Изучение психотропной активности производных арил (гидразинокарбонилметил) фосфиновых кислот

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

УДК 615. 214
ИЗУЧЕНИЕ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ АРИЛ (ГИДРАЗИНОКАРБОНИЛМЕТИЛ)ФОСФИНОВЫХ КИСЛОТ 1Макарова Е.А., 1Семина И.И., 1Байчурина А.З., 1Шиловская Е.В., 2Тарасова Р.И., 1Мустафин Р.И.
1ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань-
2ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет»,
Казань, e-mail: seminai@mail. ru
С целью оптимизации скрининга новых психотропных соединений с использованием компьютерной программы PASS был осуществлен прогноз психотропной активности 47 новых соединений, относящихся к ряду арил (гидразинокарбонилметил)фосфиновых кислот, из которых были выделены 16 наиболее перспективных. Психотропная активность этих веществ была изучена на лабораторных животных с использованием поведенческих моделей. Для этих соединений была прогнозирована мнемотропная активность (Pa = 0,742 — 0,840), антидепрессивная активность (Pa = 0,543 — 0,663) и анксиолитическая активность (Pa = 0,330 — 0,642). Результаты экспериментального изучения психотропной активности производных арил (гидразинокарбонилметил)фосфиновых кислот показали, что соединения оказывают мнемотропное, антидепрессивное и анксиолитическое действие в дозах, составляющих 1/100 и 1/1000 от ДЛ50 Результаты экспериментального изучения мнемотропной, антидепрессивной и анксиолитической активности в целом совпадают с данными компьютерного прогноза по программе PASS.
Ключевые слова: психотропная активность, PASS, компьютерный прогноз, арил (гидразинокарбонилметил) фосфиновые кислоты
A STUDY OF PSYCHOTROPIC ACTIVITY OF DERIVATIVES OF ARYL (HYDRAZINOCARBONYLMETHYL)PHOSPHINIC ACIDS
1Makarova E.A., 1Semina I.I., 1Baychurina A.Z., 1Shilovskaya E.V., 2Tarasova R.I., 1Mustafin R.I.
Kazan State Medical University, Kazan- 2Kazan National Research Technological University, Kazan, e-mail: seminai@mail. ru
In order to optimize the screening of new psychotropic compounds by means of the computer program PASS psychotropic activity of 47 new compounds, related to aryl (hydrazinhyidrazinocarbonylmethyl)phosphinic acids, was predicted. 16 most perspective compounds were analyzed. Psychotropic activity of these substances was studied on laboratory animals by means of behavioral tests. For these compounds mnemotropic activity (Pa = 0,742 -0,840), antidepressant activity (Pa = 0,543 — 0,663) and anxiolytic activity (Pa = 0,330 — 0,642) were predicted. The results of the experimental study of psychotropic activity of aryl (hydrazinhyidrazinocarbonylmethyl)phosphinic acids has shown that these compounds posess mnemotropic, antidepressant and anxiolytic activities in doses 1/100 and 1/1000 from DL50. The results of the experimental study of mnemotropic, antidepressant and anxiolytic activities mainly correlated with the computer prognosis of the PASS program.
Keywords: psychotropic activity, PASS, computer prognosis, aryl (hydrazincarbonylmethyl)phosphinic acids
Производные фосфорилированных кар-боновых кислот, содержащие четырехко-ординированный атом фосфора в составе фосфорильного фрагмента, привлекают внимание исследователей в качестве потенциальных психотропных препаратов [1, 5, 6, 7]. С целью оптимизации скрининга фармакологически активных веществ все шире используются методы компьютерного прогнозирования [2,3,11].
Проведенными ранее исследованиями было установлено, что компьютерная программа PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) [10] перспективна для прогноза психотропной активности гидразиниевых солей фосфорилирован-ных карбоновых кислот и выявлена ведущая роль фосфорильного фрагмента
в реализации мнемотропной и антидепрессивной активности [9]. В данном исследовании в результате компьютерного дизайна химической структуры и прогноза психотропной активности 47 новых производных арил (гидразинокарбонилметил)-фосфиновых кислот (АГКМФК) были синтезированы 16 наиболее перспективных соединений, различающихся структурой катионного и анионного фрагментов молекулы, и экспериментально изучена их психотропная активность.
Цель настоящей работы — осуществить компьютерный прогноз психотропной активности производных АГКМФК и экспериментально изучить мнемотропные, антидепрессивные и анксиолитические свойства наиболее перспективных соединений.
Материалы и методы исследования
Объектами для компьютерного прогноза явились 47 производных АГКМФК с общей формулой 4-ХРИР (0}(0-}СН2КНКН2. г+].
Результаты прогноза вероятной биологической активности представлены в виде списка видов активностей с расчетными оценками вероятности наличия (Ра} или отсутствия (Р1} от 0 до 1.
Объектами фармакологических исследований явились 16 наиболее перспективных соединений с показателями Ра от 0,330 до 0,840, химические формулы соединений и ДЛ50 представлены в табл. 1.
Эксперименты проведены на 1152 белых беспородных мышах — самцах массой 18−22 г. До начала экспериментов все животные содержались в стандартных условиях вивария с естественным световым режимом на полнорационной сбалансированной диете (ГОСТ Р 50 258−92} с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997}, а также правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ З 51 000. 3−96
и 51 000. 4−96). Все исследования были одобрены комитетом по этической экспертизе.
Экспериментальные работы по исследованию спектра психотропной активности соединений были проведены согласно «Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» [4].
Для изучения двигательной и исследовательской реакции животных использовали метод «открытое поле» (Buccafusco J.J., 2009) на установке «Открытое поле» (НПК Открытая Наука, Москва, Россия). Мне-мотропное действие исследовали на модели условной реакции пассивного избегания (УРПИ) (при силе
тока 0,4 мА — 1 с). (Bures J., 1983), анксиолитическую активность — на модели «конфликтная ситуация с водной депривацией» (Vogel J.R., et al., 1971), антидепрессивное действие — на модели «поведенческое отчаяние» (Porsolt R.D. et. al., 1977).
Исследуемые соединения вводили в дозах, составляющих 1/100 и 1/1000 от ДЛ50, внутрибрю-шинно за 40 мин до эксперимента. Контрольным группам животных вводили соответствующие объемы физиологического раствора. В качестве препаратов сравнения использовали пирацетам (200 мг/кг,
Химические формулы производных АГКМФК и их ДЛ50 при внутрибрюшинном введении мышам
Таблица 1
Общая формула производных арил (гидразинокарбонилметил)фосфиновых кислот
О NH-NH2 О [Z]+
№ п/п Шифр соединения R Z + ДЛ50
1 A6 Cl H 5000 ±15
2 S7 Cl Na+ 7430 ± 25,2
3 S8 Cl NH3+CH (Me)Ph (dl) 980 ± 33,8
4 S9 Cl NH3+CH (Me)Ph (l) 631,0 + 39,2
5 S10 Cl NH3+CH (Me)Ph (d) 715 ± 28,2
6 S11 Cl NH4+ 3480 ± 35,7
7 S12 Cl NH3+CH2CH2COOEt 5045 ± 21,8
8 S16 H NH3+CH (Me)Ph (l) 950 ± 34,2
9 S17 F NH3+CH (Me)Ph 1010 ± 37,0
10 S18 Me NH3+CH (Me)PhMe 990 ± 72,3
11 S19 Me2N NH3+CH (Me)PhNH2 975 ± 29,9
12 S21 Cl NH3+(CH2)3NC4H8O 710 ± 45,2
13 S24 H NH3+CH (Me)Ph (dl) 1015 ± 30,8
14 S28 Cl NH3+CH (CH3)CH (OH)Ph 980 ± 35
15 S29 F NH3+CH (CH3)CH (OH)Ph 2490 ± 45
16 S30 Cl NH3+(CH2)3C (O)Oet 520 ± 38,8
«Марбиофарм», Россия), мелипрамин (7 мг/кг, «Эгис», Венгрия), диазепам (2 мг/кг, «Гедеон Рихтер», Венгрия), а также соединение 2-хлорэтокси-пара-Ы-диметиламинофенилфосфорилацетогидразид (КАПАХ) (1 и 10 мг/кг), проходящее заключительную стадию доклинических исследований [7, 8].
Результаты экспериментов обрабатывали статистически с вычислением t-критерия Стъюдента.
Результаты исследования и их обсуждение
Прогнозируемая мнемотропная, антидепрессивная и анксиолитическая активность производных АГКМФК по структуре анионного фрагмента представлена на табл. 2.
Значения прогноза мнемотропной активности по структуре анионного фрагмента были наибольшими для соединений S16, S24 (Ра = 0,840) и наименьшими для соединения S19 (Ра = 0,747). Антидепрессивная
активность была прогнозирована для всех изучаемых соединений (Ра = 0,543−0,663). Значения вероятности наличия анксиоли-тической активности находятся в диапазоне 0,330−0,642, наибольшая вероятность была прогнозирована для соединения S19 (Ра = 0,642), а наименьшая — для соединений S17, S29 (Ра = 0,330).
Прогноз по структуре катионных фрагментов также выявил наличие мнемотроп-ной, антидепрессивной и анксиолитической активностей, однако значения Pa были несколько ниже, чем для анионных фрагментов.
Мнемотропная активность была подтверждена экспериментально на модели УРПИ. Большинство соединений улучшали процессы обучения и памяти, удлиняя латентный период захода мышей в темный отсек экспериментальной камеры на 2-й день тестирования (рис. 1).
Таблица 2
Прогнозируемая в программе PASS мнемотропная, антидепрессивная и анксиолитическая активность производных АГКМФК по структуре анионного фрагмента
NH-NH2
Шифр соединений R Мнемотропная активность (Pa) Антидепрессивная активность (Pa) Анксиолитическая активность (Pa)
S16, S24 Н 0,840 0,663 0,564
S17, S29 F 0,805 0,659 0,330
A6, S7, S8, S9, S10, S11, S12, S21, S28, S30 Cl 0,767 0,652 0,343
S19 N (CH3)2 0,742 0,543 0,642
S18 och3 0,755 0,577 0,542
600 500 400 300 200 100

^ ?
V
. о


Рис. 1. Влияние производных арил (гидразинокарбонилметил)фосфиновых кислот на латентный период захода мышей в темный отсек камеры на модели УРПИ в дозах,
составляющих 1/100 от ДЛ50. По оси ординат — латентный период захода мышей в %, по оси абсцисс — соединения. * - р & lt- 0,05 по сравнению с показателями контрольной группы, принятыми за 100%
В дозе, составляющей 1/100 от ДЛ50, наибольшую мнемотропную активность проявили соединения 87 и 811, содержащие атом хлора в пара-положении фенильного радикала в анионном фрагменте. Длительность латентного периода захода животного в темный отсек камеры была выше, чем у препаратов сравнения. Мнемотропная активность большинства соединений сохранялась и в дозах, составляющих 1/1000 от ДЛ50 исключением явились соединения 87 и 811.
В дозах, составляющих 1/100 от ДЛ50 большинство соединений проявляли антидепрессивную активность, наиболее выраженную у соединений 87 и 816. При их введении периоды неподвижности у мышей укорачивались в 1,3 и 1,4 раза соответственно (рис. 2}.
Наибольшая антидепрессивная активность в дозах, составляющих 1/1000 от ДЛ отмечена у соединений 87 и 819.
Данные компьютерного прогноза подтвердились и в отношении анксиолити-ческой активности соединений. В дозах,
составляющих 1/100 от ДЛ50, на модели «конфликтная ситуация» наибольшую активность проявили соединение 819, содержащее диметиламиногруппу в пара-положении фенильного радикала в фосфорильном фрагменте, и соединения с незамещенным (824} и хлорфенильным (811, А6} радикалами, что выражалось в увеличении количества взятий воды из поилки (рис. 3}.
В дозах, равных 1/1000 от ДЛ50, анкси-олитические свойства проявили соединения 87, 811, 819 и 830, которые увеличивали количество взятий воды из поилки по сравнению с контрольной группой животных в 1,3−1,6 раза. КАПАХ в исследуемых дозах не проявил активности в данном тесте.
Соединения, эффективные на модели «конфликтной ситуации», как правило, угнетали ориентировочно-исследовательскую реакцию мышей в «открытом поле». Однако соединение 87, напротив, увеличивало количество заглядываний в отверстия в 1,4 раза по сравнению с контролем.
200 150 100 50 0
ГП П П
4 * * * k k 4 * *
^ / * * & lt-Ь* # ^ с* с* ^ # ^ # & lt-$>-
Рис. 2. Влияние производных арил (гидразинокарбонилметил)фосфиновых кислот на длительность периодов неподвижности у мышей на модели «поведенческое отчаяние»
в дозах, составляющих 1/100 от ДЛ50. По оси ординат — длительность периодов неподвижности в %, по оси абсцисс — шифр соединения. * - р & lt- 0,05 по сравнению с показателями контрольной группы, принятыми за 100%
k * *
¦ ¦II II
300 250 200 150 100 50 0
V
Рис. 3. Анксиолитическая активность производных арил (гидразинокарбонилметил)фосфиновых кислот на модели «конфликтная ситуация» у мышей в дозах, составляющих 1/100 от ДЛ50. По оси ординат — количество взятий воды из поилки в %, по оси абсцисс — шифр соединения. * - р & lt- 0,05 по сравнению с показателями контрольной группы, принятыми за 100%
Таким образом, результаты скрининга нового ряда соединений АГКМФК позволяют предположить наличие у них антидепрессивной, анксиолитической активности и способности улучшать память и обучение в дозах, составляющих 1/100 и 1/1000 от ДЛ50. Результаты экспериментальных исследований совпадают с данными компьютерного прогноза.
Выводы
1. Производные арил (гидразинокарбо-нилметил)фосфиновых кислот в дозах, составляющих 1/100 и 1/1000 ДЛ50, проявляют мнемотропные, антидепрессивные и анксиолитические свойства на лабораторных животных.
2. Результаты экспериментального изучения мнемотропной, антидепрессивной и анксиолитической активности в целом совпадают с данными компьютерного прогноза по программе PASS с вероятностью (Ра) в диапазонах 0,742−0,840, 0,543−0,663 и 0,330−0,642 соответственно.
Исследования поддержаны грантом РФФИ № 12−04−97 095 (2012−2014).
Список литературы
1. Заиконникова И. В. Фармакологическая характеристика транквилизирующего действия гидифена / И. В. Заиконникова, А. В. Вальдман, М. М. Козловская // Фармакология и токсикология. — 1980. — Т. 43, № 4. — С. 334−336.
2. Мартынова Н. Б. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности низкомолекулярных пептидов и пептидомиметиков / Н. Б. Мартынова, Д. А. Филимонов, В. В. Поройков // Биоорганическая химия. — 2000. -Т. 26, № 5. — С. 330−339.
3. Поройков В. В. Сравнение результатов предсказания спектра биологической активности химических соединений компьютерной системой PASS и экспертами / В. В. Порой-ков, Д. А. Филимонов, А. П. Будунова // Научно-техническая информация. — 1993. Сер. 2, № 6. — С. 11−13.
4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ // Под ред. Р. У Ха-бриева. М.: ОАО Издательство «Медицина», 2005. — 832 с.
5. Семина И. И. Изучение антидепрессивного эффекта гидразида О^-хлорэтил-пара-Ы-диметиламинофенилфосфи нилуксусной кислоты (амфазида) / И. И. Семина, А.З. Бай-чурина, Р. С. Гараев // Бюлл. экспериментальной биологии и медицины. — 1996. — № 5. — С. 538−540.
6. Семина И. И. Мембранотропное действие гидразида 2-(хлорэтокси)-пара-Ы-диметиламинофенилфосфинилуксусной кислоты / И. И. Семина, Н. А. Байчурина // Бюлл. экспериментальной биологии и медицины. — 1998. — Т 126, № 8. — С. 175−177.
7. Семина И. И. Синтез и фармакологическая активность гидразида (2-хлорэтокси-4'--диметиламинофенил)фос-форилуксусной кислоты и его метаболита — N-ацетильного производного / И. И. Семина, В. П. Балашов, Т. В. Курмы-шева, Р. И. Тарасова, Е. В. Шиловская, О. В. Воскресенская, А. З. Байчурина, М. И. Альмяшева // Химико-фарм. журн. -2013. — Т. 47, № 1. — С. 29−31.
8. Тарасова Р. И. Синтез и некоторые аспекты фармакологического действия фосфорилацетилгидразонов и фосфорилацетилгидразинов / Р. И. Тарасова, И. И. Семина, О. В. Воскресенская, Т. В. Курмышева, В. П. Балашов, В. В. Москва // Химико-фарм. журн. — 2002. — Т. 36, № 6. — С. 17−20.
9. Шиловская Е. В. Компьютерный прогноз, синтез и психотропные свойства гидразиниевых солей фосфори-лацетогидразидов / Е. В. Шиловская, И. И. Семина, Р.И. Та-
расова, А. З. Байчурина, И. П. Пашина, О. В. Воскресенская, Ш. А. Фаттахов, М. Б. Газизов, Р. С. Гараев // Химико-фарм. журн. — 2013. — T. 47, № 4. — C. 28−30.
10. Filimonov D. A. Prediction of the biological activity spectra of organic compounds using the PASS online web resource / D.A. Filimonov, A.A. Lagunin, T.A. Gloriozova, A.V. Rudik, D.S. Druzhilovskii, P.V. Pogodin, V.V. Poroikov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. — 2014. Vol. 50, № 3. — P. 444−457.
11. Poroikov V.V. How to acquire new biological activities in old compounds by computer prediction / V.V. Poroikov, D.A. Filimonov // Journal of Computer-Aided Molecular Design. — 2002. — Vol. 16, № 11. — P. 819−824.
References
1. Zaikonnikova I.V. Farmakologicheskaya xarakteristika trankviliziruyushhego dejstviya gidifena / I. V Zaikonnikova, A.V. Valdman, M.M. Kozlovskaya // Farmakologiya i tok-sikologiya. 1980. T. 43, no. 4. рр. 334−336.
2. Martynova N.B. Kompyuternoe prognozirovanie spektra biologicheskoj aktivnosti nizkomolekulyarnyx peptidov i pepti-domimetikov / N.B. Martynova, D.A. Filimonov, V.V. Porojkov // Bioorganicheskaya ximiya. 2000. T 26, no. 5. рр. 330−339.
3. Porojkov V.V. Sravnenie rezultatov predskazaniya spektra biologicheskoj aktivnosti ximicheskix soedinenij kompyuternoj sistemoj PASS i ekspertami/ V.V. Porojkov,
D.A. Filimonov, A.P. Budunova // Nauchno-texnicheskaya in-formaciya. 1993. Ser. 2, no. 6. рр. 11−13.
4. Rukovodstvo po eksperimentalnomu (doklinicheskomu) izucheniyu novyx farmakologicheskix veshhestv // Pod red. R.U. Xabrieva. M.: OAO Izdatelstvo «Medicina», 2005. 832 р.
5. Semina I.I. Izuchenie antidepressivnogo effekta gidrazida O-p-xloretil-para-N-dimetilaminofenilfosfiniluksusnoj kisloty (amfazida) / I.I. Semina, A.Z. Bajchurina, R.S. Garaev // Byull. eksperimentalnoj biologii i mediciny. 1996. no. 5. рр. 538−540.
6. Semina I.I. Membranotropnoe dejstvie gidrazida 2-(xloretoksi)-para-N-dimetilaminofenilfosfiniluksusnoj kis-loty / I.I. Semina, N.A. Bajchurina // Byull. eksperimentalnoj biologii i mediciny. 1998. T. 126, no. 8. рр. 175−177.
7. Semina I.I. Sintez i farmakologicheskaya aktivnost gi-drazida (2-xloretoksi-4-dimetilaminofenil)fosforiluksusnoj kis-loty i ego metabolita — N-acetilnogo proizvodnogo / I.I. Semina, V.P. Balashov, T.V. Kurmysheva, R.I. Tarasova, E.V. Shilovska-ya, O.V. Voskresenskaya, A.Z. Bajchurina, M.I. Almyasheva // Ximiko-farm. zhurn. 2013. T. 47, no. 1. рр. 29−31.
8. Tarasova R.I. Sintez i nekotorye aspekty farmako-logicheskogo dejstviya fosforilacetilgidrazonov i fosforilacetil-gidrazinov / R.I. Tarasova, I.I. Semina, O.V. Voskresenskaya, T.V. Kurmysheva, V.P. Balashov, V.V. Moskva // Ximiko-farm. zhurn. 2002. T. 36, no. 6. рр. 17−20.
9. Shilovskaya E.V. Kompyuternyj prognoz, sintez i psix-otropnye svojstva gidrazinievyx solej fosforilacetogidrazidov /
E.V. Shilovskaya, I.I. Semina, R.I. Tarasova, A.Z. Bajchurina, I.P. Pashina, O.V. Voskresenskaya, Sh.A. Fattaxov, M.B. Gazizov, R.S. Garaev // Ximiko-farm. zhurn. 2013. T. 47, no. 4. рр. 28−30.
10. Filimonov D.A. Prediction of the biological activity spectra of organic compounds using the PASS online web resource / D.A. Filimonov, A.A. Lagunin, T.A. Gloriozova, A.V. Rudik, D.S. Druzhilovskii, P.V. Pogodin, V.V. Poroikov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2014. Vol. 50, no. 3. рр. 444−457.
11. Poroikov V.V. How to acquire new biological activities in old compounds by computer prediction / V.V. Poroikov, D.A. Filimonov // Journal of Computer-Aided Molecular Design. 2002. Vol. 16, no. 11. рр. 819−824
Рецензенты:
Залялютдинова Л. Н., д.м.н., профессор кафедры фармакологии, занскии ГМУ '-" Минздрава России, г. Казань-
Валеева И. Х., д.б.н., старший научный сотрудник, ГБОУ ВПО «Казанский ГМУ» Минздрава России, г. Казань.
Работа поступила в редакцию 06. 03. 2015.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой