Bestimmung von Neurotrophinen im Blutserum bei Kindern, die an der infantilen Zerebralparese erkrankt sind

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Реферат
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Медицина


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Sokolova Maria Georgievna, Sankt Petersburg Nordwestliche Staatliche Medizinische Universitat namens 1.1. Metschnikow, Lehrstuhl fur Neurologie namens Akad. S. N. Dawidenkow, Dozent, Dr. Med.
E-mail: sokolova. m08@mail. ru
Bestimmung von Neurotrophinen im Blutserum bei Kindern, die an der infantilen Zerebralparese erkrankt sind
Abstract: Infantile Zerebralparese ist eine Erkrankung, die durch Struktur- und Funktionsstorungen des zentralen Nervensystems des Kindes [1, 16] gekennzeichnet wird. Es ist denkbar, dass auch die neurotrophen Regulationsvorgange des Nervensystems in dem Organismus des erkrankten Kindes sich andern. In dem Artikel sind die Ergebnisse einer komplexen klinischen und labortechnischen Untersuchung von 66 Kindern mit infantiler Zerebralparese (IZP) dargelegt. Es wurde nachgewiesen, dass der Wert der Nervenwachstumsfaktors (NGF) und des ziliaren neurotrophen Faktors (CNTF) im Blutserum bei den Kindern gesichert hoher ist, die an der infantilen Zerebralparese mit einem lokalisationsbezogenen Epilepsiesyndrom erkrankt sind, hinsichtlich des hirnabstammenden Wachstumsfaktor BDNF (brain derived neurotrophic factor) gibt es keine statistisch relevanten Unterschiede zu Befunden der Kontrollgruppe.
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Stichworter: infantile Zerebralparese- infantile Cerebralparese- brain derived neurotrophic factor- Nervenwachstumsfaktor- ziliarer neurotropher Faktor- lokalisationsbezogene Epilepsie- Enzymimmunoassay
Einleitung. Durch den Fortschritt in der Neuro-immunologie werden fur die Kliniker neue Aussichten in Erforschung der neurotrophen Regulation des Nervensystems eroffnet, die zukunftig moglicherweise routinema? ig eingesetzt und fur Diagnostik und Behandlung von Patienten genutzt sein werden. Die Erforschung von neurotrophen Regulationsvorgangen und der Rolle von neurotrophen Faktoren (NTF), die die Uberlebensfahigkeit von Neuronen des Nervensystems absichern, kann Informationen zur Verfugung stellen, die fur die Auffassung von Mechanismen der neuronalen Gehirnplastizitat wertvoll sind. NTF sind Polypeptidverbindungen, die von Neuronen und Gliazellen synthetisiert werden und an der Regulation des Wachstums und der Differenzierung des Nervengewebes beteiligt sind [2, 1134−1148]. Als erster Reprasentant dieser Gruppe der Proteinmolekule gilt der Nervenwachstumsfaktor (nerve growth factor, NGF). Er wurde 1968 von den Gelehrten Rita Levi-Montalcini und Stanley Cohen isoliert und zu einem homogenen Zustand gereinigt. Es wurde festgestellt, dass NGF fur das Uberleben und die Differenzierung der neuronalen Zellen notwendig ist, er stimuliert Axonenwachstum und fordert derer Verzweigung [3, 70−76]. Der ziliare neurotrophe Faktor (CNTF) wurde ursprunglich als trophischer Faktor der parasympathischen Neuronen eines 8 Tage alten Huhnerembryos identifiziert. Es wird angenommen, dass CNTF ein Molekul ist, das mit ZNS-Storung assoziiert ist, fur die gestorten Neuronen eine trophische Unterstutzung liefert und derer Uberleben nach einem Trauma sicherstellt [5, 10−18]. In-vitro-Studien haben eine stimulierende Aktivitat gegenuber sensorischen Ganglien (Hinterwurzelganglien), Motoneuronen und sympathischen Neuronen bestatigt [4, 40−43]. Es ist bekannt, dass CNTF auch bei der Differenzierung der Gliazellen betatigt ist, dass durch hohe CNTF-Konzentrationen eine Apoptose induziert werden kann. Der hirnabstammen-de Wachstumsfaktor BDNF ist ahnlich wie die anderen Neurotrophine an der Entwicklung und Erhaltung der Hirnneuronen beteiligt, einschlie? lich sensorische Neuronen, dopaminergische Neuronen der Substantia nigra, cholinergische Neuronen des Vorderhirns, des Hippocampus, der retinalen Ganglien. Wahrend der Entwicklung des Nervensystems ist er an der Synapsenbildung, der Differenzierung, dem Ausreifen und Uberleben der Neuronen beteiligt [7, 205−212]. In dem erwachsenen Organismus gehort zu den bedeutendsten Funktionen der BDNF die Neuroprotektion, moglicherweise der
Schutz der Hirnneuronen von ischamischen Attacken und der Motoneuronen von dem durch Axotomie induzierten Tod [8, 54−67].
Wissenschaftliche Studien haben in den letzten Jahren bestatigt, dass die infantile Zerebralparese als ein longitudinaler pathologischer Prozess betrachtet werden muss, der bei dem erkrankten Kind lebenslang aktiv verlauft. Die Erforschung der neurotrophen Regulation bei Kindern mit IZP wird die Bewertung des Ausgleichs der Reparations- und Destruktionsvorgange im Nervengewebe, die Ermittlung von Aktivitatsmarkern des pathologischen Residualprozesses und die Abklarung der Bestandteile der Pathogenese von dieser Erkrankung ermoglichen.
Ziel der Studie: Bestimmung der Werte von Neu-rotrophinen: dem hirnabstammenden Wachstumsfaktor BDNF, dem Nervenwachstumsfaktor und dem ziliaren neurotrophen Faktor im Blutserum bei den Kindern, die an der IZP erkrankt sind, Vergleich der Enzymimmuno-assay-Daten mit klinisch-neurologischen und neurophy-siologischen Befunden.
Material und Methoden: Es wurden in dem stationaren Bereich vom Hospiz (Kinderhospiz) in Sankt Petersburg 66 Patienten mit perinataler organischer ZNS-Storung — an IZP erkrankte Kinder — im Alter von 5 bis 10 Jahren untersucht. Anamnestische Angaben der untersuchten Kinder wurden durch entsprechende Unterlagen (Entlassungsberichte aus Entbindungsheimen, Krankenhausern usw.) bestatigt. Die Kontrollgruppe bestand aus 30 gesunden Kindern. Alle Kinder aus der Haupt- und Kontrollgruppe wurden klinisch-neurologisch, neurophysiologisch (EEG) und labortechnisch untersucht. Die Elektroenzephalografie wurde mit Hilfe eines computergestutzten Enzephalografiegerats durchgefuhrt. Die Elektroden wurden nach dem internationalen 10−20-System monopolar mit einer Referenzelektrode angebracht. Die BDNF-, NGF- und CNTF-Werte wurden durch Enzymimmunoassay bestimmt, wobei die EIA-Kits von RayBiotech, Inc. gema? Anleitung des Herstellers angewendet wurden. Die Schwellenwerte waren: fur BDNF — 20 pg/ml, NGF — 14 pg/ml, CNTF — 8 pg/ml. Statistische Auswertung wurde unter Anwendung der parameterfreien Methode mit Berechnung des t-Wertes nach Mann-Whitney durchgefuhrt.
Ergebnisse und Diskussion: Die Auswertung der anamnestischen Angaben hat bei Kindern mit IZP in der Struktur der perinatalen Pathologie folgendes nachgewiesen: in 47% der Falle lag eine hypoxisch-ischamische Schadigung vor, in 41% - eine kombinierte hypoxisch-
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ischamische und infektionsbedingte Schadigung des ZNS, in 7% der Falle lag eine traumatische Myelopathie der Halswirbelsaule und in 5% der Falle eine kombinierte hypoxisch-ischamische und intoxikationsbedingte ZNS-Schadigung (Drogenabusus bei Mutter) vor. Klinisch-neurologische Untersuchungen haben bei allen Kindern Bewegungsstorungen in Form von einer spastischen Tetraparese (78%), Hemiparese (12%), eines ataxisch-atonischen Syndroms (10%) bestatigt. Die Bewegungsstorungen kamen bei 21% der Kinder zusammen mit einem Pseudobulbarsyndrom, bei 26% der Kinder zusammen mit einem hyperkinetischen Syndrom und bei 33% der Kinder zusammen mit einem Hypertension-Hydrozephalus-Syndrom vor. Bei allen Kindern bestand eine ausgepragte psychomotorische und sprachliche Entwicklungsstorung. Bei 67% der Kinder lag ein lokalisationsbezogenes Epilepsiesyndrom vor, das durch EEG-Untersuchung nachgewiesen wurde. Das lie? die Kinder in zwei Gruppen einteilen: Gruppe I — Kinder mit IZP ohne Epilepsie und Gruppe II — Kinder mit IZP mit einer lokalisationsbezogener Epilepsie. Die Art der bioelektrischen Gehirnaktivitat der Kinder zeugte von Storungen des Funktionszustandes, die sich in unterschiedlich ausgepragten diffusen Anderungen der EEG-Potentiale und Dysfunktion der Hirnstammstrukturen: Irritation der hypothalamischen (69%) und der diencephalischen (20%) Gebilden erkennbar machten.
Bei Auswertung der Daten von EIA-Analyse des Blutserums wurde festgestellt, dass die BDNF-Werte bei Kindern mit IZP keine gesicherte Unterschiede im Vergleich zu der Kontrollgruppe (U=162- p=0,42) aufweisen. Allerdings war der Wertebereich weiter (9080 pg/ml — 55 940 pg/ml) als bei der Kontrollgruppe (16 040 pg/ml — 41 960 pg/ml). Keine gesicherten Unterschiede erwiesen sich auch beim Vergleich der Daten zu BDNF-Werten bei Kindern mit lokalisationsbezogener Epilepsie und ohne Epilepsie (U=110- p=0,50). NGF-Werte bei Kindern mit IZP weisen im Vergleich zu der Kontrollgruppe gesicherte Unterschiede auf (p=0,03). Die NGF-Werte lagen bei der Kontrollgruppe im Bereich (110 pg/ml — 1452 pg/ml), bei kranken Kindern im Bereich (128 pg/ml — 8460 pg/ml). Durch die Auswertung der CNTF-Ergebnisse im Blutserum wurden gesicherte Unterschiede zwischen Gruppe II (Kinder, die an der IZP mit lokalbezogener Epilepsiesyndrom erkrankt waren) und der Kontrollgruppe (U=72,5- p=0,037). Die CNTF-Werte lagen bei der Kontrollgruppe im Bereich (5,8 pg/ml — 62,9 pg/ml), bei Gruppe II — im Bereich (28,5 pg/ml — 168,4 pg/ml). Es wurden keine gesicherten geschlechtsbezogenen Un-
terschiede beim Vergleich der Daten fur BDNF-, NGF-und CNTF-Werte in der Gruppe der Kinder mit IZP (p=0,50).
Erhohte NGF- und CNTF-Werte im Blutserum zeugt davon, dass es bei den Kindern, die an IZP mit einem lokalisationsbezogenen Epilepsiesyndrom erkrankt sind, die Destruktions- und Reparationsvorgange des Nervengewebes aktiver als bei gesunden Kindern verlaufen. Die Studien haben in den letzten Jahren bewiesen, dass es in dem Herd der epileptischen Aktivitat ein Teil der Neuronen destruiert wird, die Neuronenanzahl sinkt. Bei den Epilepsie-Kranken wurde eine erhohte Expression der NTF-Rezeptoren festgestellt [6, 51−61]. Einerseits wird durch die Aktivierung der neurotrophen Faktoren (NGF, CNTF) eine trophische Unterstutzung fur geschadigte Neuronen geleistet, die Differenzierung der unreifen Neuronen beschleunigt und ein verstarktes Sprouting veranlasst. So kann der bachgewiesene hohe NGF-Wert als ein Kompensationsmechanismus gesehen werden, der im Nervengewebe fur Erhaltung der Uberlebensfahigkeit der erhalten gebliebenen Neuronen, die neue synaptische Kontakte bilden sollen, ausgelost wird. Eine verstarkte CNTF-Synthese bei Kindern mit einer lokalisationsbezogener Epilepsie ist auf Erhaltung der Funktion des Nervengewebes gerichtet, allerdings findet gleichzeitig damit eine Aktivierung der Gliazellen — der Gliose — statt. Es erfolgt eine teilweise oder vollstandige Ersetzung von neuronalen Zellen durch gliale Elemente, was zu strukturell-morphologischen Veranderungen des Gehirns mit Verlust von einzelnen Funktionen fuhrt. Dadurch wird zweifellos die Entwicklung vom Nervensystem des erkrankten Kindes verzogert.
Zusammenfassung. Die durchgefuhrte Studie bestatigt, dass der BDNF-Wert im Blutserum bei den Kindern mit IZP keine statistisch relevanten Unterschiede zu den Daten der Kontrollgruppe aufweist. Die NGF- und CNTF-Werte im Blutserum bei Kindern, die an IZP mit einem lokalbezogenen Epilepsiesyndrom erkrankt sind, zeigen statistisch relevante Unterschiede im Vergleich mit den Daten der Kontrollgruppe. NGF und CNTF konnen als Biomarker eines pathologischen Prozesses bei Kindern mit IZP gesehen werden, welcher den Aktivitatsgrad der Destruktionsprozesses im ZNS widerspiegelt. Ein erhohter CNTF-Wert im Blutserum bei Kindern mit einer lokalbezogenen Epilepsie kann moglicherweise auf eine aktiv verlaufende Gliose im ZNS hinweisen. Es ist erforderlich, weitere wissenschaftliche Forschung durchzufuhren, um die Rolle von Neurotrophinen in der Pathogenese von neurologischen Storungen bei Kindern mit IZP zu bestimmen.
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Yuldasheva Suraya Zaripovna, Tashkent pediatric institute associate professor, obstetrics and gynecology department
E-mail: maxfira@mail. ru
To the mechanism of early development of placental insufficiency
Abstract: In this article, an attempt is carried out morphologically biochemically to estimate the role of antigenic factor of growth of placenta (FGP) in development of placenta insufficiency. A cross-correlation analysis is conducted between the indexes of FGP in the whey of blood and supernatant liquid of fabric of chorion. As a result of research the concentration of FGP comes to light in the whey of blood and supernatant liquid of chorionic tissue for women with the interrupted pregnancy.
Keywords: factor of growth of placenta (FGP), placenta insufficiency, biontat placentas, supernatant liquid of tissue of chorion, terminal villi.
Юлдашева Сурая Зариповна, Ташкентский педиатрический институт
доцент, кафедра Акушерства и гинекологии E-mail: maxfira@mail. ru
К механизму раннего развития плацентарной недостаточности
Аннотация: В данной статье осуществляется попытка морфологически биохимически оценить роль анти-огенного фактора роста плаценты (ФРП) в развитии плацентарной недостаточности. Проводится корреляционный анализ между показателями ФРП в сыворотке крови и надосадочной жидкости ткани хориона. В результате исследования выявляется концентрация ФРП в сыворотке крови и надосадочной жидкости хориальной ткани у женщин с прерывающейся беременностью.
Ключевые слова: фактор роста плаценты (ФРП), плацентарная недостаточность, бионтат плаценты, на-досадочная жидкость ткани хориона, терминальные ворсины.
Согласно исследованием последних лет, от общего числа беременностей 10−25% прерывается в различные сроки (Тетрамвили Н. К. 2008- Сидельникова В. М., Сухих Г. Г. 2011 и др.).
Будучи полиэтиологичным осложнением беременности, его основу составляет нарушение
функции репродуктивной системы: нарушение процессов плацентации, дисбаланс экспрессии факторов роста, активность рецепторов клеточных мембран к гормонам репродуктивной системы и др. (Е. Л. Насонов, 2004- П. А. Кирющенков, 2005- Сидельникова В. М., Антонов А. Г., 2006 и др.). При
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