Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы диарильной структуры: подходы к молекулярному конструированию и химическому синтезу (обзор)

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Общие и комплексные проблемы технических и прикладных наук и отраслей народного хозяйства


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Часть I
ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ
УДК 615. 281. 8:547. 854. 4
А. Н. Гейсман, М. С. Новиков
НЕНУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ДИАРИЛЬНОЙ СТРУКТУРЫ: ПОДХОДЫ К МОЛЕКУЛЯРНОМУ КОНСТРУИРОВАНИЮ И ХИМИЧЕСКОМУ СИНТЕЗУ (ОБЗОР)
Волгоградский государственный медицинский университет E-mail: geisman-1@mail. ru
Обратная транскриптаза — ключевой фермент в репродуктивном цикле ВИЧ, которая служит мишенью для воздействия различных классов антиретровирусных агентов, среди которых наиболее разнообразными по структуре являются ненуклеозидные ингибиторы, входящие во многие схемы терапии ВИЧ-инфекции.
В обзоре рассматриваются методы, используемые для дизайна новых ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, содержащих два ароматических фрагмента, а также методы получения диарильных фармакофоров данных соединений.
Ключевые слова: ВИЧ, обратная транскриптаза, ненуклеозидные ингибиторы, производные бензофено-на, диариловые эфиры, производные урацила, производные пиримидинона.
Введение
Согласно последним данным Всемирной организации здравоохранения, СПИД унес жизни более 30 млн человек по всему миру, и в настоящее время около 34 млн человек имеют подтвержденный статус ВИЧ-инфицированных [1]. ВИЧ-инфекция остается одной из ведущих медико-социальных проблем мирового масштаба в связи с отсутствием средств фармакотерапии, способных полностью останавливать ее течение и подавлять развитие оппортунистических заболеваний (пневмоцистная пневмония, саркома Капоши, лимфома Беркитта), а также из-за колоссальных затрат на высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), предупреждение и выявление новых случаев инфицирования [2].
Одним из критических этапов в репликации ВИЧ является обратная транскрипция, в связи с этим фермент обратной транскриптазы (РНК-зависимая ДНК-полимераза) является важнейшей точкой приложения антиретровирусных препаратов. Обратная транскриптаза (ОТ) является полифункциональным ферментом, катализирующим несколько ключевых процессов в репродукции вируса: РНК-зависимую ДНК-полимеризацию, приводящую к образованию комплекса вирусной РНК и минус-цепи ДНК,
удаление РНК из образовавшегося комплекса под действием РНК-зной активности, и ДНК-зависимая ДНК-полимеризация, приводящая к образованию комплиментарной цепи ДНК, которая транслоцируется в ядро клетки в виде кольцевого ДНК-провируса и под действием вирусной интегразы сливается с клеточной ДНК [3].
Существующие в настоящее время стратегии разработки новых ННИОТ предусматривают использование принципов медицинской химии, таких как биоизостеризм, молекулярная гибридизация, дизайн структурных аналогов активных соединений путем замены ядра молекулы (scaffold hopping) и фрагмент-ориентиро-ванная разработка ЛС, а также методов молекулярного моделирования [4]. На основе данных подходов разрабатываются методы химического синтеза антиретровирусных агентов, описанных в настоящем обзоре.
Химиотерапевтические агенты,
направленные на подавление функций ОТ
ВААРТ предусматривает использование комбинации трех или более активных агентов, оказывающих воздействие на репродукцию ВИЧ по двум и более механизмам. Основу высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)
составляют нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), которые по структуре аналогичны природным нуклеозидам, а функционально могут быть либо конкурентными ингибиторами, либо альтернативными субстратами обратной транскриптазы. В настоящее время для клинического применения одобрено несколько препаратов данной группы: азидотимидин (зидовудин), залцитабин, диданозин, эмтрицитабин и другие [5]. Близким к НИОТ по действию является пирофосфатный аналог фоскарнет, образующий комплекс с ОТ, связанной с вирусной ДНК, и тем самым блокирующий дальнейшее включение нуклеотидов в растущую цепь ДНК [6].
Многие ниот, являясь ингибиторами митохондриальной полимеразы у, блокируют синтез митохондриальной днк [5- 7]. Помимо этого, фосфорилированные формы НИОТ способны ингибировать клеточные тимидинкиназы и, как следствие, ингибировать репликацию митохондриальной ДНК за счет уменьшения пула ти-мидинтрифосфата [8- 9]. С данными обстоятельствами связаны тяжелые побочные эффекты ниот, такие как анемия [10], а также липоат-рофия [11], миопатия [12] и кардиомиопатия [13- 14]. Применение фоскарнета также осложняется проблемами с его фармакокинетическим профилем [15].
В настоящее время идентифицированы несколько других классов соединений, блокирующих функции ОТ. Ингибиторы РНК-зной активности ОТ представляют собой группу соединений, способных к хелатированию ионов магния, необходимых для гидролиза фософоди-эфирной связи в матричной вирусной РНК, или обладающих другими механизмами действия.
Примерами веществ данного класса являются туяплицин [16], производные пиримидинол-карбоновых кислот [17], производные нафти-ридона (МК-3) [18] и другие. Нуклеотид-конкурирующие ингибиторы ОТ представляют собой еще один новый класс антиретровирусных соединений, механизм действия которых заключается в препятствии входу нового нуклеотида в активный сайт обратной транскрип-тазы и, как следствие, замедлению синтеза вирусной ДНК. Среди представителей данной группы идентифицированы производные индо-лопиридонов (ШБОРУ) [19- 20] и 4-диметил-амино-6-винилпиримидина (ДАВП) [21]. Практическое применение веществ данного класса существенно осложняется возникновением спе-циифических мутаций устойчивости [19].
Ненуклеозидые ингибиторы обратной транс-криптазы (ННИОТ) являются ключевыми компонентами ВААРТ. Они обладают большей специфичностью и меньшей токсичностью, чем альтернативные компоненты терапии — ингибиторы протеазы (ИП) [22] и, в отличие от НИОТ, не требуют внутриклеточной модификации для проявления активности. ННИОТ инактивируют обратную транскриптазу по принципу аллосте-рического ингибирования, взаимодействуя с определенным сайтом фермента, расположенным в р66-субъединице на расстоянии около 10 А от ДНК-полимеразного сайта и получившим название ННИОТ-связывающего кармана [23- 24]. Этот сайт формируется 18 аминокислотными остатками, из которых 16 входят в состав большой субъединицы фермента, а 2 оставшиеся — малой. На сегодняшний день лицензированы пять препаратов данного класса: невирапин, эфавиренц, делавирдин, этравирин и рилпивирин [25].
нзЯ Нч
N ^ N
А
Невирапин
С1
О
N0
н
Эфавиренц
0'-^О
н
Делавердин
Этравирин
Рилпивирин
N
В связи со структурным разнообразием ННИОТ, для них описаны несколько моделей взаимодействия с ферментом [26- 27]. Ингибиторы первого поколения (невирапин, эфави-ренц, делавердин и другие) обладают жестким структурным каркасом, приобретая в аллосте-рическом сайте фермента бабочкоподобную конформацию. Ограничение конформационной свободы не позволяет подобным структурам адаптироваться к изменениям аминокислотного состава аллостерического сайта, приводящим к потере стэкинг-взаимодействий ингибитора с ферментом (мутации У181С и У188Ь), вносящим стерическое затруднение для связывания ННИОТ (мутация Ы001 и 0190Л) или стабилизирующими закрытую форму ННИОТ-связыва-ющего сайта (мутация КШ3К) [27- 28].
Используемые в практике ННИОТ второго поколения, относящиеся к группе диарилпир-мидинов (ДАПИ), примерами которых являются этравирин и рилпивирин, связываются с ферментом в подковообразной конформации [27]. На связывание молекул этравирина и рилпиви-рина в аллостерическом сайте обратной транс-криптазы оказывают меньшее влияние взаимодействия с остатками У188 и У181, в связи с чем их активность практически не изменяется при возникновении этих мутаций. В случае мутации К103К, закрывающей вход в гидрофобный карман для ингибиторов первого поколения, ингибиторы группы ДАПИ благодаря их уникальной способности к репозиционированию и реориентации в аллостерическом сайте демонстрируют активность в наномолярном диапазоне концентраций [29]. Данные обстоятельства способствуют увеличению активности ДАПИ в отношении многих мутантных изоля-тов, резистентным к конформационно жестким ингибиторам. Так, появление мутации К103К приводит к уменьшению активности более чем в 42 раза в случае невирапина и в 32,5 раза в
случае эфавиренца, в то время как при использовании этравирина и рилпивирина противовирусная активность изменялась крайне незначительно. В случае испытания на двойном мутантном изоляте K103N/Y181C активность вышеуказанных ДАПИ уменьшалась приблизительно в два-три раза, а активность невирапина и эфавиренца — в 41,8 и 36,5 раза, соотвтетст-венно [30]. Однако несмотря на благоприятный профиль резистентности по отношению к мутациям, сопряженным с использованием ННИОТ первого поколения, мутации в других кодонах, в частности, двойная замена E138K/M184I, а также замена тирозина в положении 181 на изолейцин или валин, существенно ослабляют активность данных ингибиторов в экспериментах in vivo и in vitro [30−32]. В комбинации E138K/M184I роль замены глутаминовой кислоты в положении 138 на лизин сводится к уменьшению аффинности ингибитора к ОТ вследствие расширения гидрофобного кармана из-за разрушения солевого мостика между остатками K101 и E138 [32- 33]- а мутация M184I приводит к изменению трехмерной структуры ННИОТ-связывающего кармана. Помимо этого, последние исследования выявили новый тип мутаций в домене «сустав» субъединицы p66, приводящих к устойчивости как к НИОТ, так и к ННИОТ первого и второго поколений [34].
В настоящее время в качестве альтернативы производным ДАПИ на стадии доклинических исследований находятся несколько ННИОТ, содержащие в своей структуре диарильный фрагмент. К ним относятся аналоги бензофено-на (GW678248) [35- 36] и диариловых эфиров -производные пиразоло[3,4-Ь]пиридина (MK-4965) [37] и пиразоло[3,4-с]пиридазина [38]. Особенностью данных структур является активность в отношении широкого спектра мутантных форм ВИЧ-1 и высокие индексы селективности.
nh2
GW678248
Пиразоло[3,4- I)|iiii|)imiiii (MK-4965)
Пиразоло [3,4-c] пиридазин
Производные бензофенона и родственных структур
Разработка ННИОТ диарильного типа стартовала в 1995 году, когда путем широкомасштабного скрининга библиотеки структур «Оіахо» было выявлено ацетанилидное производное бензофенона (1), проявившее слабую активность в испытании на ВИЧ-1-инфицированных МТ-4 клетках (ИК50 = 0,44 цг/мл, ЦК50 = 5 цг/мл).
Путем модификации структуры соединения
1 был получен ряд соединений, обладающих выраженным противовирусным действием. Из них наибольшую активность в культуре инфицированных клеток МТ-4 по совокупности исследованных показателей проявил 2-(2-бен-зоил-4-хлорфенокси)-^фенилацетамид (2), ингибирующий репродукцию вируса в концентрации ИК50 = 0,0004 цг/мл.
СН3О
Н
N.
1
Основой химического синтеза бензофено-нового фармакофора явилось взаимодействие амидов Вайнреба, полученных действием N, 0-диметилгидроксиламина на соответствующие бензоилхлориды, и литиированного пара-хлор-анизола. Полученные метоксипроизводные дей-
ствием трибромида бора переводили в соответствующие орто-бензоилфенолы, которые в несколько этапов функционализировали по фенольному гидроксилу с формированием ацета-нилидного фрагмента [36]:
О
X
У
I
СН
СН3 I 3, О
и
О
СН
С1
X
ОО
У
, СН,
С1
X
У
О
ОН
С1
О
X
У
°Гґк
^ О
С1
Х= Н, Б, С1, Бг, СНз, ОСНз, СБз- У = СК, Бг, СН3, ОСН3, СБз.
а — ТГФ- Ь — ББгз, СН2СІ2
Впоследствии данный метод был усовер- ной конденсации с хлорангидридами аромати-шенствован Вангом и соавторами, применяв- ческих карбоновых кислот в присутствии бис[2-шими вместо литиевых производных реагенты ^^-диметиламино)этилового] эфира [39]:
Гриньяра, которые подвергали непосредствен-
2
Ь
а
+
ь
а — бис[2-^^-диметиламино)этиловый] эфир, ТГФ, 80%- Ь — Ме803И, 95%.
к
Последующая оптимизация структуры производных бензофенона привела к целой серии высокоэффективных ННИОТ с благоприятными профилями резистентности. Полученные соединения были сравнимы с эфавиренцем по активности в отношении дикого типа ВИЧ-1, а также показали активность в отношении 16 из 20 использованных мутантных форм вируса на уровне & lt-10 нМ. Интересно отметить, что данные вещества оказались более сильными ингибиторами репродукции двойных мутантных изолятов, таких как К103МУ181С, К103№Ф225И и К103^0190А, чем эфавиренц [40]. В ходе дальнейших исследований было получено целое семейство модифицированных аналогов соединения 2, содержащих в орто-положении фе-ниламиногруппы метильный заместитель, отвечающий за метаболическую стабильность (3а^).
У С1
3а^
Х= И, Б, С1, Вг, СИ3, 0СИ3, СБз- У = С^ Вг, СИ3, ОСИ3, СБ3.
Соединения ряда 3а^ исследовались на наличие ингибирующей активности в отношении цитопатического эффекта, индуцированного ДТ ВИЧ-1 в культуре клеток МТ-4 и ИеЬа, а также в отношении цитопатического действия мутантных штаммов ВИЧ (K103N и У181С) в культуре клеток ИеЬа. Лидерами по активности оказались соединения 3а (X = СИ3, У = СЭД и 3Ь (X = С1, У = С№). Данные вещества превосходили эфавиренц по активности в отношении ДТ ВИЧ-1 (ИК50 = 0,5 нМ) и мутанта K103N (ИК50 равны 0,9 нМ и 1,0 нМ, соответственно) в клеточной культуре ИеЬа и были сравнимы с ними по активности в отношении изолятов У181С и У106А. Соединение 3Ь (GW678248) характеризовалось большим периодом полувы-ведения в связи с заменой метильной группой на атом хлора, что приводило к замедлению метаболической трансформации ингибитора [35- 36].
Молекулярное моделирование полученных структур в аллостерический сайт ОТ позволило выявить ключевые взаимодействия между ингибитором бензофеноновой группы и ферментом. Арильный цикл, А (бензоильный фрагмент), расположенный на дне гидрофобного кармана, отвечает за стэкинг-взаимодействия с остатками У181 и У188 (п-стэкинг), а также Ван-дер-Ваальсовы контакты с остатками W229,
Ь234 и Б227. Введение заместителей в метаположения цикла, А положительно сказывается на противовирусной активности в связи с формированием дополнительных взаимодействий с остатками Ь100, W229 и Б227 с одновременным ослаблением взаимодействия с часто мутирующим остатком У181 за счет изменения его пространственного расположения. Центральный арильный цикл В создает необходимое расстояние между фрагментами, А и С и является ответственным за конформационную адаптивность ингибитора в целом. Заместитель в данном фрагменте (атом хлора) вступает в гидрофобное взаимодействие с остатком У179 ОТ ВИЧ. Цикл С (замещенный анилиновый или гетероциклический фрагмент) расположен на выходе из гидрофобного кармана. Гидрофильные заместители в данном фрагмен-
те располагаются в тоннеле, образованном остатками 8105, Р225 и Р236, и способны увеличивать способность ингибитора к сольватации. Карбонильная группа линкерного участка, соединяющего циклы В и С, участвует в формировании водородной связи с остатком К103 в комплексе с диким типом фермента, а также формирует аналогичное взаимодействие с остатком N103 в комплексе с соответствующей мутантной ОТ, что необходимо для проявления активности в отношении последней. Особенностью ННИОТ ряда 3а-% явилось также наличие внутримолекулярной водородной связи между атомом азота оксиацетамидного мостика и бен-зофеноновой карбонильной группой, что способствует поддержанию необходимого расположения ННИОТ в аллостерическом сайте (см. рисунок) [41].
У181т88/?229
-----8105/Р225/Р236
К103
Модель взаимодействия бензофенонового ННИОТ с ОТ ВИЧ-1
Дальнейшая эволюция концепции бензофе-ноновых ННИОТ проходила по пути изменения состава мостика между ароматической и гетероциклической частями ингибитора.
Было обнаружено, что некоторые аналоги бензофенона, в которых диароматический фрагмент связан с гетероциклическим остатком посредством более короткого метиленового мостика, также обладают выраженной анти-ВИЧ активностью как в клеточной культуре, так и на изолированной ОТ. Так, производное пирида-зин-3(2Н)-она (4) угнетало на 50% репродукцию ДТ ВИЧ-1 в концентрации 0,08 цМ, а значение ИК50 в испытании на ферменте для данного вещества составило 0,4 цМ [42].
4
Высокоактивные ННИОТ были обнаружены среди 1-[2-(бензоил)фенокси]этилпроизвод-ных урацила. Синтез веществ данного ряда осуществлялся путем функционализации производных 2-гидроксибензофенона дибромэта-ном и последующим взаимодействием полученных 2-[2-(бензоил)фенокси]этилбромидов
с силилпроизводными урацила в условиях мо-
дифицированного метода Гилберта-Джонсона. Наилучшими профилями резистентности обладали соединения 5а и 5Ь, ингибировавшие репродукцию дикого типа вируса в культуре клеток СЕМ в концентрациях 18 нМ и 20 нМ,
а мутанта K103N/Y181C — в концентрациях 1,13 цМ и 4,09 цМ, соответственно. Интересной особенностью данных структур явилась полная утрата активности в отношении изолята У106А [43].
CK
° °

л
Cl Cl

ГГ°
т
°
CH,
H3C
Cl
5b
°
Аналоги веществ ряда 5, содержащие в качестве линкера между циклами, А и В метиленовую группу, проявили менее выраженную антивирусную активность. Данный факт, по-видимому, связан с изменением оптимального значения двугранного угла между ароматическими ядрами. Наивысшей активностью среди дизамещенных по кольцу, А соединений обладало 2,6-дихлорпроизводное (6, ИК50 = 0,31 цМ- ИС = 158,1) [42]. Активность снижалась и при восстановлении карбонильного мостика до спиртовой группы [43].
О
Cl °

V
^ Cl
Cl
6
, NV_. NH
т
°
Производные диариловых эфиров
Опасения о возможных побочных эффектах бензофенонового фрагмента, таких как фотосенсибилизация [44], а также предположения о недостаточной структурной гибкости бензо-фенонового фармакофора стали толчком к поиску альтернатив данному диарильному фрагменту. Применение концепции «scaffold hopping» с использованием в качестве структур-прототипов бензофеноновых ННИОТ и N-за-мещенных ароматических производных триа-зола (7) [45] привело к созданию ряда ароматических ацетамидов, содержащих диарилэфир-ный фрагмент (8). Ввиду метаболической нестабильности, ведущей к образованию токсичных метаболитов, ацетамидный фрагмент был заменен на изостеричный ему остаток индазо-ла, что привело к созданию ингибитора 9, обладающего активностью на наномолярном уровне:
У, А И
сґ
сі
Синтез данного ряда структур основывался нализацией фенольного гидроксила соответст-
на взаимодействии мета-метоксифенолов и за- вующими 2-хлорацетанилидами или гетеро-
мещенных хлорбензолов с последующим де- циклическими производными, содержащими
блокированием алкильной защиты и функцио- галогенилметильную группу:
ЫО
я-& quot-
О,
Сі
+
О.
я
а — К2СО3, КМР- Ь — 1) ББгз, СН2СІ2- 2) №Н, Х-С^-И, БМБ
N
9
Ь
Низкая растворимость и плохая биодоступ- посылками дальнейшей модификации гетеро-
ность, продемонстрированные соединением 9 циклического фрагмента и поиска альтернатив соответствующих экспериментах, явились пред- вы для оксиацетамидного мостика. Наилучшим
оказалось введение индазольного фрагмента, способного к образованию двух водородных связей с аминокислотным остатком К103. Мостиком, соединяющим диарилэфирный и ароматический фрагменты, служила оксиметильная группа. Данная модификация позволила получить соединение 10а, обладавшее ИК95, равное 22,57 нМ (культура клеток МТ-4), и сохранявшее активность в отношении большинства клинически значимых мутантных изолятов. К сожалению, оральная биодоступность соединения в эксперименте оказалась невысокой и не превышала 10% [46].
С1
10а (Х=СН, Я = Н) — 10Ь (X = N Я=Н) —
10с (X = N Я = МН2).
Замена индазольного фрагмента на более гидрофильный пиразоло[3,4-Ь]пиридиновый с дальнейшей функционализацией последнего путем введения аминогруппы привела к созданию соединений, имевших значения ИК95, рав-
ные 10,3 нМ (10Ь) и 8,4 нМ (10с) в клеточной культуре МТ-4 в присутствии 10% фетальной бычьей сыворотки, соответственно. Соединение 10с (МК-4965) выгодно отличалось от аналогов (10а-Ь) по растворимости в воде [37].
Анализ взаимодействия соединений 10Ь и 10с с аллостерическим сайтом фермента показал, что существует некоторое различие в конформациях оксиметиленового линкера данных ингибиторов. Аннелирование дополнительного 7^-1,2,3-триазолового цикла к кольцу В позволило закрепить взаимное расположение фрагментов, характерное для вышеуказанных соединений. Данная модификация основывалась на предположении, что введение стериче-ского затруднения будет способствовать уменьшению степени окислительного расщепления оксиметиленового мостика. Помимо этого предполагалось, что введение дополнительного азотсодержащего гетероцикла в структуру соединений ряда 10 могло бы способствовать улучшению их фармакокинетического профиля. Кон-формационно фиксированный аналог производного 10Ь проявил активность в отношении ДТ ВИЧ-1 на субмикромолярном уровне в культуре лимфоцитов МТ-4 (11а, ИК95 = 693 нМ), в то время как аналог соединения 10с был более чем на два порядка более активным (соединение 11Ь, ИК95 = 3 нМ) [47].
ДН"
11а
11Ь
Изостерическая замена Ш-пиразоло[3,4−6]пи-ридина на фрагмент 5-замещенного Ш-пира-зола привела к серии соединений, высокоактивных в отношении изолированной ОТ ВИЧ-1. К сожалению, активность производных данного
С1
ряда резко уменьшалась в испытании на клеточной культуре. Лидер серии (12) имел значение ИК95, равное 25 нМ в культуре клеток МТ-4 [48].
Замена оксиметильного мостика на метиленовый фрагмент привела к получению ряда структур, высокоактивных в отношении ОТ ВИЧ. Реализация данной концепции базировалась на использовании замещенных 3-фенокси-бензилбромидов и эфиров 3-феноксиуксусных кислот. Данные синтоны позволили получить соединения, содержащие диарилэфирный фрагмент у атомов углерода или азота:
R2
NC
R2
Ov
R3
NC
Cl
Br
Cl
R2
R2
NC
NC
Cl
Cl
R1 = Cl, Br, алкил, циклоалкил- R2 = H, F- Het = гетероцикл
Среди гетероциклических основ наиболее благоприятными оказались остатки аннелиро-ванных пиразолов и пиридазинона, реализующие двухточечное взаимодействие за счет образования водородных связей с амидной группой аминокислотного остатка К103. Так, производное пира-золо[3,4-с]пиридазина (13) ингибировало дикий и мутантные изоляты ВИЧ-1 в наномолярных концентрациях, при этом профиль резистентности данного вещества оказался благоприятнее, чем у эфавиренца и этрави-рина. Наиболее существенное влияние на активность отмечалось лишь в случае сочетания мутаций 0190 и У188 [38].
Cl
13
Соединение 14 угнетало на 50% активность ОТ ДТ ВИЧ-1 в концентрации 1,0 цМ, то есть было почти в восемь раз активнее соответствующего бензофенонового аналога (4). Однако ингибирующее влияние бензофурановых производных 4 и 14 на систему цитохрома Р450 (изоформа СУР3Л4) сделало их неперспективными для клинического использования.
CK
, О
N
NH
О
Удаление фуранового цикла из ядра В в сочетании с введением дополнительных атомов галогенов в данный фрагмент привело к соединениям, демонстрировавшим анти-ВИЧ активность на наномолярном уровне, что может быть связано с оптимизацией взаимного расположения циклов, А и В и, как следствие, с улучшением взаимодействия дистального цикла, А с ароматическими аминокислотными остатками фермента. Введение дополнительных заместителей в мета-положения цикла, А позволило достичь наномолярного уровня активности в отношении ВИЧ-1 (соединение 15) [49]. Производное 6-ме-тил-4#-1,3,4-оксадиазин-5(6#)-она (16) также обладало высокой активностью в отношении ВИЧ-1 в клеточной культуре (ИК50 = 5 нМ) и сохраняло активность на наномолярном уровне в отношении мутантного изолята К103К/У181С (ИК50 = 34 нМ). К сожалению, данное вещество оказалось мощным ингибитором цитохрома Р450 (изоформа СУР3А4, ИК50 = 0,27 цМ) [50].
15
Среди производных пятичленных гетероциклов заслуживают внимание аналоги триазо-лона (17). Данная группа веществ показала стабильность к микросомальному окислению in vitro. Важным преимуществом производных триа-
С1
16
золинона по отношению к их пиридазиновым аналогам оказалась лучшая водорастворимость и, как следствие, высокая биодоступность. Соединения показали активность в наномолярном диапазоне концентраций [50].
N.
N4
С1
НзС
17 Я = С1, Бг, СНз, С2Н5, цикло-СзН5.
В качестве основы для конструирования новых потенциальных антиретровирусных агентов Свини и соавторами был использован фармакофор 3-(2-бром-6-фторфенокси)-5-хлорбен-зонитрила, который функционировался различными гетероциклическим фрагментами. Наиболее благоприятным фармакологическим профилем обладали производные урацила (18а), тимина (18Ь) и 5-хлорурацила (18с).
о
сокоактивных ННИОТ, заключающаяся в соединении диарилэфирного и гетероциклического фрагмента с помощью метиламинокарбонильного мостика, изомерного оксиацетамидному линкеру. Полученные структуры проявили выраженную активность в отношении дикого типа ВИЧ и важнейших мутантных изолятов. Лидер серии (19) ингибировал на 50% репродукцию вируса в культуре клеток в концентрации 0,5 нМ и проявлял активность в отношении изолятов К103К, У181С и У188Ь на том же уровне [52].
о
N0
]ЧН,
С1
19
Бг ^ у О
С1 Я
18а (Я = Н) — 18Ь (Я = СНз) — 18с (Я = С1).
Данные соединения проявляли сходную антиретровирусную активность и ингибировали репродукцию вируса на 50% в культуре клеток МТ-4 в концентрациях ИК50 = 1 нМ (18а и 18Ь) и 2 нМ (18с). Кроме того, полученные ингибиторы угнетали репродукцию двойной мутантной формы вируса К103К/У181С на 50% в на-номолярных концентрациях. Несмотря на великолепные антиретровирусные характеристики, биодоступность производного 18Ь, отобранного для исследования фармакокинетических параметров, составила лишь 10% [51].
П. Чонгом и соавторами с целью получения структур, не способных давать при биотрансформации анилиновые метаболиты, была предложена альтернативная концепция поиска вы-
Аналоги производных бензофенона, содержащие диарилэфирный фрагмент, связанный оксиэтильным мостиком с фрагментом ураци-ла, проявляли активность в отношении ВИЧ-1 на наномолярном уровне, однако уступали эфа-виренцу как в отношении дикого, так и мутантных изолятов вируса. Единственным веществом ряда, превзошедшим по антивирусному потенциалу в отношении дикого типа ВИЧ-1 эфа-виренц и рилпивирин, стало соединение 20, ингибировавшее репродукцию ВИЧ-1 в пикомолярной концентрации (ИК50 = 0,55 цМ, ЦК50 = 10 цМ). Введение циановинильного фрагмента базировалось на концепции фрагмент-ориентированного поиска, основанного на сходстве цикла, А в вышеуказанном ингибиторе и рилпивирине. Роль данного заместителя сводится к формированию Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий с остатками У188, Б227, Ь234 и в особенности с высококонсервативным остатком W229. Однако вопреки ожиданиям для данного циановинилпроизводного было отмечено падение активности в отношении двойного мутанта К103К/У181С почти на четыре порядка сравнении с диким типом (ИК50 = 0,22 цМ) [42].
гг°
_,^Н
т
CN
N
Производные шестичленных гетероциклов, содержащие арильные фрагменты в различных положениях гетероциклического ядра
Помимо вышеуказанных групп веществ, в которых ароматические ядра соединены друг с другом посредством короткого линкера, существует множество соединений с антиретровирусной активностью, содержащих аромати-
ческие фрагменты, непосредственно не связанные между собой.
Взаимное расположение арильных циклов, А и В в данных производных может быть различным, но наиболее часто встречаются соединения типов I (орто-расположение ароматических циклов) и II (. мета-расположение):
II
где Ий — гетероцикл, А, В — ароматические циклы, Я1 — Я4 — заместители (атомы галогенов, алкильные группы, N02, NH2, СК и др).
Арильный цикл, А в данном структурном классе формирует контакты с остатками У181, У188 и W229 аналогично таковому фрагменту в ингибиторах бензофеноновой и диарилэфирной группы, в то время как ароматический фрагмент В в данном случае по своим функциям обычно близок к циклу С диарилэфирных и бензофеноновых структур. Большинство веществ, относящихся к данному классу ННИОТ, содержат амидную группу в составе гетероциклического фрагмента, способную формировать водородную связь с остатком К101, в отличие от бензофеноновых и диарилэфирных ННИОТ.
Одними из наиболее перспективных структур являются 1,6-дизамещенные производные урацила, содержащие в первом положении гетероциклического ядра алкоксиметильный или бензилоксиметильный радикал, а в положении
6 — ароматический фрагмент, связанный с ядром через короткий мостик. Родоначальником данного класса веществ явился первый из обнаруженных ННИОТ — 1-[(2-гидроксиэтокси)-метил]-6-(фенилтио)тимин (ГЭФТ, 21), синтезированный в 1989 г. Х. Танака с соавторами и проявивший активность в отношении ВИЧ-1 в культуре клеток на микромолярном уровне (ИК50 = 7,0 цМ, ИС = 106) [53].
На основе ГЭФТ были созданы высокоактивные бензильные аналоги. Соединение-лидер данной группы (22) обладало ингибиторной концентра-цией ИК50 = 0,0006 цМ и индексом селективности, равным 72 000 [54]. Бензилок-симетильный аналог вещества 22 (ТКК-651, 23) показал активность в отношении ВИЧ-1 на на-номолярном уровне [55].
22
23
Среди новейших аналогов ГЭФТ следует отметить 5-галогензамещенные производные 6-бензилурацила. Было показано, что некоторые из этих соединений являются высокоактивными ННИОТ. Так, соединение 24 подавля-
ло репродукцию дикого типа ВИЧ-1 на 50% в концентрации 2 нМ, однако ИК50 в отношении штамма А-17, содержащего ОТ с мутациями К103К и У181С, в клеточной культуре МТ-4 оказалась гораздо ниже и составила 91 нМ. Ин-
I
дексы селективности оказались равными 38 215 и 1080 для дикого и мутантного изолята [56].
в 1993 году исследовательской группой М. Ар-тико с соавторами 6-(4-метоксибензил)-2-бут-окси-3,4-дигидро-4-оксопиримидин (26) [58].
24
Недостатком ГЭФТ и его аналогов является резкое уменьшение активности в отношении мутантных изолятов ВИЧ, что позволяет относить их к ННИОТ первого поколения.
М. Л. Митчеллом и соавторами был получен ряд 1-(пиридин-4-ил)метильных производных урацила, ингибировавших дикий и мутантный типы ВИЧ-1 в наномолярном диапазоне концентраций (25а-Ь).
г
25а-Ь Я = Н, Б.
Согласно данным рентгеноструктурного анализа, амидный фрагмент в составе урациль-ного цикла вышеуказанных соединений 25а и 25Ь формировал водородную связь с карбонильной группой остатка К101, а аминогруппа пиридинильного фрагмента была ответственна за дополнительное взаимодействие с остатком К103. Выбор пиридинильного фрагмента в качестве заместителя объяснялся его способностью улучшать растворимость и биодоступность ингибиторов. К сожалению, исследование фармакокинетики соединений данного ряда показало невозможность их применения в режиме однократного дневного дозирования [57].
Важным классом ННИОТ диарильного типа, содержащих заместители в положениях 2 и 6 фрагмента пиримидин-4(3#)-она, являются аналоги 3,4-дигидро-2-алкокси-6-бензил-4-ок-сопиримидина (ДАБО). Прототипом соединений данной группы явился синтезированный
26
Путем модификации данной структуры были получены высокоэффективные ННИОТ, имеющие черты структурного сходства с ГЭФТ-подобными ингибиторами [59]. Замена атома кислорода в положении 2 на азот и серу, а также усилия по оптимизации набора заместителей в бензильном радикале привели к созданию серий новых типов ННИОТ — 8-ДАБО [60] и КН-ДАБО [61- 62]. Последние характеризовались улучшенной активностью в отношении мутантного изолята У181С в связи с формированием дополнительной водородной связи с остатком К101, что способствовало компенсации ослабления взаимодействия с аминокислотным остатком в положении 181 ОТ ВИЧ. Впоследствии было показано, что высокой антиретровирусной активностью обладают и К, К-ди-замещенные аналоги КН-ДАБО [63]. Объединение структурных типов К, К-ДАБО и ДАПИ привело к созданию диароматических химерных структур, активных в отношении ОТ на наномолярном уровне. Так, соединение 27а ингибировало на 50% репликацию дикого типа ВИЧ (штамм КЬ4−3) в концентрации 0,2 нМ, а мутантных изолятов К103К, У181С и У188Ь -в концентрациях 8,2 нМ, 70,3 нМ и 151,1 нМ, соответственно. При этом по значению индекса селективности данный ННИОТ превосходил эфавиренц более чем в 500 раз. Введение ме-тильной группы в метиленовый фрагмент у атома С6 (27Ь) привело к улучшению профиля резистентности полученного ННИОТ [64].
Дальнейшие исследования показали, что (8)-изомер соединения 27Ь обладает на 4 порядка меньшей активностью в отношении ДТ ВИЧ-1 и на 2−4 порядка — в отношении мутантных изолятов, чем (Я)-изомер [65].
о
МС1220
(^-ДАБО)
27а-Ь Я = Н, СН3.
Высокоактивные ароматические аналоги ДАБО, синтезированные Ф. Манетти с соавторами, ингибировали репродукцию дикого и полире-зистентного (1КЬЬ98) типов ВИЧ на субнаномо-лярном уровне и были сравнимы по профилю резистентности с эфавиренцем (28) [66].
С1
28
Замена бензильного фрагмента у атома С6 на 2,6-дизамещенную 1-фенилэтильную группу привело к созданию серии ННИОТ, лидер которой проявил активность на пикомолярном уровне (29, ИК50 (ДТ) = 0,25 цМ, ИС& gt-497 200). Однако активность данного соединения в отношении клинически значимых мутантных форм К103К, У181С и У188Ь была на четыре порядка ниже, чем в случае дикого типа.
Модификация мостика между ароматическим циклом в положении 2 и пиридоновой основой привела к производным 8-фенилацетил-ДАБО, которые демонстрировали активность на субмикромолярном уровне [66]. Их последу-
ющая оптимизация, в частности, введение заместителей в орто-положения бензильного остатка в положении 6, позволила повысить антивирусную активность на несколько порядков. Интересно, что в случае ГЭФТ и классических ДАБО подобная модификация не приводила к значимому улучшению анти-ВИЧ активности, что говорит о своеобразии взаимодействия данных соединений с ферментом. Лидером по активности в отношении ДТ ВИЧ-1 стало 5-изо-пропилпроизводное (30, ИК50 = 0,0004, ИС& gt-35 000, культура клеток МТ-4), а наиболее выраженное ингибирующее действие в отношении мутантов К103К, У181С и У188Ь оказывал его 5-этил-замещенный аналог (31) [67].
Анализ взаимодействия данной группы соединений с гидрофобным карманом показал, что фенилацетильная группа является изосте-рической альтернативой бензилоксиметильного остатка в ТКК-651 и его аналогах, располагаясь в окружении остатков Р236, У106 и У318 [67].
г
о
С1
30
31
Обширным классом гетероциклических диа-рильных ННИОТ являются производные пиридин-2(1^)-она. Структурной основой данной группы послужили бензофурановые аналоги 32а-с, разработанные компанией «Мегск» [68].
о
32а-с Я=Н, С1, СН3.
В дальнейшем было синтезировано множество химерных структур, содержащих комбинацию фармакофорных элементов пиридоновых и других ННИОТ. Одним из наилучших профилей резистентности обладал молекулярный гибрид пиридин-2(1#)-она и ГЭФТ, содержащий два ароматических фрагмента — 3,5-ди-метилфенольный и фурановый (33) [68].
СН3 о
Аналоги соединения 33, содержащие вместо фуранового другие ароматические фрагменты, также оказались высокоактивными ингибиторами репродукции ВИЧ [69].
Анализ результатов молекулярного докинга соединения 33 с ОТ ВИЧ показал, что в отличие от структур, подобных ТКК-651, данный ингибитор не формирует значимых взаимодействий с остатком У181, чем, по всей вероятности, объясняется его высокая активность в отношении мутанта У181С [68].
Поиск высокоактивных производных пири-дона в рамках концепции диарильных ННИОТ привел к созданию разнообразных структур, содержащих два пространственно разобщенных ароматических фрагмента. Центральное гетероциклическое ядро производных данной группы содержало один или два атома галогена и, согласно данным рентгеноструктурного анализа, являлось функциональным аналогом центрального цикла В диарилэфирных ингибиторов. Алкильный мостик, связывающий арильный фрагмент С с гетероциклическим ядром, способствовал образованию дополнительных контактов с остатками аминокислот Ь234 и Б227. Среди данного ряда ингибиторов наибольшую активность в культуре клеток МТ-4 продемонстрировало дигалогенпроизводное 34, обладавшее ИК50, равной 5 нМ (дикий тип), и показавшее хороший профиль резистентности (ИК50 (К103К) = 5 нМ- ИК50 (У181С) = 11 нМ). Схожее значение активности было достигнуто и в испытании на вирусной ОТ дикого типа (ИК50 = 2 нМ).
N
33
С1
Вг
СК о 34
Региоизомерные аналоги веществ данной серии, в которых два ароматических фрагмента располагались в орто-положении друг к другу (35а-Ь), также характеризовались высокой активностью в отношении вируса [70].
35а
35Ь
о
Объединение концепций пиридоновых и диарилэфирных ННИОТ привело к созданию химерных структур, в которых центральный ароматический цикл В был заменен на гетероциклический фрагмент. Лидер данной группы веществ (36) превзошел по антивирусной активности вещество сравнения (10с), обладая ИК95 в культуре клеток МТ-4, равной 2,4 нМ.
Cl
36
Соединение 29 характеризовалось выраженной активностью в отношении клинически значимых мутантных изолятов, а также сохраняло активность на наномолярном уровне в отношении дикого типа ВИЧ в присутствии 50% нормальной сыворотки человека, что свидетельствует о низкой аффинности данного ингибитора к белкам плазмы. Однако исследование ингибитора in vitro выявило нестабильность фармакокинетики данного ННИОТ, что вкупе с мно-гостадийностью и затратностью его синтеза явилось серьезным препятствием для его дальнейших клинических исследований [71].
Таким образом, несмотря на наличие элементов структурного сходства между ННИОТ, содержащими в составе заместителей два ароматических фрагмента, для описания характера их взаимодействия с обратной транскриптазой предложено множество моделей, имеющих свои особенности. В соединениях, которых арильные ядра соединены между собой коротким мостиком (метиленовым, карбонильным фрагментом или атомом кислорода), роль центрального цикла В (бензольного кольца или фрагмента пиридона) заключается в создании оптимального расстояния между циклами A и C, вступающими в важнейшие взаимодействия с ОТ ВИЧ, а также в формировании наилучшего расположения цикла A по отношению к аминокислотным остаткам W229, Y181
и Y188 и в обеспечении наполняемости алло-стерического сайта. В аналогах ГЭФТ и производных пиридона гетероциклический активно участвует в формировании лиганд-белковых взаимодействий с остатками K101 и/или K103. При этом на размещение ароматических фрагментов данной группы веществ в гидрофобном
кармане влияют адаптивность фермента, замены аминокислотных остатков (точечные мутации) и их взаимное расположение относительно гетероциклического ядра. Новые диарильные ингибиторы, описанные в настоящем обзоре, являются перспективными кандидатами для внедрения в клиническую практику.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. UNAIDS. — Режим доступа: http: //www. unaids. org/en/.
2. Sherris Medical Microbiology / Eds.: K. J. Ryan,
C. G. Ray. — 4th ed. — McGraw Hill., 2004 — 556 p.
3. Sierra, S. Basics of the virology of HIV-1 and its replication / S. Sierra, B. Kupfer, R. Kaiser // J. Clin. Virol. -2005. — Vol. 34. — № 4. — P. 233−244.
4. Li, D. Strategies for the design of HIV-1 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors: lessons from the development of seven representative paradigms / D. Li, P. Zhan, E. De Clercq, X. Liu // J. Med. Chem. — 2012. -Vol. 55. — № 8. — P. 3595−3613.
5. Cihlar, T. Nucleoside and nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors: 25 years after zidovudine / T. Cihlar,
A. S. Ray // Antiviral Res. — 2010. — Vol. 85. — № 1. — P. 39−58.
6. Marchand, B. The pyrophosphate analogue foscarnet traps the pre-translocational state of HIV-1 reverse transcriptase in a Brownian ratchet model of polymerase translocation / B. Marchand, E. P. Tchesnokov, M. Gotte // J. Biol. Chem. — 2007. — Vol. 282. — № 5. — P. 3337−3346.
7. Brinkman, K. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway / K. Brinkman, H. J. ter Hofstede, M. D. Burger, J. A. Smeitink, P. P. Koopmans // AIDS. — Vol. 12. — № 14. — P. 1735−1744.
8. McKee, E. E. Phosphorylation of thymidine and AZT in heart mitochondria: elucidation of a novel mechanism of AZT cardiotoxicity / E. E. McKee, A. T. Bentley, M. Hatch, J. Gingerich, D. Susan-Resiga // Cardiovasc. Toxicol. — 2004. -Vol.4. — № 2. — P. 155−167.
9. Balcarek, K. Role of pyrimidine depletion in the mitochondrial cardiotoxicity of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors / K. Balcarek, N. Venhoff, C. De-veaud, B. Beauvoit, J. Bonnet, J. Kirschner, A. C. Venhoff,
D. Lebrecht, U. A. Walker // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. -
2010. — Vol. 55. — № 5. — P. 550−557.
10. McLeod, G. X. Zidovudine: five years later /
G. X. McLeod, S. M. Hammer // Ann. Intern. Med. — 1992. -Vol. 117. — № 6. — P. 487−501.
11. Walker, U. A. Evidence of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor-associated genetic and structural defects of mitochondria in adipose tissue of HIV-infected patients / U. A. Walker, M. Bickel, S. I. Lutke Volksbeck, U. -P. Ketelsen, H. Schofer, B. Setzer, N. Venhoff, V. Rickerts, S. Staszewski // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. — 2002. -Vol. 29. — № 2. — P. 117−121.
12. Arnaudo, E. Depletion of muscle mitochondrial DNA in AIDS patients with zidovudine-induced myopathy / E. Ar-naudo, M. Dalakas, S. Shanske, C. T. Moraes, S. DiMauro,
E. A. Schon // Lancet. — 1991. — Vol. 337. — № 8740. -P. 508−510.
13. Herskowitz, A. Cardiomyopathy associated with antiretroviral therapy in patients with HIV infection: a report of six cases / A. Herskowitz // Ann. Intern. Med. — 1992. -Vol. 116. — № 4. — P. 311−313.
14. Kohler, J. J. Mitochondrial DNA impairment in nucleoside reverse transcriptase inhibitor-associated cardiomyopathy / J. J. Kohler, S. H. Hosseini, W. Lewis // Chem. Res. Toxicol. — 2008. — Vol. 21. — № 5. — P. 990−996.
15. Noormohamed, F. H. Pharmacokinetics and absolute bioavailability of oral foscarnet in human immunodeficiency virus-seropositive patients / F. H. Noormohamed, M. S. Youle,
C. J. Higgs, S. Martin-Munley, B. G. Gazzard, F. Lant // Antimicrob. Agents Chemother. — 1998. — Vol. 42. — № 2. -P. 293−297.
16. Beilhartz, G. L. HIV-1 reverse transcriptase can simultaneously engage its DNA/RNA substrate at both DNA polymerase and RNase H active sites: implications for RNase H inhibition / G. L. Beilhartz, M. Wendeler, N. Baichoo, J. Rausch, S. Le Grice, M. Gotte // J. Mol. Biol. — 2009. -Vol. 388. — № 3. — P. 462−474.
17. Kirschberg, T. A. RNase H active site inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase: design, biochemical activity, and structural information / T. A. Kirschberg, M. Balakrishnan, N. H. Squires, T. Barnes, K. M. Brendza, X. Chen, E. J. Eisenberg, W. Jin, N. Kutty, S. Leavitt, A. Liclican, Q. Liu, X. Liu, J. Mak, J. K. Perry, M. Wang, W. J. Watkins, E. B. Lansdon // J. Med. Chem. -2009. — Vol. 52. — № 19. — P. 5781−5784.
18. Su, H. -P. Structural basis for the inhibition of RNase H activity of HIV-1 reverse transcriptase by RNase H active site-directed inhibitors / H. -P. Su, Y. Yan, G. S. Prasad, R. F. Smith, C. L. Daniels, P. D. Abeywickrema, J. C. Reid, H. M. Loughran, M. Kornienko, S. Sharma, J. A. Grobler,
B. Xu, V. Sardana, T. J. Allison, P. D. Williams, P. L. Darke,
D. J. Hazuda, S. Munshi // J. Virol. — 2010. — Vol. 84. — № 15. -P. 7625−7633.
19. Jochmans, D. Indolopyridones inhibit human immunodeficiency virus reverse transcriptase with a novel mechanism of action / D. Jochmans, J. Deval, B. Kesteleyn,
H. Van Marck, E. Bettens, I. De Baere, P. Dehertogh, T. Ivens, M. Van Ginderen, B. Van Schoubroeck, M. Ehte-shami, P. Wigerinck, M. Gotte, K. Hertogs // J. Virol. — 2006. -Vol. 80. — № 24. — P. 12 283−12 292.
20. Sturino, C. F. Identification of potent and orally bioavailable nucleotide competing reverse transcriptase inhibitors: in vitro and in vivo optimization of a series of benzofurano[3,2-d]pyrimidin-2-one derived inhibitors /
C. F. Sturino, Y. Bousquet, C. A. James, P. Deroy, M. Du-plessis, P. J. Edwards, T. Halmos, J. Minville, L. Morency, S. Morin, B. Thavonekham, M. Tremblay, J. Duan, M. Ribad-eneira, M. Garneau, A. Pelletier, S. Tremblay, L. Lamorte, R. Bethell, M. G. Cordingley, D. Rajotte, B. Simoneau // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2013. — Vol. 23. — № 13. — P. 39 673 975.
21. Maga, G. Discovery of non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase competing with the nucleotide substrate / G. Maga, M. Radi, S. Zanoli, F. Manetti, R. Cancio, U. Hubscher, S. Spadari, C. Falciani, M. Terrazas, J. Vilarrasa, M. Botta // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. — 2007. — Vol. 46. -№ 11. — P. 1810−1813.
22. Martins, S. The current status of the NNRTI family of antiretrovirals used against HIV infection / S. Martins, M. Ramos, P. Fernandes // Curr. Med. Chem. — 2008. — Vol. 15. — № 11. — P. 1083−1095.
23. Das, K. Crystal structures of 8-Cl and 9-Cl TIBO complexed with wild-type HIV-1 RT and 8-Cl TIBO complexed with the Tyr181Cys HIV-1 RT drug-resistant mutant / K. Das, J. Ding, Y. Hsiou, A. D. Clark, H. Moereels, L. Koymans, K. Andries, R. Pauwels, P. A. J. Janssen,
P. L. Boyer, P. Clark, R. H. Smith, M. B. Kroeger Smith,
C. J. Michejda, S. H. Hughes, E. Arnold // J. Mol. Biol. -1996. — Vol. 264. — № 5. — P. 1085−1100.
24. Sluis-Cremer, N. Conformational changes in HIV-1 reverse transcriptase induced by nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor binding / N. Sluis-Cremer, N.A. Temiz,
I. Bahar // Curr. HIV Res. — 2004. — Vol. 2. — № 4. — P. 323−332.
25. Menendez-Arias, L. HIV-1 reverse transcriptase connection subdomain mutations involved in resistance to approved non-nucleoside inhibitors / L. Menendez-Arias, G. Betancor, T. Matamoros // Antiviral. Res. — 2011. — Vol. 92. — № 2. — P. 139−149.
26. Schafer, W. Non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase: molecular modeling and X-ray structure investigations / W. Schafer, W. G. Friebe, H. Leinert,
A. Mertens, T. Poll, W. von der Saal, H. Zilch, B. Nuber, M. L. Ziegler // J. Med. Chem. — 1993. — Vol. 36. — № 6. -P. 726−732.
27. Das, K. Roles of conformational and positional adaptability in structure-based design of TMC125-R165335 (etravirine) and related non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors that are highly potent and effective against wild-type and drug-resistant HIV-1 variants / K. Das, A. D. Clark, P. J. Lewi, J. Heeres, M. R. de Jonge, L. M. H. Koymans, H. M. Vinkers,
F. Daeyaert, D. W. Ludovici, M. J. Kukla, B. de Corte, R. W. Kavash, C. Y. Ho, H. Ye, M. A. Lichtenstein, K. An-dries, R. Pauwels, M. -P. de Bethune, P. L. Boyer, P. Clark, S. H. Hughes, P. A. J. Janssen, E. Arnold // J. Med. Chem. -2004. — Vol. 47. — № 10. — P. 2550−2560.
28. Ding, J. Structure of HIV-1 RT/TIBO R 86 183 complex reveals similarity in the binding of diverse nonnucleoside inhibitors / J. Ding, K. Das, H. Moereels, L. Koymans, K. Andries, P. A. Janssen, S. H. Hughes, E. Arnold // Nat. Struct. Biol. — 1995. — Vol. 2. — № 5. — P. 407−415.
29. Lansdon, E. B. Crystal structures of HIV-1 reverse transcriptase with etravirine (TMC125) and rilpivirine (TMC278): implications for drug design / E. B. Lansdon, K. M. Brendza, M. Hung, R. Wang, S. Mukund, D. Jin,
G. Birkus, N. Kutty, X. Liu // J. Med. Chem. — 2010. — Vol.
53. — № 10. — P. 4295−4299.
30. Azijn, H. TMC278, a next-generation nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), active against wild-type and NNRTI-resistant HiV-1 / H. Azijn, I. Tirry, J. Vingerhoets, M. -P. De Bethune, G. Kraus, K. Boven,
D. Jochmans, E. Van Craenenbroeck, G. Picchio, L. T. Rimsky // Antimicrob. Agents Chemother. — 2010. — Vol. 54. -№ 2. — P. 718−727.
31. Andries, K. TMC125, a novel next-generation nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor active against nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-resistant human immunodeficiency virus type 1 / K. Andries, H. Azijn, T. Thielemans, D. Ludovici, M. Kukla, J. Heeres, P. Janssen,
B. De Corte, J. Vingerhoets, R. Pauwels // Society. — 2004. -Vol. 48. — № 12. — P. 4680−4686.
32. Kulkarni, R. The HIV-1 reverse transcriptase M184I mutation enhances the E138K-associated resistance to rilpivirine and decreases viral fitness / R. Kulkarni, K. Ba-baoglu, E. B. Lansdon, L. Rimsky, V. Van Eygen, G. Picchio,
E. Svarovskaia, M. D. Miller, K. L. White // J. AIDS. — 2012. -Vol. 59. — № 1. — P. 47−54.
33. Singh, K. Biochemical mechanism of HIV-1 resistance to rilpivirine / K. Singh, B. Marchand, D. K. Rai,
B. Sharma, E. Michailidis, E. M. Ryan, K. B. Matzek, M. D. Leslie, A. N. Hagedorn, Z. Li, P. R. Norden, A. Ha-chiya, M. A. Parniak, H. -T. Xu, M. A. Wainberg, S. G. Sarafi-
anos // J. Biol. Chem. — 2012. — Vol. 287. — № 45. — P. 3 811 038 123.
34. Nikolenko, G. N. A novel molecular mechanism of dual resistance to nucleoside and nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors / G.N. Nikolenko, K.A. Delviks-Frankenberry, V.K. Pathak // J. Virol. — 2010. — Vol. 84. -№ 10. — P. 5238−5249.
35. Ferris, R. G. Antiviral activity of GW678248, a novel benzophenone nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor / R. G. Ferris, R. J. Hazen, G. B. Roberts, M. H. St Clair, J. H. Chan, K. R. Romines, G. A. Freeman, J. H. Tidwell, L. T. Schaller, J. R. Cowan, S. A. Short, K. L. Weaver,
D. W. Selleseth, K. R. Moniri, L. R. Boone // Antimicrob. Agents Chemother. — 2005. — Vol. 49. — № 10. — P. 4046−4051.
36. Romines, K. R. Structure-activity relationship studies of novel benzophenones leading to the discovery of a potent, next generation HIV nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor / K. R. Romines, G. A. Freeman, L. T. Schaller, J. R. Cowan, S. S. Gonzales, J. H. Tidwell, C. W. Andrews,
D. K. Stammers, R. J. Hazen, R. G. Ferris, S. A. Short, J. H. Chan, L. R. Boone // J. Med. Chem. — 2006. — Vol. 49. -№ 2. — P. 727−739.
37. Tucker, T. J. Discovery of 3-{5-[(6-amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-yl)methoxy]-2-chlorophenoxy}-5-chlorobenzonitrile (MK-4965): a potent, orally bioavailable HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor with improved potency against key mutant viruses / T. J. Tucker, J. T. Sisko, R. M. Tynebor, T. M. Williams, P. J. Felock, J. A. Flynn, M. -T. Lai, Y. Liang, G. McGaughey, M. Liu, M. Miller, G. Moyer, V. Munshi, R. Perlow-Poehnelt, S. Prasad, J. C. Reid, R. Sanchez, M. Torrent, J. P. Vacca,
B. -L. Wan, Y. Yan // J. Med. Chem. — 2008. — Vol. 51. -№ 20. — P. 6503−6511.
38. Sweeney, Z. K. Design of annulated pyrazoles as inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase / Z. K. Sweeney, S. F. Harris, N. Arora, H. Javanbakht, Y. Li, J. Fretland, J. P. Davidson, J. R. Billedeau, S. K. Gleason, D. Hirschfeld, J. J. Kennedy-smith, T. Mirzadegan, R. Roetz, M. Smith, S. Sperry, J. M. Suh, J. Wu, S. Tsing, A. G. Villasen, A. Paul, G. Su // J. Med. Chem. — 2008. — Vol. 31. — № 23. — P. 7449−7458.
39. Wang, X. Practical synthesis of a benzophenone-based NNRT inhibitor of HIV-1 / X. Wang, L. Zhang, X. Sun,
H. Lee, D. Krishnamurthy, J. A. O’Meara, S. Landry,
C. Yoakim, B. Simoneau, N. K. Yee, C. H. Senanayake // Org. Proc. Res. Dev. — 2012. — Vol. 16. — № 4. — P. 561−566.
40. Chan, J. H. Novel benzophenones as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors of HIV-1 / J. H. Chan, G. A. Freeman, J. H. Tidwell, K. R. Romines, L. T. Schaller, J. R. Cowan, S. S. Gonzales, G. S. Lowell, C. W. Andrews,
D. J. Reynolds, M. St Clair, R. J. Hazen, R. G. Ferris, K. L. Creech, G. B. Roberts, S. A. Short, K. Weaver, G. W. Koszalka, L. R. Boone // J. Med. Chem. — 2004. — Vol.
47. — № 5. — P. 1175−1182.
41. Ren, J. Structural basis for the improved drug resistance profile of new generation benzophenone nonnucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors / J. Ren, P. P. Chamberlain, A. Stamp, S. A. Short, K. L. Weaver, K. R. Romines, R. Hazen, A. Freeman, R. G. Ferris,
C. W. Andrews, L. Boone, J. H. Chan, D. K. Stammers // J. Med. Chem. — 2008. — Vol. 51. — № 16. — P. 5000−5008.
42. Bollini, M. Computationally-guided optimization of a docking hit to yield catechol diethers as potent anti-HIV agents / M. Bollini, R. A. Domaoal, V. V Thakur, R. Gallardo-Macias, K. A. Spasov, K. S. Anderson, W. L. Jorgensen // J. Med. Chem. — 2011. — Vol. 54. — № 24. — P. 8582−8591.
43. Novikov, M. S. 1-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphe-noxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents / M. S. Novikov, O. N. Ivanova, A. V Ivanov, A. A. Ozerov, V. T. Val-uev-Elliston, K. Temburnikar, G. V Gurskaya, S. N. Kochetkov, C. Pannecouque, J. Balzarini, K. L. Seley-Radtke // Bioorg. Med. Chem. — 2011. — Vol. 19. — № 19. — P. 57 945 802.
44. Bosca, F. New trends in photobiology (invited review) photosensitizing drugs containing the benzophenone chromophore / F. Bosca, M.A. Miranda // J. Photochem. Photobiol. B. — 1998. — Vol. 43. — № 1. — P. 1−26.
45. Muraglia, E. Tetrazole thioacetanilides: potent nonnucleoside inhibitors of WT HIV reverse transcriptase and its K103N mutant / E. Muraglia, O. D. Kinzel, R. Laufer, M. D. Miller, G. Moyer, V. Munshi, F. Orvieto, M. C. Palum-bi, G. Pescatore, M. Rowley, P. D. Williams, V. Summa // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2006. — Vol. 16. — № 10. -P. 2748−2752.
46. Tucker, T. J. The design and synthesis of diaryl ether second generation HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) with enhanced potency versus key clinical mutations / T. J. Tucker, S. Saggar, J. T. Sisko, R. M. Tynebor, T. M. Williams, P. J. Felock, J. A. Flynn, M. -T. Lai, Y. Liang, G. McGaughey, M. Liu, M. Miller, G. Moyer, V. Munshi, R. Perlow-Poehnelt, S. Prasad, R. Sanchez, M. Torrent, J. P. Vacca, B. -L. Wan, Y. Yan // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2008. — Vol. 18. — № 9. — P. 2959−2966.
47. Gomez, R. Design and synthesis of conformationally constrained inhibitors of non-nucleoside reverse transcriptase / R. Gomez, S. J. Jolly, T. Williams, J. P. Vacca, M. Torrent, G. McGaughey, M. -T. Lai, P. Felock, V. Munshi, D. Diste-fano, J. Flynn, M. Miller, Y. Yan, J. Reid, R. Sanchez, Y. Liang, B. Paton, B. -L. Wan, N. Anthony // J. Med. Chem. -
2011. — Vol. 54. — № 22. — P. 7920−7933.
48. Su, D. -S. Biaryl ethers as potent allosteric inhibitors of reverse transcriptase and its key mutant viruses: aryl substituted pyrazole as a surrogate for the pyrazolopyridine motif / D. -S. Su, J. J. Lim, E. Tinney, T. J. Tucker, S. Saggar, J. T. Sisko, B. -L. Wan, M. B. Young, K. D. Anderson,
D. Rudd, V. Munshi, C. Bahnck, P. J. Felock, M. Lu, M. -T. Lai, S. Touch, G. Moyer, D. J. Distefano, J. A. Flynn, Y. Liang, R. Sanchez, R. Perlow-Poehnelt, M. Miller, J. P. Vacca, T. M. Williams, N. J. Anthony // Bioorg. Med. Chem. Lett. -. 2010. — Vol. 20. — № 15. — P. 4328−4332.
49. Sweeney, Z. K. Discovery and optimization of pyridazinone non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase / Z. K. Sweeney, S. Acharya, A. Briggs, J. P. Dunn, T. R. Elworthy, J. Fretland, A. M. Giannetti, G. Heilek, Y. Li, A. C. Kaiser, M. Martin, Y. D. Saito, M. Smith, J. M. Suh, S. Swallow, J. Wu, J. Q. Hang, A. S. Zhou, K. Klumpp // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2008. — Vol. 18. -№ 15. — P. 4352−4354.
50. Sweeney, Z. K. Discovery of triazolinone nonnucleoside inhibitors of HIV reverse transcriptase / Z. K. Sweeney, S. Acharya, A. Briggs, J. P. Dunn, T. R. Elworthy, J. Fretland, A. M. Giannetti, G. Heilek, Y. Li, A. C. Kaiser, M. Martin, Y. D. Saito, M. Smith, J. M. Suh, S. Swallow, J. Wu, J. Q. Hang, A. S. Zhou, K. Klumpp // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2008. — Vol. 18. — № 15. — P. 4348−4351.
51. Sweeney, Z. K. Diphenyl ether non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors with excellent potency against resistant mutant viruses and promising pharmacokinetic properties / Z. K. Sweeney, J. J. Kennedy-Smith, J. Wu, N. Arora, J. R. Billedeau, J. P. Davidson, J. Fretland, J. Q. Hang,
G. M. Heilek, S. F. Harris, D. Hirschfeld, P. Inbar, H. Javan-
bakht, J. A. Jernelius, Q. Jin, Y. Li, W. Liang, R. Roetz, K. Sarma, M. Smith, D. Stefanidis, G. Su, J. M. Suh, A. G. Villasenor, M. Welch, F. -J. Zhang, K. Klumpp // Chem-MedChem. — 2009. — Vol.4. — № 1. — P. 88−99.
52. Chong, P. Rational design of potent non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase / P. Chong, P. Seba-har, M. Youngman, D. Garrido, H. Zhang, E. L. Stewart, R. T. Nolte, L. Wang, R. G. Ferris, M. Edelstein, K. Weaver,
A. Mathis, A. Peat // J. Med. Chem. — 2012. — Vol. 55. -№ 23. — P. 10 601−10 609.
53. Miyasaka, T. A novel lead for specific anti-HIV-1 agents: 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymine / T. Miyasaka, H. Tanaka, M. Baba, H. Hayakawa, R. T. Walker, J. Balzarini, E. De Clercq // J. Med. Chem. — 1989. — Vol.
32. — № 12. — P. 2507−2509.
54. Tanaka, H. Synthesis and antiviral activity of 6-benzyl analogs of 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-5-(pheny-lthio)thymine (HEPT) as potent and selective anti-HIV-1 agents / H. Tanaka, H. Takashima, M. Ubasawa, K. Sekiya, N. Inouye, M. Baba, S. Shigeta, R. T. Walker, E. De Clercq, T. Miyasaka // J. Med. Chem. — 1995. — Vol. 38. — № 15. -P. 2860−2865.
55. Hopkins, A. L. Complexes of HIV-1 reverse transcriptase with inhibitors of the HEPT series reveal conformational changes relevant to the design of potent nonnucleoside inhibitors / A. L. Hopkins, J. Ren, R. M. Esnouf,
B. E. Willcox, E. Y. Jones, C. Ross, T. Miyasaka, R. T. Walker, H. Tanaka, D. K. Stammers, and D. I. Stuart // J. Med. Chem. — 1996. — Vol. 39. — № 8. — P. 1589−1600.
56. Wang, X. Design, synthesis, and biological evaluation of 1-[(2-benzyloxyl/alkoxyl)methyl]-5-halo-6-aryluracils as potent HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors with an improved drug resistance profile / X. Wang, J. Zhang, Y. Huang, R. Wang, L. Zhang, K. Qiao, L. Li, C. Liu, Y. Ouyang, W. Xu, Z. Zhang, L. Zhang, Y. Shao, S. Jiang, L. Ma, J. Liu // J. Med. Chem. — 2012. — Vol. 55. — № 5. -P. 2242−2250.
57. Mitchell, M. L. N1-Heterocyclic pyrimidinediones as non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase / M. L. Mitchell, J. C. Son, I. Y. Lee, C. -K. Lee, H. S. Kim,
H. Guo, J. Wang, J. Hayes, M. Wang, A. Paul, E. B. Lansdon, J. M. Chen, G. Eisenberg, R. Geleziunas, L. Xu, C. U. Kim // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2010. — Vol. 20. — № 5. -P. 1585−1588.
58. Botta, M. Synthesis, antimicrobial and antiviral activities of isotrimethoprim and some related derivatives / M. Botta, M. Artico, S. Massa, A. Gambacorta, M. Marongiu, A. Pani, P. La Colla // Eur. J. Med. Chem. — 1992. — Vol. 27. -№ 3. — P. 251−257.
59. Artico, M. 3,4-Dihydro-2-alkoxy-6-benzyl-4-oxopy-rimidines (DABOs): a new class of specific inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 / M. Artico, S. Massa, A. Mai, M. E. Marongiu, G. Piras, E. Tramontano, P. La-Colla // Antiviral Chem. Chemother. — 1993. — Vol.4. — № 6. -P. 361−368.
60. Massa, S. Synthesis and antiviral activity of new 3, 4-dihydro-2-alkoxy-6-benzyl-4- oxopyrimidines (DABOs), specific inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 / S. Massa, A. Mai, M. Artico, G. Sbardella, E. Tramontano, A. G. Loi, P. Scano, P. La Colla // Antiviral Chem. Chemother. — 1995. — Vol. 6 — № 1. — P. 1−8.
61. Ragno, R. Computer-aided design, synthesis, and anti-HIV-1 activity in vitro of 2-alkylamino-6-[1-(2,6-difluoro-phenyl)alkyl]-3,4-dihydro-5-alkylpyrimidin-4(3H)-ones as novel potent non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, also
active against the Y181C variant / R. Ragno, A. Mai, G. Sbardella, M. Artico, S. Massa, C. Musiu, M. Mura, F. Marturana, A. Cadeddu, P. La Colla // J. Med. Chem. -2004. — Vol. 47. — № 4. — P. 928−934.
62. Mai, A. 5-Alkyl-2-alkylamino-6-(2,6-difluorop-henylalkyl)-3,4-dihydro-pyrimidin-4(3H)-ones, a new series of potent, broad-spectrum non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors belonging to the DABO family / A. Mai, M. Artico, R. Ragno, G. Sbardella, S. Massa, C. Musiu, M. Mura,
F. Marturana, A. Cadeddu, G. Maga, P. La Colla // Bioorg. Med. Chem. — 2005. — Vol. 13. — № 6. — P. 2065−2077.
63. Mai, A. Synthesis and biological properties of novel 2-aminopyrimidin-4(3H)-ones highly potent against HIV-1 mutant strains / A. Mai, M. Artico, D. Rotili, D. Tarantino,
I. Clotet-Codina, M. Armand-Ugon, R. Ragno, S. Simeoni,
G. Sbardella, M. B. Nawrozkij, A. Samuele, G. Maga, J. A. Este // J. Med. Chem. — 2007. — Vol. 50. — № 22. — P. 5412−5424.
64. Rotili, D. Diarylpyrimidine-dihydrobenzyloxopyrimi-dine hybrids: new, wide-spectrum anti-HIV-1 agents active at (sub)-nanomolar level / D. Rotili, D. Tarantino, M. Artico, M. B. Nawrozkij, E. Gonzalez-Ortega, B. Clotet, A. Samuele, J. A. Este, G. Maga, A. Mai // J. Med. Chem. — 2011. — Vol. 54 .- № 8. — P. 3091−3096.
65. Rotili, D. 2-(Alkyl/aryl)amino-6-benzylpyrimidin-4(3H)-ones as inhibitors of wild- type and mutant HIV-1: en-antioselectivity studies / D. Rotili, A. Samuele, D. Tarantino, R. Ragno, I. Musmuca, F. Ballante, G. Botta, L. Morera, M. Pierini, R. Cirilli, M. B. Nawrozkij, E. Gonzalez, B. Clotet, M. Artico, J. A. Este, G. Maga, A. Mai // J. Med. Chem. -
2012. — Vol. 55. — № 7. — P. 3558−3562.
66. Manetti, F. Parallel solution-phase and microwave-
assisted synthesis of new S-DABO derivatives endowed with subnanomolar anti-HIV-1 activity / F. Manetti, J. A. Este,
I. Clotet-Codina, M. Armand-Ugon, G. Maga, E. Crespan, R. Cancio, C. Mugnaini, C. Bernardini, A. Togninelli,
C. Carmi, M. Alongi, E. Petricci, S. Massa, F. Corelli,
M. Botta // J. Med. Chem. — 2005. — Vol. 48. — № 25. -
P. 8000−8008.
67. Mugnaini, C. Dihydro-alkylthio-benzyl-oxopyrimidi-
nes as inhibitors of reverse transcriptase: synthesis and rationalization of the biological data on both wild-type enzyme and relevant clinical mutants / C. Mugnaini, M. Alongi, A. Togninelli, H. Gevariya, A. Brizzi, F. Manetti,
C. Bernardini, L. Angeli, A. Tafi, L. Bellucci, F. Corelli,
S. Massa, G. Maga, A. Samuele, M. Facchini, I. Clotet-
Codina, M. Armand-Ugon, J. A. Este, M. Botta // J. Med. Chem. — 2007. — Vol. 50. — № 26. — P. 6580−6595.
68. Nawrozkij, M. B. 5-Alkyl-6-benzyl-2-(2-oxo-2-phenylethylsulfanyl)-pyrimidin-4(3H)-ones, a series of anti-HIV-1 agents of the dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine family with peculiar structure-activity relationship profile / M. B. Nawrozkij, D. Rotili, D. Tarantino, G. Botta, A. S. Ere-miychuk, I. Musmuca, R. Ragno, A. Samuele, S. Zanoli, M. Armand-Ugon, I. Clotet-Codina, I. A. Novakov, B. S. Or-linson, G. Maga, J. A. Este, M. Artico, A. Mai // J. Med. Chem. — 2008. — Vol. 51. — № 15. — P. 4641−4652.
69. Goldman, M. E. Pyridinone derivatives: specific human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitors with antiviral activity / M. E. Goldman, J. H. Nun-berg, J. A. O’Brien, J. C. Quintero, W. A. Schleif, K. F. Freund, S. L. Gaul, W. S. Saari, J. S. Wai, J. M. Hoffman // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1991. — Vol. 88. — № 15. -P. 6863−6867.
70. Himmel, D. M. Crystal structures for HIV-1 reverse transcriptase in complexes with three pyridinone derivatives:
a new class of non-nucleoside inhibitors effective against a broad range of drug-resistant strains / D. M. Himmel, K. Das, A. D. Clark, S. H. Hughes, A. Benjahad, S. Oumouch, J. Guil-lemont, S. Coupa, A. Poncelet, I. Csoka, C. Meyer, K. An-dries, C. H. Nguyen, D. S. Grierson, E. Arnold // J. Med. Chem. — 2005. — Vol. 48. — № 24. — P. 7582−7591.
71. Guillemont, J. Synthesis and biological evaluation of C-5 methyl substituted 4-arylthio and 4-aryloxy-3-iodo-pyridin-2(1H)-one type anti-HIV agents / J. Guillemont,
A. Benjahad, S. Oumouch, L. Decrane, P. Palandjian,
D. Vernier, L. Queguiner, K. Andries, M. -P. de Bethune, K. Hertogs, D. S. Grierson, C. H. Nguyen // J. Med. Chem. -2009. — Vol. 52. — № 23. — P. 7473−7487.
72. Kennedy-Smith, J. J. Synthesis and biological activity
of new pyridone diaryl ether non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase / J. J. Kennedy-Smith, N. Arora, J. R. Billedeau, J. Fretland, J. Q. Hang, G. M. Heilek,
S. F. Harris, D. Hirschfeld, H. Javanbakht, Y. Li, W. Liang, R. Roetz, M. Smith, G. Su, J. M. Suh, A. G. Villasenor, J. Wu,
D. Yasuda, K. Klumpp, and Z. K. Sweeney // MedChem-Comm. — 2010. — Vol. 1. — P. 79-S3.
73. Gomez, R. Design and synthesis of pyridone inhibitors of non-nucleoside reverse transcriptase / R. Gomez, S. Jolly, T. Williams, T. Tucker, R. Tynebor, J. Vacca, G. McGaughey, M. -T. Lai, P. Felock, V. Munshi, D. DeStefano, S. Touch, M. Miller, Y. Yan, R. Sanchez, Y. Liang, B. Paton,
B. -L. Wan, N. Anthony // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2011. -Vol. 21. — № 24. — P. 7344−7350.
A. N. Geisman, M. S. Novikov
DIARYL NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS: APPROACHES TOWARDS MOLECULAR DESIGN AND CHEMICAL SYNTHESIS Volgograd State Medical University
Abstract. Reverse transcriptase is a key enzyme in HIV reproduction targeted by different classes of antiretroviral agents. The non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors is the most structurally diverse group of them, included in the majority of current HIV treatment regimens. The review covers the methods used for the design of novel non-nucleoside RT inhibitors containing two aromatic fragments and chemical synthesis of their diaryl pharamacophores. Keywords: HIV, reverse transcriptase, non-nucleoside inhibitors, benzophenone derivatives, diaryl ethers, uracil derivatives, pyrimidinone derivatives.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой