Больные эпилепсией в акушерско-гинекологической практике: современное состояние вопроса, проблемы и пути их решения (обзор литературы)

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

ЭКСТРАГЕШАЛБНАЯ ПАТОЛОГИЯ 0 БЕРЕМЕННОСТЬ
Больные эпилепсией
в акушерско-гинекологической практике: современное состояние вопроса, проблемы и пути их решения (обзор литературы)
Ю.Э. Доброхотова1, Л.А. Хейдар1, Е.А. Бояр2, Т.В. Себко1, А.А. Гвоздев1, Л.А. Филатова1
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова, кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета, Москва (зав. кафедрой — проф. Ю.Э. Доброхотова) —
2Медицинское училище № 30 Департамента здравоохранения г. Москвы (директор — к.м.н. Е.А. Бояр)
В статье показана необходимость совместного ведения беременной женщины, страдающей эпилепсией, врачами акушерско-гинекологического профиля и неврологами. Подчеркивается важность профилактики пороков развития плода, рациональной терапии эпилепсии во время беременности, а также тератогенной опасности антиэпилептических препаратов.
Ключевые слова: эпилепсия, беременность, антиэпилептические препараты
Patients with Epilepsy in Obstetric Practice: Present State of the Question, Problems and Ways of Their Solution: a Literature Review
Yu.E. Dobrokhotova1, L.A. Kheidar1, E.A. Boyar2, T.V. Sebko1, A.A. Gvozdev1, L.A. Filatova1
Pirogov Russian National Research Medical University, Department of Obstetrics and Gynecology of Medical Faculty, Moscow
(Head of the Department — Prof. Yu.E. Dobrokhotova) —
2Medical College № 30 of Moscow Health Department (Director — PhD E.A. Boyar)
I The article shows the need for joint management of a pregnant woman suffering from the epilepsy by doctors of an obstetric-gynecologic profile and neurologists. It is emphasized the importance of prevention of fetal malformations, rational therapy of epilepsy during pregnancy and teratogenic hazard of antiepileptic drugs.
Key words: epilepsy, pregnancy, antiepileptic drugs
Ведение беременности и родов у женщин, страдающих эпилепсией, до сих пор остается достаточно сложной проблемой практической медицины, объединяющей интересы акушеров-гинекологов и невропатологов. Несмотря на то, что эпилепсия — это заболевание, при котором предусмотрено прерывание беременности по медицинским показаниям в ранние сроки, почти все женщины, страдающие этой патологией, стремятся родить ребенка. Эпилептический припадок, как проявление высокой нейронной активности, относится к одному из наиболее распространенных проявлений патологии нервной системы и может отмечаться при различных неврологических и соматическихзаболеваниях.
Для корреспонденции:
Хейдар Лейла Абдул Аллах, кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинскогоуниверситета им. Н. И. Пирогова Адрес: 117 049, Москва, Ленинский пр-т, 8 Телефон: (495) 237−4033 E-mail: zheglov_sv@vitek. ru
Статья поступила 07. 10. 2014, принята к печати 10. 11. 2014
Эпилепсия — хроническое заболевание головного мозга различной этиологии, характеризующееся повторными припадками, которые возникают в результате чрезмерных нейронных разрядов и сопровождаются разнообразными клиническими и параклиническими проявлениями (определение ВОЗ). Распространенность эпилепсии в разных странах варьирует и составляет в среднем около 0,5−1,0%. Ежегодно эпилепсией заболевают более 100 тыс. человек. Заболеваемость детей в возрасте до 5 лет в 5 раз выше, чем в популяции. Во всем мире адекватную противоэпилептическую терапию получают менее 25% больных.
Возникновение эпилепсии связывают прежде всего с приобретенной предрасположенностью в результате перенесенного органического поражения головного мозга, приводящего к нейродегенеративным изменениям с дальнейшим формированием судорожного синдрома. Известно, что существенную роль в развитии этой патологии играет наследственная предрасположенность. Риск развития эпилепсии у потомства больного, по данным многочисленных авторов, составляет 3−4%, что в 4−6 раз выше, чем в общей попу-
46
Ю. Э. Доброхотова и др. / Вестник РГМУ, 2014, № 4, с. 45−48
ляции, у потомства больной матери — 3,6%, отца — 2,1%. Максимальный риск отмечается у дочерей больных матерей (3,9%), а самый низкий (1,4%) — у дочерей больных отцов. Если эпилепсия отмечается у обоих родителей, риск развития этой патологии у потомства составляет 10−15%. Риск особенно высок, если родители страдают ювенильной мио-клонической эпилепсией, абсансами или приступами grand mal пробуждения (6,7−15%), при парциальной эпилепсии родителей степень риска для потомства составляет 0,7−5,8% (Вельтищев Ю.В. идр., 1998).
Как правило, у пробандов и потомства отмечается один и тот же тип приступов. Современные данные подтверждают значительную роль генетических факторов в генезе эпилепсии и эпилептических синдромов. Скорее всего, это касается не только первичной, но и органической эпилепсии, для развития которой необходимо наличие эпилептоидно-го гена. Данное предположение подтверждается многочисленными исследованиями (80 281 пробанд), проведенными с 1950 по 1985 г. восемнадцатью независимыми авторами (Willey Е., 1993). По мнению некоторых авторов, эпилепсия наследуется не как болезнь, а как биохимические сдвиги в ферментативной и метаболической системах, которые и обусловливают судорожную предрасположенность мозга. Известно, что большинство наследственных болезней обмена веществ сочетаются с судорожными синдромами, а именно: фенилкетонурия, некетонемическая гиперглицинемия, органические ацидурии, болезнь Менкеса, GMI-ганглиозиды, болезнь Краббе, болезнь Канавана-Ван-Богарта-Бертрана, адренолейкодистрофия, болезнь Тея-Сакса, болезнь Санд-хоффа, синдром MELAS (митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды), синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия, феномен «рваных» красных волокон), болезнь Лафора, липоидный липофусциноз, болезнь Гоше (тип III), сиалидоз (типы I, II), галактосиалидоз.
В максимальную группу риска развития судорожного припадка при беременности, помимо больных, страдающих эпилепсией, входят все беременные, имеющие в анамнезе различные пароксизмальные состояния и судорожные припадки как эпилептического, так и неэпилептического характера (ситуационно обусловленные припадки), основным механизмом возникновения которых могут быть острые токсические (отравления «судорожными ядами») или метаболические энцефалопатии (гипогликемические нарушения, гипер- и гипо-кальциемия, гиперкалиемия, гипонатриемия идр.), фебрильные судороги, различные синкопальные состояния, особенно с судорожными проявлениями (тепловые обмороки у лиц с вегетососудистой дистонией и температурной неустойчивостью и др.), а также все беременные во II и III триместрах беременности, так как генерализованные судорожные припадки в этих случаях возникают в результате эндотоксических нарушений при развившейся почечной и печеночной недостаточности. В данную группу риска также входят все беременные, у которых когда-либо была выявлена эпилептическая активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) при отсутствии клинических проявлений. Такие беременные нуждаются в обязательном неврологическом обследовании и наблюдении на протяжении всей беременности. В обследование включается повторное ЭЭГ-исследование на электроэнцефалографе (не менее 12 каналов) с минимальной фоновой записью в тече-
46
ние 20 мин. Проведение ЭЭГ целесообразно при имеющихся в анамнезе беременной снохождениях и сноговорениях, ночных миоклонических вздрагиваниях, кошмарных сновидениях стереотипного характера, мигренозных головных болях, задержке психического и физического развития, энурезе и т. п. Для беременных необходимо заключение окулиста (оценка состояния глазного дна), реоэнцефалографическое (РЭГ) и эхоэнцефалографическое (ЭхоЭГ) исследования. Использование в обследовании беременной компьютерной томографии головного мозга нежелательно как из-за рентгеновского облучения, так и недостаточной информативности при эпилепсии (выявляются только опухоли и кальцификаты). Возможно применение магнитно-резонансной томографии (МРТ), которая более информативна в плане выявления вероятной эпиактивности. Важно учитывать, что при проведении МРТ у части больных (до 10%) возможно развитие клаустрофобии, поэтому при беременности предпочтительнее использовать МРТ открытого типа.
Многочисленные данные авторов свидетельствуют о том, что роженицы, страдающие эпилепсией, не нуждаются в обязательном оперативном родоразрешении, кроме случаев выраженного гипертензионно-гидроцефального синдрома, тяжело протекающей преэклампсии, угрозы развития эпистатуса, значительного учащения припадков или возникновения их во время родов. Риск тонико-клонического припадка во время родов или в течение суток после них составляет 2−4% [1]. Осложнение течения беременности не связано с расположением эпилептогенного очага и целиком зависит от частоты приступов и их характера [2]. У беременных, страдающих эпилепсией, чаще бывают преждевременные роды. Учитывая, что при использовании противосудорожной терапии, безусловно, увеличивается риск развития врожденных аномалий, желательно максимально ограничить данный вид терапии в I триместре, а при наличии абсансов, которые не оказывают значимого неблагоприятного влияния на плод и беременную, полностью ее отменить. При больших эпиприпадках, представляющих серьезную угрозу для плода, целесообразны попытки ограничения дозы применяемого препарата или перевод пациентки на менее тератогенный препарат [3]. Риск возникновения пороков развития повышается при использовании антиконвульсантов вследствие их фармакокинетических взаимодействий, поэтому комбинированная терапия не желательна при беременности, особенно в I триместре. Наблюдение за пациентками этой категории показало, что беременность сама по себе редко приводит к значительному учащению эпилептических припадков. По данным литературы, беременность в 50−85% случаев не влияет на частоту припадков, в 5−50% приводит к снижению их частоты, в 10−35% обусловливает учащение припадков [4]. В тоже время необоснованная отмена антиконвульсантов и неадекватное снижение их дозы почти всегда заканчивались возобновлением припадков, полностью купированных до беременности (даже в течение нескольких лет), и учащением припадков у пациенток с редкими судорожными пароксизмами.
Всегда необходимо учитывать тератогенность противоэпилептических препаратов, которые умеренно увеличивают риск возникновения мальформаций плода. При этом риск составляет 4−6% по сравнению с 2−3% в неэпилептической популяции. Частота возникновения таких больших мальформаций,
Больные эпилепсией в акушерско-гинекологической практике: современное состояние вопроса, проблемы и пути их решения (обзор литературы)
как заячья губа/волчья пасть, возрастает до 1,5−2% по сравнению с 0,15−0,2% в общей популяции, патологии сердца — 0,5−2%, spina bifida — 1,5−2% по сравнению с 0,05% в общей популяции [4, 5]. E. Perucca сообщает о повышении риска возникновения пороков развития плода при монотерапии в 2−3 раза, при политерапии рискзначительно возрастает [6].
Основными факторами риска формирования пороков развития на фоне приема антиэпилептических препаратов (АЭП) во время беременности являются: высокая доза препарата и его концентрация в плазме, политерапия, специфические эффекты определенных АЭП и комбинаций АЭП [7]. Наибольший риск возникновения пороков развития плода существует при приеме АЭП в I триместре беременности [6−7].
Риск возникновения пороков развития плода при использовании некоторых АЭП (особенно это характерно для валь-проатов) в некоторой степени зависит от дозы препарата. Риск существенно повышается при использовании суточной дозы вальпроатов более 1000 мг [8] и политерапии (так как некоторые другие АЭП потенцирует тератогенный риск вальпроатов) [8, 9].
Эпилепсия может осложнять течение беременности и приводить к развитию врожденных аномалий у новорожденных. При этом риск внутриутробной и перинатальной смерти в 2−3 раза превышает таковой для населения в целом. Врожденные аномалии различной степени тяжести встречаются у 4−10% детей, матери которых страдают эпилепсией. В настоящее время преобладает точка зрения, согласно которой нарушения, встречающиеся у плода, имеют комплексную этиологию, однако ведущим фактором является тератоген-ность противосудорожных препаратов. Другими факторами, способствующими развитию врожденных аномалий, считают дефицит фолиевой кислоты, нарушение обмена гомоцистеина и использование оральных контрацептивов. К черепно-лицевым аномалиям у детей, рожденных от женщин с эпилепсией, относятся микроцефалия, гидроцефалия, миеломенингоцеле, анэнцефалиея, дисплазия ушных раковин, гипертелоризм, расщелина губы и/или неба [10, 11]. Деформация конечностей у потомства больных эпилепсией женщин весьма характерна и обусловлена тератогенным эффектом различных противосудорожных препаратов — гидантоина, фенобарбитала и др. [12]. Наиболее часто аномалии конечностей встречаются у детей, матери которых во время беременности принимали гидантоин. Внутриутробная задержка роста детей, рожденных от матерей, страдающих эпилепсией, описана многими исследователями. Такие дети рождаются с низкой массой тела, уменьшенной окружностью головы, маленькой длиной тела. В дальнейшем дети также отстают в росте. У беременных женщин, принимающих АЭП, в 9−10% случаев рождаются недоношенные дети, в 7−10% - дети с пониженной массой [13]. По результатам анализа датской фармакоэпидемиологической базы данных, общий риск формирования пороков развития, связанных с применением противосудорожных препаратов в период беременности, составил 2,2, риск пониженной массы у новорожденных — 1,5, у преждевременно рожденных- 1,6 [14]. Правильный выбор и применение АЭП в период беременности должны предотвратить развитие некоторых врожденных дефектов.
Анализ литературных данных не позволяет оценить, какое из основных АЭП обладает наибольшей тератогенностью.
Информация о тератогенном риске более новых АЭП все еще очень ограничена, и результаты исследований на животных не всегда можно соотнести с клинической ситуацией (ламотриджин, тиагабин, фелбамат, вигабатрин, топамакс). Вследствие того, что у большинства пациенток любые серьезные эмбриональные аномалии сформированы к моменту обнаружения беременности, проводить корекцию терапии АЭП в течение беременности не рекомендуют, если это не требуется в связи с изменением клинической картины. В тех случаях, когда приступы нарастают в течение беременности, необходимо учитывать возможные изменения плазменной концентрации АЭП. Одной из проблем изучения сочетания беременности и эпилепсии является определение особенностей фетоплацентарного комплекса, внутриутробного состояния плода [15, 16].
Известно, что применение карбамазепина среди возможных побочных действий может вызывать диплопию, головокружение, сонливость, головную боль, тошноту, сердечную аритмию, гипонатриемию, гипокальциемию. Вероятное развитие агранулоцитоза, апластической анемии, гепато-токсического эффекта, тромбоцитопении и имеющиеся сообщения о достаточно высоком тератогенном действии препарата делают прием карбамазепина во время I триместра беременности опасным. При осложнениях течения беременности на всем ее протяжении использование данного препарата считается также небезопасным из-за определенной несовместимости этого препарата с антикоагулянтами, антибиотиками, макролидами, кортикостероидами и часто применяемым гинекологами аминофиллином [17]. Характерные для данного препарата побочные эффкты (поведенческие отклонения в виде нарушений сна, возбуждение, повышенная раздражительность и лабильность настроения) сами по себе могут осложнить течение беременности.
Во многих странах вальпроат натрия с момента первого клинического применения Д. Каразо в 1964 г постепенно стал основным противосудорожным препаратом, используемым в лечении эпилепсии у 75−95% пациентов [18]. Результаты применения вальпроата натрия показали высокую эффективность препарата (82,5%) в лечении больных как генерализованной, так и парциальной эпилепсией [19]. При его приеме возможно появление тошноты, тремора, увеличение веса, периферические отеки, сонливость, развитие тромбоцитопении, повышение уровня аммиака в крови, также имеются данные об аномалиях развития невральной трубки. В то же время отсутствие энзиматической индукции уменьшает риск гепато-токсической реакции и не приводит к снижению концентрации других совместно принимаемых препаратов. Распределение суточной дозы натрия вальпроата на несколько приемов является обязательным условием использования антиконвульсантов, особенно в период между 20-м и 40-м днями беременности. Это позволяет снизить максимальную концентрацию препарата в плазме, а следовательно, существенно уменьшить риск возникновения пороков развития [20, 21].
С началом применения препаратов фолиевой кислоты случаи формирования дефектов невральной трубки при применении вальпроатов стали более редкими. Согласно последним данным, дозировка вальпроевой кислоты до 1000 мг/сут не оказывает тератогенного действия [22]. Одно из преимуществ вальпроатов перед другими АЭП — отсутствие
47
Ю. Э. Доброхотова и др. / Вестник РГМУ, 2014, № 4, с. 45−48
противопоказаний к его применению при любых видах эпилептических припадков, тогда как карбамазепин не может применяться при миоклонических припадках и абсансах в связи с риском их учащения. Поведенческие нарушения при приеме вальпроата натрия, в отличие от карбамазепина, связаны только с возможной сонливостью. Безусловным преимуществом данного препарата при осложненной беременности можно считать возможное сочетание с антикоагулянтами, антибиотиками, кортикостероидами и аминофиллином. При длительном приеме вальпроатов может возникнуть дефицит карнитина, для профилактики которого возможно назначение L-карнитина [23]. В случае бессимптомного изолированного повышения активности печеночных трансаминаз достаточно снизить дозу препарата не менее чем на 10 мг/кг/сут.
Среди препаратов, которые в настоящее время в мировой практике применяются значительно реже, можно отметить фенобарбитал. Он обладает тератогенным действием, может вызывать мегалобластную анемию, корригируюмую приемом фолиевой кислоты и витамина В12, дефицит витамина D и остеомаляцию. Тератогенным действием также обладает фенитоин, который может вызывать мегалобластную анемию, угнетение иммунитета, гипокальциемию, дефицит витамина D из-за ускорения его метаболизма в печени. При идиосинкразии возможна лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия.
Таким образом, вопросы планирования и ведения беременности при сопутствующей хронической соматической и неврологической патологии чрезвычайно актуальны с учетом того, что современный уровень развития медицины позволяет добиться стойкой ремиссии основного заболевания. Благоприятным вариантом можно считать тот случай, при котором напоминанием о заболевании является лишь регулярный прием медикаментов, а клинические проявления патологии практически отсутствуют. На этом фоне больная женщина стремится быть полноправным членом социума и ощутить в полной мере радость материнства.
Литература
1. Доброхотова Ю. И., Гехт А. Б., Локшина О. Б. и др. Некоторые аспекты течения беременности и родов у женщин, страдающих эпилепсией II Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2005. № 6. С. 13−17.
2. Harden C.L. Pregnancy and epilepsy // Semin Neurol. 2007. V. 27 (5). P. 453−459.
3. Battino D., Tomson T. Management of epilepsy during pregnancy II Drugs. 2007.V. 67 (18). P. 2727−2746.
4. Weber M. Monoterapie on politerapie chez la femme en age de progreer II Epilepsies. 1992. V.4 (2). P. 119−124.
5. Демикова H.C. Тератогенность антиэпилептических препаратов II Эпилептология детского возраста / Под ред. проф. А. С. Петрухина. М: Медицина, 2000. С. 596−618.
6. Perucca Е. Birth defects after prenatal exposure to antiepileptic drugs II Lancet Neurol. 2005. V.4 (11). P. 781−786.
7. Holmes L.B., Harvey E.A., Coull B.A. et al. The teratogenicity of anticonvulsant drugs II NEnglJ Med. 2001. V. 344 (15). P. 1132−1138.
8. Alsdorf R., Wyszynski D.F. Teratogenicity of sodium valproate II Expert Opin Drug Saf. 2005. V.4 (2). P. 345−353.
9. Oguni M., Osawa M. Epilepsy and pregnancy II Epilepsia. 2004. V. 45 (Suppl 8). P. 37−41.
10. Miller M., D'-Souza J., Zaninelli R. Major malformations in offspring of women with epilepsy// Neurology. 2003. V. 61 (11). P. 1631.
11. Diaz-Romero R.M., Garza-Morales S., Mayen-Molina D.G. et al. Facial anthropometric measurements in offspring of epileptic mothers II Arch Med Res. 1999.V. 30 (3). P. 186−189.
12. Pack A., M. Gidal B., Vazquez B. et al. Bone disease associated with antiepilaptic drugs II Cleve Clin J Med. 2004. V. 71 (Suppl 2). P. 42−49.
13. Hirano T., Fujioka K., Okada M. Physical and psychomotor development in the offspring born to mothers with epilepsy II Epilepsia. 2004. V. 45 (Suppl 8). P. 53−57.
14. Kulaga S., Sheehy 0., Zargarzadeh A.H. et al. Antiepileptic drug use during pregnancy: perinatal outcomes II Seizure. 2011. V. 20 (9). P. 667−672.
15. Morrell M.J. Epiolepsy in women the science of why it is special II Neurology. 1999.V. 53 (Suppl 1). P. S42−48.
16. Yerby M.S., Kaplan P., Tran T. Risk and managentof pregnancy in women with epilepsy II Cleve Clin J Med. 2004. V. 71 (Suppl 2). P. 25−37.
17. Brodie M.J., Johnson F.N. Carbamazepine in the treatment of seizure disorders: efficacy, pharmacokinetics and adverse event profile II Rev Contemp Pharmacother. 1997.V.8. P. 87−122.
18. Wyszynski D.F., Nambisan M., Surve T. et al. Increased rate of major malformations in offspring exposed to valproate during pregnancy// Neurology. 2005.V. 64 (6). P. 961−965.
19. Ornoy A. Valproic acid in pregnancy: how much are we endangering the embryo and fetus? II Reprod Toxicol. 2009. V. 28 (1). P. 1−10.
20. Kaplan P.W. Reproductive health effects and teratogenicity of antiepileptic drugs II Neurology. 2004. V. 63 (Suppl 4). P. 13−23.
21. Browne T., GregoryL., Holmes G., MontourisG. Special considerations in women// Handbook of Epilepsy/Ed. by T. Browne, G. Holmes. 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & amp- Wilkins, 2004. 216 p.
22. Tomson T., Battino D. Teratogenic effects of antiepileptic drugs II Lancet. 2012. V. 11. P. 803−813.
23. Vajda F.J., Eadie M.J. Maternal valproate dosage and foetal malformations II Acta Neurol Scand. 2005. V. 112. P. 137−143.
Информация об авторах:
Доброхотова Юлия Эдуардовна, доктор медицинских наук, профессор,
заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета
Российского национального исследовательского медицинского университета
им. Н. И. Пирогова, заслуженный врач РФ
Адрес: 117 049, Москва, Ленинский пр-т, 8
Телефон: (495) 237−4033
E-mail: pr. dobrohotova@mail. ru
Бояр Елена Александровна, кандидат медицинских наук, директор Медицинского училища Департамента здравоохранения г. Москвы № 30 Адрес: 105 118, Москва, 9-яул. Соколиной горы, З А Телефон: (495) 365−1985 E-mail: mmu30@mosgorzdrav. ru
Себко Татьяна Васильевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинскогоуниверситета им. Н. И. Пирогова Адрес: 117 049, Москва, Ленинский пр-т, 8 Телефон: (495) 237−4033 E-mail: obs_gvozdev_g@mail. ru
Гвоздев Александр Александрович, студент Московского факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова
Адрес: 117 049, Москва, Ленинский пр-т, 8 Телефон: (495) 237−4033 E-mail: obs_gvozdev_g@mail. ru
Филатова Лариса Анатольевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинскогоуниверситета им. Н. И. Пирогова Адрес: 117 049, Москва, Ленинский пр-т, 8 Телефон: (495) 237−4033 E-mail: filatovalarisa@list. ru
48

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой