Новые пероральные лекарственные формы антибиотиков

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Новые пероральные лекарственные формы антибиотиков
^ М. А. Мухина, М.В. Леонова
Кафедра клинической фармакологии Лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова
В статье рассматриваются вопросы рациональной антибиотикотерапии с учетом фармако-динамических свойств антибиотиков. Особое внимание уделено лекарственным средствам с замедленным высвобождением и избирательным распределением активной субстанции с использованием технологии «солютаб». Данная технология обеспечивает контролируемое высвобождение препарата за счет микрочастиц, которые состоят из активного вещества, связанного с неактивным наполнителем. Обсуждаются особенности и фармакокинетические характеристики ряда новых пероральных форм антибиотиков.
Ключевые слова: пероральные лекарственные формы, антибиотики, фармакокинетика, замедленное высвобождение.
Введение
На сегодняшний день проблема рациональной антибиотикотерапии актуальна как никогда. Современная медицина находится в условиях глобального распространения резистентных и полирезистентных штаммов возбудителей, что в значительной степени связано с неправильным использованием антибактериальных препаратов как со стороны врача, назначающего препарат, так и со стороны пациента, не соблюдающего врачебные предписания. Ситуацию усугубляет сокращение производства новых антибиотиков, связанное с экономическими и организационными причинами. Не секрет, что процесс внедрения новой лекарственной субстанции требует колоссального количества сил и материальных затрат и может затянуться на несколько десятков лет. Поэтому эффективность лечения инфекций в настоящем и будущем зависит от целесообразности использования существующих антибактериальных препаратов.
Контактная информация: Мухина Мария Александровна, belouspharma@mtu-net. ru
Преследуя цель повысить эффективность антибиотикотерапии, нельзя забывать о безопасности лечения. В настоящее время фармакобезопасности уделяется пристальное внимание как при разработке новых препаратов и проведении клинических испытаний, так и после регистрации в процессе широкого использования.
Существуют различные лекарственные формы (ЛФ) антибиотиков: для перораль-ного, парентерального и местного использования. Каждая из этих форм имеет свои преимущества и недостатки, которые касаются в основном фармакокинетических характеристик и профиля переносимости. Поэтому современные разработки направлены не только на создание совершенно новых субстанций, но и на улучшение фармакокинетических свойств существующих антибиотиков, что позволяет повысить приверженность пациентов к лечению, уменьшить число нежелательных эффектов и добиться лучших терапевтических результатов. Фармакокинетические параметры исключительно важны для обеспечения фармакодинамических свойств антибиоти-
Новые лекарственные формы антибиотиков
Таблица 1. Основные сравнительные характеристики обычных и растворимых пероральных ЛФ антибиотиков
Характеристика
Обычная форма
Форма «солютаб'
Фармакокинетика:
всасывание
Воздействие на кишечник
Ограничения использования у взрослых
Применение в педиатрии
Для растворения оболочки требуется определенное время- неоднородность высвобождающихся частиц ЛВ- непрогнозируемое высвобождение на ограниченном участке ЖКТ- вариабельность полноты всасывания
Большая остаточная концентрация ЛВ в кишечнике, способствующая неблагоприятному воздействию на его микрофлору
Трудности применения у лежачих больных: необходимо находиться в вертикальном положении не менее 5−10 мин
Трудности при проглатывании у детей младшего возраста- необходимость создания дополнительной детской ЛФ (суспензии, сиропы)
Большая площадь поверхности всасывания, обеспечивающая равномерное нарастание концентрации в крови- стабильная полнота
всасывания
Минимальное воздействие на микрофлору кишечника
Можно использовать у лежачих больных- нельзя растворять в высокоминерализованной воде, прохладительных напитках
Можно использовать у взрослых и детей- таблетки можно проглатывать целиком или растворять в воде
Обозначения: ЖКТ — желудочно-кишечный тракт, ЛВ — лекарственное вещество.
ков. С этой целью созданы лекарственные средства с модифицированным, замедленным высвобождением и избирательным распределением активной субстанции. Среди инновационных разработок достойное место занимают ЛФ, обеспечивающие равномерную дисперсию частиц, так называемые растворимые формы, а также липо-сомальные формы антибиотиков- в практику внедрены ингаляционные формы для лечения некоторых хронических инфекций дыхательных путей.
Характеристика пероральной лекарственной формы антибиотиков «солютаб»
Развитие технологий производства позволило создать специальные ЛФ антибактериальных препаратов, которые при растворении в воде образуют суспензию. Следует отметить, что фармакокинетика, главным образом всасывание, время создания пиковых концентраций, скорость и дли-
тельность эффекта у обычной таблетиро-ванной и технологичной шипучей ЛФ существенно различаются. Принципиальные отличия обычной ЛФ от растворимой приведены в табл. 1- каждое отличие подтверждено результатами лабораторных и клинических исследований. Общие принципы технологии «солютаб» представлены на рис. 1.
Активные вещества
Микрочастицы
Наполнители «солютаб»
Рис. 1. Строение таблетки «солютаб» (по: Карпов О. И. Клиническая фармакология растворимой формы амоксициллина/клавуланата // Фарматека. 2005. № 12. С. 30−35).
Клиническая фармакология
Таблица 2. Антимикробные препараты, изготовленные по технологии «солютаб»
Торговое название Л Ф Активное вещество
Флемоксин солютаб Амоксициллин
Флемоклав солютаб Амоксициллин/клавуланат
Юнидокс солютаб Доксициклин
Аципен солютаб К-пенициллин V
Вильпрафен солютаб Джозамицин
Цефорал солютаб Цефиксим
Одной из главных целей создания формы «солютаб» является повышение приверженности пациентов к лечению, поскольку при отсутствии таковой высокая антибактериальная активность препарата теряет свое значение. Если пациент по каким-то причинам досрочно прекращает антибиотикотерапию, эрадикация возбудителя не достигается, что в конечном счете приводит к отсутствию эффекта лечения, хронизации процесса, развитию осложнений и появлению резистентных штаммов микроорганизмов.
Главный принцип технологии «солютаб» — это контролируемое высвобождение препарата за счет микрочастиц, которые состоят из активного вещества, связанного с неактивным наполнителем. После проглатывания целой или растворенной таблетки «солютаб» начинается ее контролируемое высвобождение: через 10−30 с микрочастицы таблетки равномерно распределяются в желудке и начинают высвобождение лекарственного вещества (ЛВ). Процесс высвобождения ЛВ в желудке зависит от скорости проникновения воды в микрочастицы. Полное высвобождение активного вещества происходит при достижении препаратом «окна абсорбции», т. е. двенадцатиперстной кишки. Это обеспечивает постоянную и максимальную биодоступность и отсутствие остаточной концентрации в желудочнокишечном тракте (ЖКТ). По такой технологии изготовлены многие ЛФ антибиотиков (табл. 2).
Аналогичная Л Ф зарегистрирована для ингибитора Р-лактамаз клавулановой кислоты, что позволило создать новую пер-оральную форму амоксициллина/клавула-ната (флемоклав солютаб) и обеспечить улучшенную фармакокинетику и переносимость.
Амоксициллин/клавуланат — высокоэффективный бактерицидный антимикробный препарат, который заслуженно нашел свое место в национальных и зарубежных рекомендациях по лечению инфекций нижних и верхних дыхательных путей, мочевых инфекций и инфекций другой локализации. Однако нежелательные реакции, как правило со стороны ЖКТ, существенным образом снижали эффективность лечения этим препаратом. Наиболее частым побочным эффектом амоксициллина/кла-вуланата является диарея, которая приводит к преждевременному прекращению лечения и, соответственно, к снижению эффективности терапии и провоцирует появление резистентных микроорганизмов [1]. Частота диареи зависит не только от качества производства клавуланата, но и от вариабельности его всасывания. Чем больше клавулановой кислоты всасывается в кишечнике, тем меньше ее остаточное прямое токсическое действие на слизистую оболочку. Применение обычной перораль-ной ЛФ амоксициллина/клавуланата не обеспечивает равномерную и быструю абсорбцию клавулановой кислоты в ЖКТ, степень вариабельности которой по данным флуктуации АиС (площадь под кривой «концентрация-время») составляет почти 70% (рис. 2) [2]. Оказалось, что при использовании инновационной перораль-ной ЛФ флемоклав солютаб различия во всасывании клавуланата при проглатывании целой таблетки или растворении в воде составили чуть больше 30%. Этот факт позволяет понять, почему при уменьшении суточной дозы клавулановой кислоты сохраняется эффективность лекарственного
Таблица 3. Параметры фармакокинетики амоксициллина/клавуланата 500 мг/125 мг в виде таблетки, изготовленной по технологии «солютаб», по сравнению с обычной таблеткой
Активные вещества АиС, мкг ч/мл С, мкг/мл тах '- ч
Амоксициллин
таблетки «солютаб» интактные 15,29 6,81 0,99
таблетки «солютаб» растворенные 16,44 7,44 1,13
таблетки стандартные (контроль) 15,09 6,31 1,03
Клавуланат
таблетки «солютаб» интактные 5,90 3,14 0,86
таблетки «солютаб» растворенные 6,11 3,28 0,87
таблетки стандартные (контроль) 5,27 2,68 0,90
Обозначения: АИС0 (- площадь под фармакокинетической кривой- Стах та в плазме крови- Т½ — период полувыведения препарата. — максимальная концентрация препара-
комплекса антибиотик-ингибитор 0-лак-тамаз.
Уменьшение вариабельности всасывания связано с особой технологией изготовления не только микрочастиц клавуланата, но и амоксициллина. Второй компонент препарата флемоклав солютаб также имеет особые параметры всасывания и биодоступности по сравнению с обычными таблетками или капсулами (табл. 3) [3].
Более быстрое и полное всасывание обоих компонентов флемоклава солютаб обеспечивает не только мощный антибактериальный эффект, но и значительное уменьшение времени нахождения амокси-циллина в кишечнике, что позволяет свести к минимуму его негативное действие на микрофлору кишечника. Амоксициллин в микросферах, как и клавулановая кислота, сохраняет стабильность в кислой среде желудочного сока, поэтому его предварительная диспергация в воде перед приемом внутрь не влияет на фармакологические параметры. Во всех других пероральных ЛФ амоксициллин содержится в виде обычной субстанции, абсорбция которой весьма вариабельна и требует специальной защиты от факторов ЖКТ (капсулы или таблетки, покрытые оболочкой и др.) [4].
Для сравнения основных фармакокинетических характеристик амоксицилли-
на/клавуланата, изготовленного по технологии «солютаб» (500 мг амоксициллина и 125 мг клавуланата, соотношение 4: 1), и стандартных таблеток выполнено исследование, в котором приняли участие 48 здоровых добровольцев [5]. Концентрации амо-ксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке крови достигали максимальных
Снижение вариабельности
АиС04
Амокси-
циллин/
клавуланат
Флемоклав
солютаб
интактный
Флемоклав солютаб растворенный
Рис. 2. Разброс индивидуальных колебаний АиС клавулановой кислоты после применения обычной пероральной формы и формы флемоклав солютаб.
Клиническая фармакология
(а)
Время, ч
Таблетки флемоксин солютаб (интактные)
Таблетки флемоксин солютаб (растворенные)
Амоксициллин капсулы
(б)
Время, ч
Флемоксин солютаб (интактный)
Флемоксин солютаб (растворенный)
Амоксициллин/клавуланат
оригинальный
Рис. 3. Концентрация амоксициллина (а) и клавуланата (б) в плазме крови после приема разных пероральных ЛФ.
значений приблизительно через 1 ч после приема формы «солютаб» в виде интактной либо диспергированной таблетки (рис. 3). Т½ обоих компонентов из сыворотки крови составил в среднем 1 ч. Все изученные параметры, включая АИС, были сопоставимы с параметрами для обычных таблеток.
Полученные результаты не только подтвердили биоэквивалентность препарата, изготовленного по технологии «солютаб», и стандартной таблетированной формы, но и продемонстрировали важное преимущество первого: концентрация клавулановой кислоты в сыворотке имела значительно меньшие индивидуальные колебания (стандартное отклонение от средних значений АИС ±1,97 и ±2,35 соответственно). С клинической точки зрения это означает, что таблетки, изготовленные по технологии «солютаб», обеспечивают более прогнозируемое терапевтическое действие и позволяют минимизировать вероятность развития побочных эффектов со стороны ЖКТ.
Таким образом, улучшение фармакокинетических параметров амоксицилли-на/клавуланата с помощью передовых фармацевтических технологий обеспечивает более равномерный уровень клавулановой кислоты и более эффективную защиту амоксициллина. Улучшение фармакокинетики клавуланата также способствует улучшению фармакодинамических свойств этого препарата. Эффективность Р-лакта-мов зависит от выполнения следующего условия: для оптимального подавления активности большинства патогенов необходимо, чтобы концентрации антибиотиков в
4−5 раз превышали минимальные ингибирующие концентрации (МИК) для данного возбудителя и чтобы время, в течение которого они поддерживаются, составляло не менее 40% от величины интервала между приемами [6]. Не является исключением и амокси-циллин/клавуланат, для которого эти условия еще более жесткие, чем для многих других Р-лактамов [7]. Поэтому использование
Новые лекарственные формы антибиотиков
флемоклава солютаб, обеспечивающего необходимый период превышения МИК, перспективно с точки зрения создания условий для полной эрадикации возбудителя.
Пероральные лекарственные формы антибиотиков замедленного высвобождения
Азитромицин — азалидный антибиотик, который успешно используется для лечения инфекций различной локализации- его эффективность сопоставима с эффективностью других антимикробных препаратов ф-лактамов). Благодаря сходству антибактериального спектра и механизмов развития бактериальной резистентности препарат относится к группе макролидов. Однако он имеет целый ряд фармакокинетических особенностей, что послужило основанием для разработки новых ЛФ с более эффективными режимами приема. Высокая клиническая эффективность азитромицина в совокупности с длительным периодом по-лувыведения и уникальными внутрилегоч-ными фармакокинетическими особенностями послужили основой для использования в однократной нагрузочной дозе.
Препарат имеет длительный период по-лувыведения (& gt-50 ч), который обеспечивает эффективность короткого курса лечения (1−3 дня). При первых попытках использования препарата у детей специалисты практически не учитывали его фармакокинетические свойства. Для лечения стрептококковых фарингитов и острых средних отитов (ОСО) производитель рекомендовал использовать препарат в дозе 12,5 мг/кг ежедневно в течение 10 дней, что было основано на режимах перорального применения пенициллина и цефалоспоринов. В США для лечения ОСО рекомендовалась доза 10 мг/кг в первый день и по 5 мг/кг в последующие дни в течение 4 дней, что было вполне оправданно, поскольку 5-дневный курс лечения обеспечивал терапевтическую концентрацию препарата на
Строение Поверхностные микросферы поры
Кристаллы препарата
Рис. 4. Лекарственная форма зетамакс ретард: медленное высвобождение азитромицина путем диффузии через поверхностные поры.
10 дней. Последние изменения рекомендуемой дозы азитромицина для лечения ОСО у детей (10 мг/кг за 3 дня или 30 мг/кг однократно) способствовали оптимизации эффективности препарата и базировались на раннем переносе основного количества препарата в очаг инфекции, что было доказано в ряде клинических исследований. Высокий клинический успех данного способа введения позволил более глубоко изучить возможность дозирования азитроми-цина.
Новая Л Ф азитромицина в микросферах (зетамакс ретард) позволяет назначить однократно курсовую пероральную дозу препарата, которая безопасна в использовании и хорошо переносится пациентами. Ази-тромицин встраивают в матрикс микросфер, а затем препарат медленно высвобождается путем диффузии через поры микросферы (рис. 4). Зетамакс ретард обеспечивает раннюю доставку большего количества препарата в очаг инфекции. После однократного применения максимальная концентрация препарата в лейкоцитах в период вероятного максимального содержания бактерий значительно выше.
С целью сравнения эффектов однократного приема зетамакса ретард в дозе 2 г и обычной ЛФ азитромицина при 3- и
5-дневных схемах проводилось определе-
Клиническая фармакология
Время, ч
…д… Зетамакс ретард -о- 3-суточнаясхема -*- 5-суточная схема
Рис. 5. Фармакокинетические кривые концентрации азитромицина после приема зетамакса ретард и обычных таблеток.
ние основных фармакокинетических параметров перечисленных схем терапии (табл. 4, рис. 5). Оказалось, что в первый
Таблица 4. Сравнительная фармакокинетика зетамакса ретард и азитромицина в форме обычных таблеток
параметры фармако- кинетики Зетамакс ретард iiuti I |п-1ш 3-суточная 5 схема суточная схема
С, мкг/мл max' '- 0,821 0,441 0,434
Т, ч max 5,0 2,5 2,5
Т½, ч 58,8 71,8 68,9
auc024, 8,62 2,58 2,60
(мкг ч)/мл
Обозначения: Ттах — время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови.
Примечание. Параметры фармакокинетики за первые 24 ч.
день зетамакс ретард обеспечивает в 3 раза более высокий уровень системного воздействия: С и AUC. были в 2 и 3 раза вы-
max 24 г
ше, чем после приема в течение 3 или 5 дней соответственно. Нагрузочная доза усиливает антимикробное действие азитро-мицина благодаря увеличению отношения АиС24/МИК, что способствует более быстрому уничтожению бактерий и благоприятно сказывается на течении заболевания. Таким образом, фармакокинетичес-кие/фармакодинамические параметры являются предикторами высокой эффективности зетамакса ретард.
К настоящему времени в ряде клинических исследований доказана высокая клинико-бактериологическая эффективность однократной курсовой дозы азитромицина в микросферах (зетамакс ретард) для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей у взрослых, которая сопоставима с применением стандартных курсов других препаратов (левофлоксацин и кларитроми-цин). Кроме того, результаты клинических исследований свидетельствуют о благоприятном профиле переносимости зетамакса ретард. На фоне применения препарата чаще всего наблюдались нежелательные явления со стороны ЖКТ, которые носили легкий характер, были непродолжительны и исчезали в течение нескольких дней. Все пациенты, получившие зетамакс ретард, были привержены к лечению, тогда как в группах сравнения предписанный режим терапии не соблюдали около 5% пациентов.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www. atmosphere-ph. ru
New Oral Dosage Forms of Antibiotics M.A. Mukhina and M.V. Leonova
The article deals with rational antibiotic treatment taking into account pharmacodynamics of antibiotics. The article focuses on drugs with sustained release and selective distribution of active substance with «solutab» technology. The technology provides controlled release of drug due to microparticles that consist of active substance and inactive filler. The authors discuss features and pharmacokinetics of some new oral dosage forms of antibiotics.
Key words: oral dosage forms, antibiotics, pharmacokinetics, sustained release.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой