Дифференциальная диагностика оксифильно-клеточного рака и оксифильно-клеточной аденомы на основе экспертной системы

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

ЦИТОЛОГИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014
УДК 616. 441−006. 04−079. 4:616. 441−006. 5
Кириллов В. А., Емельянова О. А., Гладышев А. О.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ОКСИФИЛЬНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА И ОКСИФИЛЬНО-КЛЕТОЧНОЙ АДЕНОМЫ НА ОСНОВЕ ЭКСПЕРТНОЙ СИСТЕМЫ
Белорусский государственный медицинский университет, лаборатория ЭПР дозиметрии и цитологии. Пр. Дзержинского, 83. Минск, Беларусь. 220 116
С помощью морфометрии проведена оценка патологических изменений степени агрегированности клеток Гюртле при оксифильно-клеточномраке и оксифильно-клеточной аденоме щитовидной железы. Выявленные закономерности легли в основу экспертной системы на базе совокупности пороговых значений 16 количественных параметров агрегатов и их весовых коэффициентов. Применение экспертной системы позволит с эффективностью 85,6% оценить злокачественный потенциал оксифильно-клеточной опухоли щитовидной железы фолликулярного строения на дооперационном этапе.
Ключевые слова: оксифильно-клеточный рак- оксифильно-клеточная аденома- морфометрия- агрегаты- экспертная система- диагностика.
V.A. Kirillov, O.A. Emeliyanova, A.O. Gladyshev,
THE DIFFERENTIATED DIAGNOSTIC OF OXYPHILOUS CELLULAR CANCER AND OXYPHILOUS CELLULAR ADENOMA BASED ON THE EXPERTISE SYSTEM
The morphometry was applied to evaluate pathological alterations of degree of aggregation of Hurthle cells under oxyphilous cellular cancer and oxyphilous cellular adenoma of thyroid. The established regularities founded the expertise system on the basis of set of threshold values of 16 qualitative parameters of aggregates and their weighting coefficients. The application of expertise system will allow evaluating with effectiveness of 85. 6% the malignant potential of oxyphilous cellular tumor of thyroid of follicular structure at the pre-surgery stage.
Keywords: oxyphilous cellular cancer- oxyphilous cellular adenoma- morphometry- expertise system- diagnostic.
Общепринятые дифференциально-диагностические признаки цитограмм при оксифильно-клеточном раке и окси-фильно-клеточной аденоме щитовидной железы недостаточны для классификации опухоли на злокачественную и доброкачественную формы [1, 2]. Это связано с совпадением значительного числа качественных признаков атипии клеток Гюртле при обоих заболеваниях. На послеоперационном этапе основным критерием злокачественности оксифильно-кле-точной опухоли является ее прорастание в капсулу и сосуды, которое выявляется с помощью гистологического исследования [1−3]. Решение проблемы классификации оксифильно-клеточной опухоли щитовидной железы на дооперационном этапе весьма важно для адекватного оперативного вмешательства. При проведении хирургического лечения в случае оксифильно-клеточного рака проводится тотальная тиреоид-эктомия с шейной лимфодиссекцией, а при аденоме — ге-митериоидэктомия. Одним из подходов к решению этой проблемы является разработка экспертных систем на базе совокупности количественных параметров опухолевых клеток и их весовых коэффициентов [4−7].
Цель данной работы — построить экспертную систему на базе совокупности количественных параметров агрегатов клеток Гюртле для оценки злокачественного потенциала ок-сифильно-клеточной опухоли фолликулярного строения.
Материалы и методы. Объектом исследования служили цитологические препараты щитовидной железы, полученные путем аспирационной биопсии у пациентов, находящихся на
Для корреспонденции:
Кириллов Владимир Андреевич, д-р биол. наук, зав. лаб. Адрес: 220 116, Минск, пр. Дзержинского, 83 E-mail: kirillov@bsmu. by
лечении в Минском городском клиническом онкологическом диспансере. Фиксацию и окрашивание мазков осуществляли по Маю-Грюнвальду-Гимзе. Изучались мазки пунктатов с гистологическим заключением: оксифильно-клеточный рак и оксифильно-клеточная аденома. Для построения экспертной системы отбирали по 10 цитологических препаратов для каждой патологии, а для проведения клинических испытаний — 10 препаратов рака и 11 аденомы. Общий размер выборки составил 6150 ядер и 4100 агрегатов.
Морфометрию ядер и агрегатов клеток Гюртле проводили с помощью компьютерного анализатора цветных изображений на базе светового микроскопа и цифровой фотокамеры (Leica, Германия). Для построения исходной базы данных измерялись площадь и периметр ядер и агрегатов. В случае агрегатов база данных также включала в себя параметры, характеризующие архитектуру клеточных скоплений: количество клеток в агрегате, площадь, приходящаяся на одну клетку, отклонение координаты — усредненная сумма абсолютных значений расстояния от центра тяжести агрегата до каждой клетки и момент инерции — усредненная сумма квадратов расстояний от центра тяжести агрегата до каждой клетки. Преобразование исходных морфометрических данных в количественные параметры проводили путем оценки среднего, построения гистограмм и регрессионного анализа. Индивидуальные средние значения каждого параметра рассчитывали по 150 ядрам и 100 агрегатам. Регрессионный анализ осуществляли с помощью компьютерной программы Парабола [7, 8]. При этом в автоматическом режиме строили диаграмму рассеяния зависимости периметра от площади ядер и агрегатов, где скопление экспериментальных точек описывалось регрессионной кривой второго порядка, представляющей собой обращенную вершиной вверх параболу.
Программа рассчитывала уравнение параболы Р = -а (Б — Ь)2 + с, по которому определяли значения коэффициентов квадратного, а и линейного Ь, а также свободного члена с. Затем находили площадь Аб под отрезком параболы от минимального БтП до максимального Бтах значения площади ядер и площадь Ап под куполом параболы между точками пересечения кривой с осью абсцисс.
Расчет весового коэффициента каждого параметра, входящего в совокупность диагностических решающих критериев, осуществляли по формуле [4, 7]:

А, + 5иг + Бр1
?(4,+5″,
•100,
1
У=1
где к. — весовой коэффициент 1-го параметра- Аг — точность- Бп — чувствительность- Бр — специфичность- п — число параметров, входящих в систему.
Диагностический индекс рассчитывали по сумме значений весовых коэффициентов параметров, попавших в диапазон системы диагностических решающих критериев, характеризующих оксифильно-клеточный рак, по формуле [5, 7]:

2
где к. — весовой коэффициент г-го параметра, а р. = 1, если значение параметра находится в диапазоне системы и р. = 0, если значение параметра не входит в диапазон системы.
Результаты и обсуждение. Кариометрическое исследование аспирационного материала щитовидной железы пациентов, у которых по результатам гистологической диагностики были верифицированы оксифильно-клеточный рак и оксифильно-клеточная аденома, показало, что данные заболевания практически не различались между собой по значениям средней площади и периметра ядер клеток Гюрт-ле, распределению на гистограммах площади ядер, параметрам регрессионной кривой второго порядка к скоплению экспериментальных точек на диаграммах рассеяния зависимости периметра от площади ядер. Причем интервалы колебания этих количественных параметров ядер при раке и аденоме практически совпадали. Эти результаты указывали на невозможность определения пороговых значений в группах сравнения, по величине которых можно отнести наблюдение к злокачественной или доброкачественной патологии. Ранее нами с помощью кариометрии была построена экспертная система на базе совокупности пороговых значений количественных параметров ядер тиреоцитов, которая позволяла эффективно проводить дифференциальную диагностику фолликулярного рака и аденомы [6]. В то же время построение аналогичной экспертной системы для диагностики характера оксифильно-клеточной опухоли фолликулярного строения оказалось невозможно из-за перекрытия диапазонов колебания величин всех количественных параметров ядер клеток Гюртле.
Морфометрическое исследование агрегатов клеток Гюрт-ле аспирационного материала щитовидной железы пациентов с гистологическим диагнозом оксифильно-клеточного рака и оксифильно-клеточной аденомы выявило, что индивидуальные значения площади, периметра, количества клеток в агрегате, площади, приходящейся на одну клетку, расстояния между клетками в агрегате, отклонения координаты и момента инерции колебались в широком диапазоне. Оценка среднего показала, что при оксифильно-клеточном раке индивидуальные средние значения количественных параметров агрегатов колебались в интервале: для средней площади Б от 469,3 до 1173,2 мкм2, среднего периметра Р от 88,8 до 140,0 мкм, среднего количества клеток в агрегате N от 7,3 до 11,5, средней площади, приходящейся на одну клетку Бс, от 48,6 до 99,8 мкм2, среднего расстояния между клетками в агрегате Ь от 19,0 до 27,7 мкм, среднего отклонения координаты К от 2,27 до 3,20 мкм и среднего момента инерции
я к
ч
ч: =
О № Л
ч
я

В а

V N
й й
о о
н н
я Я
?3 3
& amp- -
— А
Я §
а (c)
3 X
о. «
н 3
^ я
§ «
Я о
я ^
3 ч
«3
н «в? Ч
§ § X §
(r) а
2 о
я е
ю 2
Я ?
Х X
И Л
«ч
5 я
н Я и
.
И
п я
13 8
3 ы 8 й
& amp- Я Р 2


о к я И
н «
[2 ^
И «Ь.
а Р ^
Я 5 °
о к 15 и
н «[2
д
? Э I * И 8
Я ^ ч _ & amp- -а
& lt-и
о я
& amp- [2
Я и ^ Й Ь и


& amp- & amp- а ® Й ^ с, а 2
з I
%
80 605 040 302 010-

80 60 50 40 30 20 10
%
О 800 1600 2400 3200 4000 4800 400 1200 2000 2800 3600 4400 5200 S, мкм
б


0 800 1600 2400 3200 4000 4800 400 1200 2000 2800 3600 4400 5200 S, мкм
Рис. 1. Типичный вид гистограмм площади S агрегатов клеток Гюртле при оксифильно-клеточном раке (а) и оксифиль-но-клеточной аденоме (б).
M от 210,6 до 448,4 мкм2. При аденоме средние значения варьировали в диапазоне: для S от 928,2 до 2102,6 мкм2, P от 128,6 до 184,8 мкм, N от 8,2 до 18,4, Sc от 63,7 до 195,4 мкм2, L от 24,7 до 38,4 мкм, K от 2,91 до 4,12 мкм и M от 384,7 до 864,5 мкм2. Диапазоны колебания всех этих параметров перекрывались в группах сравнения. В частности, зона перекрытия для средней площади находилась в интервале 928,2−1173,2 мкм2, что составляло 15,0% от общего диапазона колебания значений средней площади (469,3−2102,6 мкм2) в группах сравнения. Таким образом, с учетом интервалов колебания индивидуальных средних значений количественных параметров агрегатов в группах сравнения и зоны их перекрытия были определены пороговые значения семи параметров, по величине которых (больше или меньше) можно было отнести исследуемый случай к раку или аденоме (табл. 1).
Построение гистограмм площади (рис. 1) и момента инерции агрегатов клеток Гюртле выявило, что при окси-фильно-клеточном раке наблюдался экспоненциальноподоб-ный характер распределения агрегатов (отношение частот встречаемости во втором и первом классах Fll/Fl меньше или равно 1). При оксифильно-клеточной аденоме распределение площади и момента инерции носило куполообразный характер (Fjj/Fj больше 1). Число классов n на гистограмме площади агрегатов при раке варьировало от 6 до 11, а при аденоме — от 10 до 19. Этот же показатель на гистограммах момента инерции при злокачественном заболевании находился в диапазоне от 4 до 8, а при доброкачественном — от 6 до 13. Более выраженная степень агрегированности клеток Гюртле при аденоме по сравнению с наблюдением рака нашла свое отражение в смещении & quot-центра тяжести& quot- гистограмм площади и момента инерции агрегатов в сторону больших величин.
Пороговые значения четырех параметров гистограмм для рака и аденомы приведены в табл. 1.
С помощью регрессионного анализа было установлено, что параметры параболы, описывающей скопления экспериментальных точек на диаграммах рассеяния зависимости периметра от площади агрегатов клеток Гюртле, отличались в группах сравнения (рис. 2 и 3). Так, при раке значения квадратного коэффициента, а колебались от -2,7−10−5 до -0,940−5, линейного коэффициента Ь — от 2396,3 до 5087,4, свободного члена с — от 194,7 до 289,4- площади Л8 под отрезком параболы — от 310 975,7 до 820 069,2 усл. ед. и площади Лс под куполом параболы — от 703 599,9 до 2 165 738,1 усл. ед. При аденоме значения, а составляли от -1,3 • 10−5 до -0,3 • 10−5, Ь — от 4027,6 до 10 978,6, с — от 262,0 до 449,5, Л8 — от 741 680,0 до 1 942 806,1 усл. ед. и Лс — от 1 315 210 до 7 149 280 усл. ед. Диапазоны значений этих параметров в группах сравнения перекрывались между собой. В частности, зона перекрытия для, а находилась в интервале от -1,3• 10−5 до -0,940−5, что составляло 16,7% от общего диапазона колебания значений коэффициента, а (от -2,740−5 до -0,340−5) в группах сравнения. Поскольку регрессионные кривые представляли собой параболу, квадратный коэффициент, а характеризовал крутизну ветвей параболы, а линейный коэффициент Ь и свободный член с — координаты вершины. Площадь Л8 под отрезком параболы представляла собой результат интерполяции, при которой функция аппроксимируется между минимальным и максимальным значениями площади агрегатов. В то же вре-
у = - 0,7×2+0,81 948х+70,977 459 М1 = 1 357 174,6 Р1 = 3 092 627,9 р = - 0,7 (в — 6265,1)2+ 327,7
(D О.
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Area
Рис. 2. Типичный вид регрессионной кривой второго порядка к скоплению экспериментальных точек на диаграмме рассеяния зависимости периметра от площади агрегатов клеток Гюртле при оксифильно-клеточной аденоме. Приведено уравнение параболы и схематическое изображение площади AS под отрезком параболы.
р = - 0,21 (S — 2710,8) + 206,6
0 500 1500 2500 3500 4500 5500
1000 2000 3000 4000 5000 6000 Area
Рис. 3. Типичный вид регрессионной кривой второго порядка при оксифильно-клеточном раке. Приведено уравнение параболы и схематическое изображение площади AD под куполом параболы.
Таблица 2
Чувствительность специфичность точность А. и весовой коэффициент к. количественных параметров агрегатов клеток Гюртле системы диагностических решающих критериев для диагностики оксифильно-клеточного рака щитовидной железы
Параметр Sn, % Sp, % А-, % k, %
Средняя площадь Б, мкм2 62,5 100,0 83,3 6,6
Средний периметр Р, мкм 62,5 100,0 83,3 6,6
Среднее число клеток в агрегате N 37,5 100,0 72,2 5,6
Средняя площадь на одну клетку в агрегате Бс, мкм2 25,0 100,0 66,7 5,1
Среднее расстояние между клетками в агрегате Ь, мкм 50,0 100,0 77,8 6,1
Среднее отклонение координаты К, мкм 75,0 100,0 88,9 7,1
Средний момент инерции М, мкм2 62,5 100,0 83,3 6,6
Отношение частот на гисто- 87,5 60,0 77,8 6,0
грамме площади Fll/Fl
Число классов на гистограмме площади, п 50,0 100,0 77,8 6,1
Отношение частот на гисто- 75,0 60,0 66,7 5,4
грамме момента инерции Fll/Fl
Число классов на гистограмме момента инерции, п 62,5 90,0 77,8 6,2
Квадратный коэффициент, а 37,5 100,0 72,2 5,6
Линейный коэффициент Ь 62,5 100,0 83,3 6,6
Свободный член с 75,0 100,0 88,9 7,1
Площадь А8, усл. ед. 75,0 100,0 88,9 7,1
Площадь Ас, усл. ед. 50,0 100,0 77,8 6,1
мя площадь Ас под куполом параболы представляла собой результат экстраполяции, при которой функция аппроксимируется вне заданного интервала значений площади агрегатов. Таким образом, смещение координат вершины вправо и вверх, уменьшение крутизны ветвей параболы, а также увеличение площадей А3 и Ас указывало на более высокую степень агре-гированности клеток Гюртле при аденоме по сравнению с наблюдениями рака. Пороговые значения пяти параметров параболы для рака и аденомы приведены в табл. 1.
Совокупность пороговых значений 16 количественных параметров агрегатов В-клеток, приведенных в табл. 1, составила систему диагностических решающих критериев для оксифильно-клеточного рака и оксифильно-клеточной аденомы щитовидной железы. Для каждого количественного параметра были найдены чувствительность, специфичность и точность, а также по формуле 1 рассчитан весовой коэффициент (табл. 2). Пороговые значения 16 количественных параметров агрегатов для оксифильно-клеточного рака и их весовые коэффициенты составили экспертную систему для диагностики характера оксифильно-клеточной опухоли щитовидной железы фолликулярного строения.
Окончательную дифференциальную диагностику окси-фильно-клеточного рака и оксифильно-клеточной аденомы с помощью экспертной системы осуществляли по величине диагностического индекса Б, который представлял собой сумму весовых коэффициентов параметров агрегатов исследуемого препарата, попавших в диапазон граничных значений параметров для оксифильно-клеточного рака, согласно формуле 2. Величина Б, рассчитанная по 20 образцам (отобранным для построения экспертной системы), для рака колебалась в интервале от 17,1 до 100%, а для аденомы — от 0 до 11,6%. Другими словами, при попадании значения Б в диапазон 17,1−100%, диагностировали оксифильно-клеточ-
ный рак, а при попадании D в интервал 0−11,6% - окси-фильноклеточную аденому.
Клинические испытания экспертной системы для диагностики оксифильно-клеточного рака щитовидной железы, проведенные на 10 препаратах рака и 11 препаратах аденомы, показали, что ее чувствительность Sn = 80,0%, специфичность Sp = 90,9% и точность Аг = 85,7%. Разработанная экспертная система является важным шагом в автоматизации процесса цитологической диагностики на дооперационном этапе.
Заключение. Таким образом, на базе совокупности пороговых значений количественных параметров, отражающих закономерности патологических изменений степени агреги-рованности клеток Гюртле при оксифильно-клеточном раке и оксифильно-клеточной аденоме и их весовых коэффициентов, создана экспертная система, использование которой позволит с эффективностью 85,7% оценить злокачественный потенциал оксифильно-клеточной опухоли щитовидной железы фолликулярного строения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Шапиро Н. А., Камнева Т. Н. Цитологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. Цветной атлас. Москва: Репро-центр- 2003.
2. Bononi M., De Cesare A., Cangemi V., Fiori E., Galati G., Giovagnoli M. et al. Hurthle cell tumors of the thyroid gland. Personal experience and review of literature. Anticancer Res. 2002- 22: 3579−82.
3. Pisanu A., Di Chiara B., Reccia I., Uccheddu A. Oncocytic cell tumors of the thyroid: factors predicting malignancy and influencing prognosis, treatment decisions, and outcomes. World J. Surg. 2010- 34: 836−43.
4. Kirillov V.A., Yuschenko Y.P., Paplevka A.A., Demidchik E.P. Thyroid carcinoma diagnosis based on a set of karyometric parameters of follicular cells. Cancer. 2001- 92: 1818−27.
5. Kirillov V., Yuschenko Y., Paplevka A., Demidchik E. Morphometric analysis of the degree of aggregation of follicular cells in the diagnosis of malignant thyroid tumors. Anal. Quant. Cytol. Histol. 2003- 25: 159−68.
6. Kirillov V., Emeliyanova O. Differential diagnosis of follicular tumor by expert systems based on a set of quantitative features of thyrocyte nuclei and aggregates. Anal. Quant. Cytol. Histol. 2012- 34: 86−95.
7. Kirillov V. Technology of building an expert system based on a set of quantitative features of tumor cell nuclear for diagnosing breast cancer. Diagn. Cytopathol. 2013- 41: 475−84.
8. Kirillov V., Akimova L. Regression analysis of the initial karyometric data on tumor cells in ductal carcinoma and fibroadenoma of the mammary gland. Anal. Quant. Cytol. Histol. 2010- 32: 102−5.
REFERENCES
1. Shapiro N.A., Kamneva T.N. Cytologic diagnosis of thyroid diseases. Color atlas. Moscow: Reprocentre- 2003. (in Russian)
2. Bononi M., De Cesare A., Cangemi V., Fiori E., Galati G., Giovagnoli M., Izzo L. et al. Hurthle-cell tumors of the thyroid gland. Personal experience and review of literature. Anticancer Res. 2002- 22: 3579−82.
3. Pisanu A., Di Chiara B., Reccia I., Uccheddu A. Oncocytic cell tumors of the thyroid: factors predicting malignancy and influencing prognosis, treatment decisions, and outcomes. World J. Surg. 2010- 34: 836−43.
4. Kirillov V.A., Yuschenko Y.P., Paplevka A.A., Demidchik E.P. Thyroid carcinoma diagnosis based on a set of karyometric parameters of follicular cells. Cancer. 2001- 92: 1818−27.
5. Kirillov V., Yuschenko Y., Paplevka A., Demidchik E. Morphometric analysis of the degree of aggregation of follicular cells in the diagnosis of malignant thyroid tumors. Anal. Quant. Cytol. Histol. 2003- 25: 159−68.
6. Kirillov V., Emeliyanova O. Differential diagnosis of follicular tumor by expert systems based on a set of quantitative features of thy-rocyte nuclei and aggregates. Anal. Quant. Cytol. Histol. 2012- 34: 86−95.
7. Kirillov V. Technology of building an expert system based on a set of quantitative features of tumor cell nuclear for diagnosing breast cancer. Diagn. Cytopathol. 2013- 41: 475−84.
8. Kirillov V., Akimova L. Regression analysis of the initial karyomet-ric data on tumor cells in ductal carcinoma and fibroadenoma of the mammary gland. Anal. Quant. Cytol. Histol. 2010- 32: 102−5.
Поступила 10. 10. 13 Received 10. 10. 13

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой