов (табл. 2), что может объясняться ограничением ТИМП-1 активности деструктивных ма-триксных металлопротеиназ [3].
Обнаружено различие уровней ТИМП-1 в крови новорожденных на 3−4 сутки жизни при перинатальном поражении ЦНС. Более высокие уровни наблюдались при смешанном поражении ЦНС по сравнению с гипок-сическим (315,3±16,23 пг/мл, n=11 против 283,7±38,23 пг/мл, n=4, соответственно- p=0,049). Это, вероятно, отражает ограничение повреждающего действия ММП посредством ТИМП-1.
Полученные результаты позволяют полагать, что чрезмерная продукция ММП-1 ассоциируется с перинатальной гипоксией и может обусловливать клинически неблагоприятный исход этого патологического состояния. При этом повышенные уровни ММП-1 в пуповинной крови при перинатальной гипоксии у новорожденных могут рассматриваться как прогностический маркер такого неблагоприятного исхода.
В то же время высокие уровни ММП-9 в плазме пуповинной крови при физиологической гипоксии плода и новорожденного в родах скорее отражают адаптацию к новым условиям жизни, чем активацию патологического процесса.
Повышение концентрации ТИМП-1 в периферической крови в первые дни жизни как здоровых новорожденных, так и новорожденных с перинатальной гипоксией указывает на возможный физиологический характер такой реакции на роды со стороны системы матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов. Это, вероятно, позволяет при физиологическом течении родов подготовить ткани плода и новорожденного к последующим приспособительным изменениям. Однако чрезмерная активация ТИМП-1, также как и недостаточное ингибирование ММП-1, может вносить вклад в развитие перинатальных осложнений в форме патологий нервной и дыхательной систем новорожденного.
metalloproteinases as mediators of reproductive function // Mol. Human Reprod. — 1997. — Vol. 3. № 1. — P27−45.
9. Ichiyama T., Kajimoto M., Suenaga N., et al. Serum levels of matrix metalloproteinase-9 and its tissue inhibitor (TIMP-1) in acute disseminated encephalomyelitis // J Neuroimmunol. — 2006.
— Vol. 172. — P182−286.
10. Sunagawa S., Ichiyama T., Honda R., et al. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in perinatal asphyxia // Brain & amp- Development. — 2009. — Vol. 31.
— P588−593.
11. Krizkova S.S., Zitka O.O., Masarik M.M., et al. Clinical importance of matrix metalloproteinases // Bratisl. Lek. Listy. -2011. — Vol. 112. № 8. — P. 435−540.
12. Nelson K.K., Melendez J.A. Mitochondrial redox control of matrix metalloproteinases // Free Radic. Biol. Med. — 2004. — Vol. 37. № 6. — P. 768−784.
13. Volpe J.J. Neurobiology of periventricular leukomalacia in the premature infant // Pediatr. Res. — 2001. — Vol. 50. — P. 553−562.
14. Vu T.H., Werb Z. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology // Genes & amp- Development. -2000. — Vol. 14. — P2123−2133.
15. Yang Y., Hill J.W., Rosenberg G.A. Multiple roles of metalloproteinases in neurological disorders // Prog Mol Biol Transl Sci. — 2011. — Vol. 99. — P241−263.
Информация об авторах: Кореновский Юрий Владимирович — к.м.н., ассистент кафедры- Шабалина Юлия Вадимовна -ассистент кафедры- Фильчакова Оксана Николаевна — аспирант кафедры- Чугунова Татьяна Николаевна — заместитель главного врача по педиатрической помощи- Синельникова Лидия Михайловна — заведующий учебной лабораторией кафедры- Фадеева Наталья Ильинична — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой-
Ельчанинова Светлана Александровна — д.б.н., профессор, заведующий кафедрой.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой