Биоэквивалентность капсулированных форм пипемидовой кислоты у добровольцев

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

шшщшшм ташшшоймшшшшсшм
Биоэквивалентность капсулированных форм пипемидовой кислоты
Алтынбеков С. А. 1, Джолдыгулов Г. А. 1, Серяков В. Н. 1, Будач Я. М. 2, Курилов О. 2, Жердев В. П. 3
1 — РГКП «Республиканский научно-практический центр психиатрии,
психотерапии и наркологии» МЗ РК, г. Алматы, Казахстан
2 — АО «Химфарм», Казахстан
3 — ФГБУ «НИИ фармакологии им. В. В. Закусова» РАМН, Москва, Россия
Резюме
В рамках перекрёстного, однократного, открытого, рандомизированного исследования с периодом отмывки 1 неделя, с двумя последовательностями на 18 добровольцах изучена биоэквивалентность капсул пипемидовой кислоты двух производителей (доза 400 мг). Концентрацию пипемидовой кислоты в образцах плазмы крови определяли методом ВЭЖХ с флуориметрическим детектированием в течение 24 часов. Для исследуемых препаратов рассчитаны следующие фармакокинетические параметры: АиС0-те, Стах, 1: тах, Стах/АиС. 90% доверительный интервал отношений АиС0-те сравниваемых препаратов составил 0,926−1,095 и для Стах — 0,914−1,067. В дополнение к 90% доверительным интервалам, двусторонний дисперсионный анализ не выявил статистически значимых различий между изучаемыми препаратами. Сделан вывод о биоэквивалентности сравниваемых препаратов пипемидовой кислоты.
Ключевые слова: пипемидовая кислота, биоэквивалентность.
у добровольцев
Введение
Пипемидовая кислота (8-Этил-5,8-дигидро-5-оксо-2- (1-пиперазинил) пиридо [2,3^] пири-мидин-6-карбоновая кислота) является одним из наиболее активных препаратов для лечения инфекций мочевыводящих путей. Препарат обладает широким спектром активности и хорошими фар-макокинетическими свойствами.
В связи с высокой чувствительностью возбудителей пиелонефрита к пипемидовой кислоте для его лечения в последние годы с успехом используется уроантисептик Палин (фирмы LEK) и Пими-дель (фирмы KRKA), которые назначают по 0,4 г 2 раза в сутки [1].
Удобство применения, точность дозирования, высокая биодоступность, эстетичность, лёгкость воспроизводства щадящих технологических приёмов — некоторые из преимуществ капсул как лекарственной формы, которые важны и для создания препаратов группы уроантисептиков, в том числе и пипемидовой кислоты.
Цель исследования
Целью настоящей работы являлось исследование биоэквивалентности двух препаратов пипемидовой кислоты: Уропалин, капсулы 200 мг, АО «Химфарм», Республика Казахстан и Пимидель®, капсулы, 200 мг, производства «КРКА, д.д. Ново Место», Словения.
Материалы и методы
Методом отбора к исследованию были допущены 14 женщин и 4 мужчин (32,5±10,4 лет- 62,4±8,5 кг- 164,4±6,9 см). В случайном порядке добровольцы принимали вначале 2 капсулы (400 мг) тестируемого препарата (Уропалин, капсулы 200 мг, АО «Химфарм», Республика Казахстан- тест-препарат- Т) [1-й период исследования], а затем, спустя 7 дней — 2 капсулы (400 мг) рефе-ренс-препарата (Пимидель®, капсулы, 200 мг, производства «КРКА, д.д. Ново Место», Словения- препарат сравнения- R) [2-й период исследования]. В обратном порядке добровольцы вначале принимали 2 капсулы препарата Пимидель [1-й период исследования], а затем спустя 7 суток — 2 капсулы Уропалина [2-й период исследования]. Препараты принимали внутрь, не разжёвывая, запивая 200 мл воды. Взятие образцов крови для определения содержания пипемидовой кислоты в плазме крови осуществлялось в дискретные интервалы времени — до принятия препарата (0) и через 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 10,0 и 24,0 ч после приёма препаратов.
Определение концентраций пипемидовой кислоты в плазме крови добровольцев проводили методом ВЭЖХ с флуориметрическим детектированием [3]. Предел количественного определения пипемидовой кислоты составил 2,5 нг/мл.
Оценка биоэквивалентности проводилась применительно к параметрам площади под фар-
жтщшшт ^шшшшимшшшстк]
0
макокинетическои кривои пи-пемидовой кислоты в плазме крови добровольцев от ноля до бесконечности (AUC0_J и максимальнои концентрации пипемидовои кислоты в плазме крови (Cmax) (натуральные и логарифмически преобразованные данные) с использованием методов параметрическои статистики.
В статье представлены результаты работы анализа вариации ANOVA для показателей биоэквивалентности lnAUC0_^ и lnC. Условием применения
max *
является предположение о нормальном распределении изучаемых показателей.
В качестве рабочей была принята нулевая гипотеза: между средними значениями показателей биоэквивалентности тест-препарата и препарата сравнения отсутствуют статистически значимые различия.
В качестве источников вариации изучались межиндивидуальные различия, обусловленные испытуемыми, которые принимали исследуемые препараты («испытуемые»), лекарственной формой препарата («препарат») и последовательностью приёма препаратов («последовательность»).
Гипотеза биоэквивалентности принималась, когда 90% доверительный интервал для отношения среднего значения (|T/|R) логарифмически пре-о браз ованных данных AUC, с оставлял 0,8 & lt- |T/|R & lt- 1,20, для C и C /AUC 0,7& lt-|T/||R<- 1,43.
max max
Границы, этих интервалов, рассчитывались при помощи дисперсионного анализа ANOVA. Расчёт 90% доверительных интервалов проводили с использованием программы «Kinetica» v. 5.0 (Thermo Fisher Scientific, США).
Расчёт фармакокинетических параметров анализируемых препаратов был проведён с использованием модельно-независимого метода. В табл. 1 приведены средние арифметические значения (X), соответствующие им стандартные отклоне-
капсулы уропалин капсулы пимидель
12
время (час)
-г-
20
24
б
Рис. 1. Усредненные фармакокинетические профили пипемидовой кислоты в плазме крови добровольцев после однократного приема 400 мг, капсул Уропалина (тест-препарат) и 400 мг капсул Пимидель (ре-ференс-препарат): (п=18- Зс±Б0) [а) натуральные- б) полулогарифмические оси координат]
ния (SD) и стандартные ошибки среднего значения коэффициенты вариации (СУ. %), размах — непараметрический параметр статистики (разность между максимальным и минимальным значениями ряда) и среднее геометрическое (х).
4
8
а

шшщшшм ташшшоймшшшшсшм
Таблица 1
Фармакокинетические параметры пипемидовой кислоты у добровольцев после однократного приема 400 мг исследуемых препаратов
Параметры АиСо-" (мкг/млхч) С тах (мкг/мл) Г тах (ч) С х/ дис тах (ч-1)
Т Я Т Я Т Я Т Я
X 20,83 20,72 3,22 3,30 1,2 1,3 0,163 0,167
50 5,17 5,98 0,58 0,86 0,2 0,3 0,035 0,042
5×1,22 1,41 0,14 0,20 0,1 0,1 0,008 0,010
С.У.% 24,82 28,85 18,05 25,93 20,80 25,72 21,27 25,38
Размах 19,52 18,37 2,20 2,63 0,5 1,0 0,121 0,187
X геом. 20,21 19,91 3,16 3,20 1,1 1,3 0,160 0,163
Рассчитывали парныекритерии Стьюдента в предположении отсутствии влияния периода получения препарата и нормального распределения изучаемого показателя.
Результаты и их обсуждение
На рис. 1 представлены усреднённые фармакокинетические профили пипемидовой кислоты в плазме крови добровольцев после однократного приёма 400 мг капсул Уропалин и Пимидель, где анализируемое лекарственное вещество определяется на протяжении 24 часов.
Сравнительный анализ основных фармакоки-нетических параметров (табл. 1) пипемидовой кислоты из капсул Уропалин и Пимидель показал, что изучаемые препараты всасываются из желудочно-кишечного тракта практически с одинаковой скоростью. Так параметр, характеризующий скорость всасывания — Стах/ЛиС0_ж для капсул Уропалина составил 0,163±0,035 ч-1, и для капсул Пимидель — 0,167±0,042 ч-1 (между сравниваемыми параметрами статистически значимые отличия не обнаружены). Время достижения максимальной концентрации 0^тах) пипемидовой кислоты в плазме крови добровольцев незначительно отличалось для сравниваемых препаратов и составило в среднем для тест-препарата 1,2±0,2 ч и референс-препарата — 1,3±0,3 час. При этом средняя максимальная концентрация пипемидовой кислоты, определяемая в плазме крови добровольцев (Стах), составила для капсул Уропалин — 3,22±0,58 мкг/мл и для капсул Пимидель — 3,30±0,86 мкг/мл.
Анализ основного параметра, характеризующего степень и скорость биодоступности действующего вещества из лекарственной формы — ЛиС0_^ указывает на достаточно высокую вариабельность данного параметра (около 29%). Среднее значение ЛиС0_^ для препарата Уропалин составило 20,40±5,13 и для Пимидель — 20,40±5,85 мкг/млхч. При этом не выявлено достоверно значимых различий для сравниваемых величин.
Степень относительной биологической доступности пипемидовой кислоты из капсул Уропалин по отношению капсулам Пимидель, определяемая отношением соответствующих значений ЛиС0_^, составила в среднем 102,60±19,47% (усреднённые данные на основании точечных индивидуальных оценок, см. табл. 2).
Таблица 2
Точечная оценка индивидуальных отношений параметров, характеризующих относительную биодоступность (Г'-) пипемидовой кислоты из капсул Уропалин и Пимидель (Т-тест/Я-референс)
№ /№ дис^-гайо С -гайо тах С /дис-гайо тах
1 71,15 87,53 122,52
2 110,18 149,58 136,21
3 110,78 115,20 104,03
4 148,78 83,65 56,29
5 113,34 83,22 73,68
6 107,79 125,43 116,06
7 86,14 114,90 133,33
8 122,39 75,10 61,70
9 96,08 113,92 118,90
10 97,00 84,20 87,23
11 107,95 100,33 92,78
12 110,46 115,31 104,40
13 102,72 84,66 82,39
14 88,64 84,81 95,56
15 98,57 117,08 119,02
16 60,96 94,51 154,78
17 95,73 92,94 96,86
18 118,11 85,43 72,38
X 102,60 100,43 101,56
50 19,47 19,71 26,88
5* 4,59 4,65 6,34
С.У.% 18,98 19,63 26,47
жтщшшт ^шшшшимшшшстк]
Доверительный интервал для логарифмически преобразованных значений АиС0 ^ составил 0,927−1,095 (или 92,7−109,5%). Степень биодоступности, определяемая отношением соответствующих значений Стах, составила 100,43±19,71%, а доверительный интервал для логарифмически преобразованных значений Стах — 0,914−1,067 (или 91,4−106,7%). Полученные данные представлены в табл. 3.
Полученные доверительные интервалы лежат в пределах, установленных «Оценкой биоэквивалентности лекарственных средств (Методические рекомендации)» и «Проведением надлежащих исследований биоэквивалентности лекарственных средств в Республике Казахстан» [2, 3], что говорит о биоэквивалентности исследуемых препаратов.
Таблица 3
90% доверительные интервалы отношения среднего значения (^T/^R) AUC0 и Cmax (логарифмически преобразованные данные), полученные на основе дисперсионного анализа (ANOVA)
Параметр Нижнее значение Верхнее значение
0,927 1,095
C max 0,914 1,067
In AUC0_
Источник вариации SS DF MS F
Препарат 0,001 1 0,001 0,2 514
Последовательность 0,018 1 0,018 0,88 562
Добровольцы 2,227 17 0,131 6,45 127
Остаточная вариация 0,325 16 0,020 —
Общая вариация 2,570 35 — -
In C max
Источник вариации SS DF MS F
Препарат 0,001 1 0,001 0,8 229
Последовательность 0,015 1 0,015 0,87 480
Добровольцы 1,485 17 0,087 4,95 339
Остаточная вариация 0,282 16 0,018 —
Общая вариация 1,784 35 — -
Литература
1. Мухин Н. А. Профилактическая нефрология и образ жизни современного человека. Тер. архив. 1993. № 6. С. 4−7.
2. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств (Методические рекомендации), Москва, 2008, с. 32.
3. Проведение надлежащих исследований биоэквивалентности лекарственных средств в Республике Казахстан, Астана, 2007, с. 44.
4. Klinge E, Mannisto P. T., Mantyla R. et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of pipemidic acid in normal human volunteers. Antimicrob. Agents and Chemother. 1984, Vol. 26, P. 69−73.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой