Динамические изменения концентрации фактора некроза опухоли-? и интерферона-? в периферической крови при сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Медицинская иммунология 2000, Т. 2, № 4, стр 415−420 © 2000, СПб РО РААКИ
Оригинальные статьи
ДИНАМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-а И ИНТЕРФЕРОНА-у В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
Елисеева Л. Н., Оранский С. П., Ханферян Р. А.
Кубанская государственная медицинская академия
Резюме. Обследовано 29 больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью I-IV функциональных классов, контрольную группу составили 8 практически здоровых лиц. Определялось содержание в сыворотке крови провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли-а и интерферона-у в сопоставлении с показателями фракции выброса, индекса массы миокарда левого желудочка. Установлено снижение фракции выброса от 0,52±0,05 ед. при I функциональном классе хронической сердечной недостаточности до 0,24+0,07 ед. при IV функциональном классе, возрастание индекса массы миокарда левого желудочка от 129,91: 5,9 г/м2 у больных с I функциональным классом хронической сердечной недостаточности до 252,2± 10,1 г/м2 при IV функциональном классе. Параллельно установлено достоверное повышение концентрации фактора некроза опу-холи-а до 67,3± 15,3 ЕД/л и интерферона-у до 108,3±6,1 ЕД/л у пациентов с III функциональным классом хронической сердечной недостаточности и до 72,9± 18,5 и 118±5,1 ЕД/л соответственно при IV функциональном классе. Выявлена обратная корреляционная зависимость между снижением фракции выброса и повышением содержания фактора некроза опухоли-а, а также положительная корреляционная связь между возрастанием индекса массы миокарда левого желудочка и повышением концентрации фактора некроза опухоли-а.
Ключевые слова: сердечная недостаточность, фактор некроза опухоли, интерферон.
Eliseeva L.N., Oranskij S.P., Chanferian R.A.
ALTERATIONS OF TNFa AND IFN-y SERUM LEVELS IN PATIENTS WITH ISCHEMIC
HEART DISEASE AND CONGESTIVE HEART FAILURE
Abstract. 29 patients with ischemic heart disease and congestive heart failure of I-IV classes (8 control subjects) were investigated. We measured plasma levels of proinflammatory cytokine tumor necrosis factor-а, and interferon-y, ejection fraction, left ventricular mass index. The decrease in ejection fraction from 0. 52±0. 05 units (functional class I of congestive heart failure) to 0. 24±0. 07 units (functional class IV) and the increase in left ventricular mass index from 129. 9±5.9 g/m2 (functional class I) to 252. 2±10.1 g/m2 (functional class IV) were shown. Plasma levels of tumor necrosis factor-а and interferon-y were also significantly increased from 67. 3±15.3 and 108. 3±6.1 U/l (functional class III) to 72. 9±18.5 and 118±5.1 U/l (functional class IV) respectively. There was negative correlation between decreased Адрес для переписки1 ejection fraction and increased levels of tumor necrosis
350 061 г. Краснодар, ул. Игнатова 41, кв. 144, factor-а. We also determined positive correlation between
Оранский С П increased left ventricular mass index and increased levels
Тел/факс- (8612) 37−04−44 • tumor necrosis factor-а. (Med. Immunol., 2000, vol. 2,
e-mail: sergey 1601 (c)mail. ru ^ PP 415−420)
Введение
До недавнего времени основные патогенетические механизмы хронической сердечной недостаточности (ХСН) рассматривались, главным образом, с позиции нейрогуморальной гипотезы, основными положениями которой являются активация симпа-то-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероно-вой систем [1,8].
Однако, в последнее время получены новые данные о патогенезе ХСН, свидетельствующие, что в ее развитии имеет значение гиперпродукция другого класса биологически активных веществ — цитокинов, являющихся низкомолекулярными белковыми клеточными медиаторами, участвующими в процессах межклеточной коммуникации и регуляции нормальных биологических процессов — рост, дифференци-ровка гемопоэтических, лимфоидных и мезенхимальных клеток, репарация, ангиогенез, воспаление и обладающими ауто-, пара- и эндокринными эффектами [7,24].
В литературе имеются немногочисленные клинические сообщения о повышении концентрации различных провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли-а (TNFa), интерлейкина-1 (IL-1|3), IL-6 и др. [14,25] у больных ХСН. При этом выявлено, что особая роль в патогенезе ХСН принадлежит TNFa. Установлено участие TNFa в патогенезе ХСН, связанное с синергической активацией симпато-адреналовой [17], ренин-ангио-тензин-альдостероновой систем, натрийуретичес-кого фактора [13,18] и др., что существенно дополняет нейро-гуморальную теорию прогрессирования ХСН.
С точки зрения представителей новой концептуальной модели прогрессирования ХСН в ее основе лежит неспецифическая активация макрофагов и моноцитов в плазме и межтканевой жидкости, реализующаяся при гипоксии и тяжелых расстройствах микроциркуляции в условиях ХСН, что приводит к индукции синтеза провоспалительных цитокинов, определяющих во многом эволюцию дисфункции левого желудочка [19].
Однако клиническое значение цитокинов у больных ИБС с ХСН изучено недостаточно, малочисленны данные о комплексном исследовании и балансе про- и антивоспалительных цитокинов, данные об их влиянии на показатели центральной гемодинамики противоречивы [2,15,22], в то время как многочисленные экспериментальные исследования свидетельствуют об установлении кардио-депрессивного влияния цитокинов как in vivo, так и in vitro [11,16].
Целью нашей работы явилось изучение концентрации основных представителей семейства провоспалительных цитокинов — TNFa и интерферо-на-у (IFNy) в сыворотке крови у больных ИБС с ХСН.
Материалы и методы
Обследовано 29 больных ИБС (22 мужчин и 7 женщин) в возрасте 45−67 лет (в среднем 59±3,4 лет).
I функциональный класс (ФК) ХСН по классификации NYHA установлен у 7 человек, II — у 8, III- у
8, IV — у 6 человек. У 12 человек установлен диагноз стенокардии I-II ФК, у 10 — III-IV ФК. У 19 больных имелись нарушения сердечного ритма (супра-вентрикулярная и желудочковая экстрасистолия -у 9 больных, тахисистолическая форма мерцательной аритмии — у 8). Перенесенный инфаркт миокарда был зарегистрирован у 14 больных, у 12 больных отмечалась сопутствующая артериальная гипертония. В исследование не включали больных с воспалительными, онкологическими и иммунокомплекс-ными заболеваниями.
Контрольную группу составили 8 практически здоровых лиц, рандомизированных по полу и возрасту.
Всем больным выполнялась эхокардиография (эхокардиограф Toshiba Sonolayer SSH-140A) с определением конечного диастолического (КДО), конечного систолического объемов (КСО) левого желудочка с последующим расчетом показателя сократимости, фракции выброса (ФВ), ударного (УО) и минутного объемов, общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) по формуле Devereux R. и Reichek N. [6] и индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), суточное мониторирование ЭКГ с последующей компьютерной обработкой данных на аппарате Siemens-Siestole. У 8 человек проведена коронарная ангиография.
Всем пациентам производилось исследование уровня цитокинов — TNFa и IFNy в периферической венозной крови методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов моноклональных антител (производства компании Boeringer Mannheim). Статистическая обработка выполнена методом вариационной статистики с использованием статистического пакета Biostat 4. 03, достоверность различий оценивалась по критерию t Стьюдента.
Результаты
При исследовании показателей центральной гемодинамики установлено, что ФВ у больных с I ФК ХСН составила 0,52+0,05 ед" при II ФК 0,42±0,08 ед. без достоверных различий с контрольной группой, при III и IV ФК ФВ снизилась до 0,36±0,05 и
0,24±0,07 ед. соответственно (р& lt-0,05) (табл. 1).
Концентрация TNFa при I ФК ХСН определена на уровне 44,0±1,2 ЕД/л и не отличалась от показателя в контрольной группе, у больных со II ФК выявлено недостоверное повышение TNFa до 49,1±8,8 ЕД/л. В группе больных с III ФК содержание TNFa
существенно повысилось до 67,3± 15,3 ЕД/л (р& lt-0,05), при IV ФК — еще более возросло и составило 72,9±18,5 ЕД/л (р& lt-0,05), т. е. превысило концентрацию этого цитокина более чем в 1,3−1,5 раза в сравнении с контрольной группой (рис. 1).
При этом выявлена обратная корреляционная зависимость между снижением ФВ левого желудочка и повышением содержания ТКБа в периферической крови у больных с III ФК (г = - 0,39, р& lt-0,05), которая возросла в группе пациентов с IV ФК ХСН до г = - 0,43, р& lt-0,05.
Представленные данные свидетельствуют о наличии четкой связи между выраженностью ХСН и содержанием Т№а в периферической крови. При этом интересным фактом, на наш взгляд, является наибольший разброс значений показателя продукции
Т№а у больных с более высокими классами (Ш-ГУ) ХСН.
При сопоставлении уровня ОПСС и концентрации ТОТа установлено совместное их нарастание у больных с 1-Г/ ФК ХСН без выявления, однако, корреляционной зависимости.
В процессе исследования нами также установлено нарастание ММЛЖ от 279,2±18,6 г при I ФК ХСН до 401,2±29,1 г при IV ФК и ИММЛЖ от 129,9±5,9 до 252,2± 10,1 г/м2соответственно (табл. 1). Заслуживающим внимания, на наш взгляд, явилось выявление корреляционной зависимости между увеличением массы миокарда и концентрацией ТИРа уже при I ФК ХСН (г = 0,6, р& lt-0,05) с сохранением слабой корреляционной связи у больных П-Ш ФК (0,4 и 0,3 соответственно, р& lt-0,05).
Табл.1. ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ И СОДЕРЖАНИЕ ТМРа ИN7 В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ИБС С ХСН
Показатель Контрольная группа I ФК ХСН II ФК ХСН III ФК ХСН IV ФК ХСН
КДО, мл 118,3+7,1 122,1+11,7 187,6+29,6* 202,5+10,8* 230,4±7,1*
КСО, мл 54,1+6,1 58,3±7,5 120,2±10,1 * 124,9+11,4* 182,5+18,5*
ФВ, ед. 0,5+0,06 0,52±0,05 0,42±0,08 0,36±0,05* 0,24±0,07*
УО, мл 61,1+4,2 63,8+7,9 69,2±2,1* 77,5±7,4* 86,9+6,3*
ОПСС,
ДИН. — с'-СМ'-5 1190,1 ±83,1 1232+85,1 1603,2+203,7* 2168±190,7* 2235+80,2*
ММЛЖ, г 271,1 ±17,1 279,2+18,6 356,1+18,2* 392,5±11,1* 401,2±29,1
ИММЛЖ, г/м2 122,2±6,1 129,9+5,9 152,2+8,1* 222,6+6,3* 252,2+10,1*
Т^а, ВД/л 42,1+2,2 44,0+1,2 49,1+8,8 67,3±15,3* 72,9+18,5*
1ГОу, ЕД/л 80+5,1 80,1 ±6,2 90,7± 12,2 108,3±6,1 * 118±5,1 *
Примечание: * - р& lt-0,05 по сравнению с соответствующими показателями в контрольной группе.
140
120
100
р Фактор некроза опухоли-альфа? Интерферон-гамма
40
20
0
* - р& lt-0,05 в сравнении с контрольной группой
Контроль I ФК ХСН ПФКХСН III ФК ХСН IV ФК ХСН
Рис. 1. Концентрация фактора некроза опухоли-а и интеферона-у в периферической крови у больных ИБС с ХСН.
Положительная корреляционная зависимость также определена при сопоставлении ИММЛЖ и концентрации TNFa: при I ФК г = 0,7, при И-Ш г =
0,5 и 0,4 соответственно (р& lt-0,05).
Изучение содержания противовоспалительного цитокина IFNy у обследуемых больных выявило, что его концентрация у пациентов с I ФК ХСН составила 80,1+6,2 ЕД/л и не отличалась от показателей в контрольной группе. При II ФК выявлена тенденция к его повышению до 90,7±12,2 ЕД/л (р& gt-0,05). В группе больных с III ФК содержание IFNy повысилось до 108,3±6,1 ЕД/л (р& lt-0,05), при IV ФК — возросло до 118+5,1 ЕД/л (р& lt-0,05). Таким образом, представленные данные свидетельствуют об увеличении концентрации IFN-y по мере нарастания сердечной недостаточности, превышая при этом показатели контрольной группы у больных III и IV ФК на 35,4 и 47,3% соответственно при наличии только тенденции к повышению у больных со II ФК ХСН (13,4%) (рис. 1).
Таким образом, проведенные нами исследования позволили выявить совместное увеличение концентрации провоспалительного цитокина TNFa и противовоспалительного — IFNy у больных ИБС по мере нарастания ФК ХСН.
Обсуждение
В литературе имеются единичные сообщения о повышении TNFa при синдроме сердечной недостаточности [3,23]. При этом отсутствует единое представление о пусковом механизме активации TNFa при ХСН. Torre-Amione G. et al. (1996) сообщают о повышенной продукции TNFa при гемодинамичес-кой перегрузке миокарда и считают его основным источником продукции цитокинов в условиях ХСН [23]. Anker S.D., Egerer К. et al. (1997) указывают, что причиной стимуляции синтеза TNFa при ХСН является высвобождение в периферический кровоток бактериальных эндотоксинов при венозном застое в кишечной стенке [3]. Альтернативной точкой зрения является гипоксическая теория активации цитоки-нового каскада при ХСН [12], согласно которой причиной увеличения содержания провоспалительных цитокинов является системная гипоксия и иммунно-воспалительный синдром, проявляющийся в конечных стадиях ХСН при глубоком дефекте микроциркуляции.
К настоящему времени известно что кардиодеп-рессивный эффект TNFa реализуется различными путями: угнетает фосфорилирование легких цепей миозина и тропонина-I, подавляет поступление и нарушает транспорт ионов Са2+ внутрь клетки [27], ингибирует пируватдегидрогеназу, являющуюся точкой соприкосновения углеводного, белкового, жирового обмена, что приводит к дефициту АТФ в клетке [5], активирует индуцированную синтетазу N0 и тем самым увеличивает внутриклеточное со-
держание эндогенного N0, вызывающего гибель кардиомиоцитов, запуская процесс апоптоза [20].
В нашей работе установлено параллельное увеличение ММЛЖ, ИММЛЖ и концентрации TNFa. Мы склонны связать этот факт с выявленной в экспериментальных исследованиях способностью TNFa индуцировать гипертрофию и дилатацию миокарда [28] с формированием так называемого «фенотипа сердечной недостаточности» [4].
При изучении содержания TNFa у больных III-IV ФК ХСН установлен значительный разброс уровней концентрации этого цитокина в крови. Мы считаем, что этот факт можно рассматривать с позиции исследований, проведенных Ferrari R. et al. [9], в результате которых выявлены динамические взаимоотношения уровня TNFa в периферической крови и содержания его циркулирующих рецепторов, которые способны нейтрализовать биологическую активность TNFa в крови и снижать его концентрацию в периферической крови. Эти данные свидетельствуют о необходимости параллельного исследования уровней TNFa и его рецепторов с целью более объективной оценки этих показателей.
Что касается содержания IFNy у больных ХСН, то сведения в литературе по этому вопросу противоречивы. Fuchs D. et al. сообщают о повышении содержания IFNy, что свидетельствует об активации системы иммунитета [10]. В этой же работе показано угнетение сократительной функции миокарда под влиянием IFNy посредством индукции синтеза неоптерина, активирующего систему NO-синтазы.
Anker S. et al. сообщают о тенденции к снижению IFNy, что связывают с угнетением системы IFNy у больных с синдромом сердечной недостаточности [3].
В контексте рассматриваемой проблемы заслуживают пристального внимания экспериментальные исследования Sun X. et al. [21], которые выявили обратимое уменьшение сократительной способности папиллярных мышц правого желудочка крыс под влиянием IFNy в присутствии бактериального липо-полисахарида.
В наших исследованиях выявлено совместное повышение IFNy и TNFa по мере снижения сократительной функции и возрастания ФК ХСН.
Повышение содержания IFNy, по нашему мнению, связано также с особенностями контингента обследованных больных. Так, повышенный уровень IFNy у больных ИБС некоторыми исследователями связывается с неспецифическим воспалительным ответом на ишемию миокарда, что может приводить к повреждению эндотелия, активации и адгезии клеточных элементов на стенках сосудов и, следовательно, к прогрессированию атеросклероза[26].
Суммируя полученные данные, можно полагать, что цитокины имеют важное значение в развитии и
прогрессировании ХСН у больных ИБС. Повышенное содержание TNFa может играть роль маркера тяжелой сердечной недостаточности.
Выводы
1. Прогрессирование ХСН у больных ИБС сопровождается содружественным повышением содержания TNFa и IFNy при III-IV ФК ХСН, причем процент прироста TNFa значительно превышает процент нарастания концентрации IFNy.
2. Установлена обратная корреляционная зависимость между снижением фракции выброса и повышением концентрации TNFa и в периферической крови у больных ИБС с ХСН III-IV ФК.
3. Выявлена прямая корреляционная зависимость между увеличением ММЛЖ и ИММЛЖ и концентрацией TNFa у больных ИБС с ХСН I-III ФК.
Список литературы
1. Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т. Улучшение прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. — М.: Инсайт, 1997. — С. 6−8.
2. Мазуров В. И., Столов С. В., Линецкая Н. Э. Динамика провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС // Клиническая медицина. — 1999. — № 11. — С. 23−27.
3. Anker S.D., Egerer К., Volk H. -D., Кох W.J., Poole-Wilson P.A., Coats A.J. Elevated soluble CD 14 receptors and altered cytokines in chronic heart failure // Am. J. Cardiol. — 1997. — Vol. 79. — P. 1426−1430.
4. Bryant D., Becker L., Richardson J. Cardiac failure in transgenic mice with myocardial expression of tumor necrosis factor-alpha // Circulation. — 1997. — Vol. 97. -P. 1375−1381.
5. Chung M.K., Gulick T.S., Rotondo R.E., Schreiner G.F., Lange L.G. Mechanism of cytokine inhibition of beta-adrenergic agonist stimulation of cyclic AMP in rat cardiac myocytes. Impairment of signal transduction // Circ. Res. -1990. — Vol. 67. — P. 753−763.
6. Devereux R.B., Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man // Circulation. -1977. — Vol. 55. — P. 613−618.
7. Dinarello C. Biologic basis for interleukin-1 in disease // Blood. — 1996. — Vol. 87. — P. 2095−2147.
8. Dzau V.J., Hirch A.T. Emerging role of the tissue renin-angiotensin systems in congestive heart failure // Eur. Heart J. — 1990. — Vol. l 1. — P. 65−71.
9. Ferrari R., Bachetti Т., Confortini R. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure // Circulation. — 1996. — Vol. 92. -P. 1479−1486.
10. Fuchs D., Samsonov M" Tilz G.P., Reibnegger G., Belenkov J.N., Nassonov E.L., Wachter H. Stimulated cellular immune system in patients with congestive heart fail-
ure//Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. -1993. — Vol. 31(3).
— P. 111−114.
11. GoldhaberJ.L., Kim K.H., Natterson P.D. Effects of TNFa on [Ca2+] and contractility in isolated adults rabbit ventricular myocytes // Am. J. Physiol. — 1996. — Vol. 271.
— P. H1449−1455.
12. Keith M., Geranmayegan A., Sole M.J. Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. — 1998. — Vol. 31. — P. 1352−1356.
13. Kubota T., McTiernan C.F., Frye C.S. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac specific overexpression of tumor necrosis factor-a // Circ. Res.
— 1997. -Vol. 81. — P. 627−635.
14. Levine B., Kalman J., Mayer L" Fillit H.M., Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in congestive heart failure // N. Engl. J. Med. — 1990. -Vol. 323. — P. 236−241.
15. Munger M., Johnson B" Amber I.J. Circulating concentrations of proinflammatory cytokines in the mild or moderate heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. — 1996. — Vol. 77. — P. 723−727.
16. Murray D.R., Freeman G.L. Tumor necrosis factor induced a biphasic effect on myocardial contractility in conscious dogs // Circ. Res. — 1996. — Vol. 28. — P. 964−971.
17. Murray D.R., Prabhu S.D., Chandrasekar B. Chronic beta-adrenergic stimulation induces myocardial proinflammatory cytokine expression // Circulation. — 2000. -Vol. 101 (20). -P. 2338−2341.
18. Samsonov M., Lopatin J., Tilz G.P. The activated immune system and the renin-angiotensin-aldosterone system in congestive heart failure // J. Intern. Med. — 1998. -Vol. 243. — P. 93−98.
19. Seta Y., Shan K" Bozkurt B. Basic mechanisms in heart failure: the cytokine hypothesis // J. Cardiac. Failure.
— 1996. — Vol.2. — P. 243−249.
20. Shulz R., Panas D., Catena R. The role of nitric oxide in cardiac depression induced by interleukin-1(3 and tumor necrosis factor a // Br. J. Pharmacol. — 1995. -Vol.l 14,-P. 27−34.
21. Sun X., DelbridgeL.M., Dusting G.J. Cardiodepres-sant effects of interferon-gamma and endotoxin reversed by inhibition of NO synthase 2 in rat myocardium //J. Mol. Cell. Cardiol. — 1998. — Vol. 30 (5). — P. 989−997.
22. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) // J. Am. Coll. Cardiol. — 1996. — Vol.5. — P. 1201−1206.
23. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. Tumor necrosis factor-a and tumor necrosis factor receptors in the failing human heart // Circulation. — 1996. — Vol. 93. — P. 704−711.
24. Tracey K.J., Cerami A. Tumor necrosis factor: aple-otropic cytokine and therapeutic agent // Ann. Rev. Immunol. — 1994. — Vol. 45. — P. 491−503.
25. Tsutamoto T., Hisanaga T., Wada A., Maeda K" Ohnishi M., Fukai D., Mabuchi N., Sawaki M., Kinoshita
M. Interleukin-6 spillover in the peripheral circulation increases with the severity of heart failure, and the high plasma level of interleukin-6 is an important prognostic predictor in patients with congestive heart failure // J.A.C.C. -1998. — Vol. 31. — P. 391−398.
26. Vaddi K., Nicolini F.A., Mehta P. Increased secretion of tumor necrosis factor-a and interferon-yby mononuclear leukocytes in patients with ischemic heart disease. Revelance in superoxide anion generation // Circulation. — 1994. — Vol. 90. — P. 694−699.
27. Yokoyama Т., Arai М., Sekiguchi K., Tanaka T" Kanda Т., Suzuki Т., Nagai R. Tumor necrosis factor-alpha decreases the phosphorylation levels of phospholamban and troponin I in spontaneously beating rat neonatal cardiac myocytes // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1999. — Vol. 31 (1). — P. 261−273.
28. Yokoyama Т., Nakano М., Bednarczyk J., McIntyre B.W., Entman М., Mann D.L. Tumor necrosis factor-alpha provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes // Circulation. — 1996. — Vol. 95. — P. 1247−1252.
поступила в редакцию 15. 10. 2000 принята к печати 20. 11. 2000

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой