Эффективность и безопасность формотерола в лечении бронхиальной астмы

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Эффективность и безопасность формотерола в лечении бронхиальной астмы
Н. П. Княжеская, М.О. Потапова
р2-агонисты занимают одно из центральных мест в лечении бронхиальной астмы (БА) и хронической об-структивной болезни легких (ХОБЛ). В настоящее время в клинике широко используются такие селективные р2-агонисты короткого действия (КД), как сальбутамол, фенотерол, тербута-лин, а также р2-агонисты длительного действия (ДД) — формотерол, сальме-терол и сальбутамола гемисукцинат.
Препараты применяются перорально, ингаляционно, а также парентерально. Однако в пульмонологической практике наиболее распространенным и эффективным является ингаляционный путь доставки препарата. Преимущество ингаляционных форм обусловлено быстротой развития максимального эффекта, местным характером действия, отсутствием выраженного влияния на внутренние органы при использовании в терапевтических дозах.
Механизмы действия Р2-агонистов
Фармакологические эффекты р2-агонистов опосредованы через стимуляцию р2-адренорецепторов. Рецепторы этого подтипа представлены в гладкой мускулатуре бронхов, на поверхности тучных клеток, эозино-филов, Т-лимфоцитов, в скелетной мускулатуре, матке и печени.
При взаимодействии с молекулой р2-агониста рецептор изменяет свою конформацию, что приводит к увели-
Надежда Павловна Княжеская —
канд. мед. наук, доцент кафедры пульмонологии ФУВ РГМУ.
Марина Олеговна Потапова —
врач ФГУ «Больница с поликлиникой» Управления делами Президента Р Ф, Москва.
чению внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата, активации протеинкиназы, А и снижению внутриклеточной концентрации ионов кальция. Результатом становится расслабление миоцитов бронхов (надо отметить, что количество р2-ад-ренорецепторов увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов).
в2-агонисты обладают следующим спектром действия на бронхолегочную систему:
• бронходилатация (воздействие на р2-рецепторы гладкой мускулатуры бронхов) —
• антиаллергический эффект (некоторая стабилизация мембран тучных клеток и подавление аллерген-инду-цированного высвобождения гистамина) —
• активизация мерцательного эпителия бронхов и улучшение мукоцилиарного клиренса-
• уменьшение синтеза лейкотриенов-
• снижение проницаемости капилляров.
Особенно следует подчеркнуть потенцирование р2-агонистами ДД (в частности, формотеролом), эффектов глюкокортикостероидов.
Различия между р2-агонистами
Согласно микрокинетической диффузионной теории G.P. Anderson, быстрота начала и продолжительность действия р2-агонистов связаны с размером молекулы и ее физико-химическими свойствами.
Сальбутамол благодаря небольшим размерам молекулы и гидро-фильности через 1−5 мин после ингаляции взаимодействует с рецептором через водную фазу. Этим объясняется быстрое начало действия, но его про-
должительность не превышает 4−6 ч из-за быстрого вымывания из зоны рецептора.
Сальметерол имеет длинную молекулу, по липофильности он в 10 000 раз превосходит сальбутамол. Сальметерол быстро проникает в ли-пофильную область клеточной мембраны, а затем диффундирует через этот слой к рецептору, что обеспечивает длительное (12 ч) действие препарата, но эффект наступает гораздо медленнее (в среднем через 20−30 мин).
Формотерол является умеренно липофильным препаратом, способным быстро взаимодействовать с рецептором: его действие начинается через 1−3 мин. В то же время он проникает в липофильную область мембраны, откуда затем постепенно выделяется для взаимодействия с активным участком рецептора. Благодаря этому продолжительность действия формотерола достигает 12 ч.
Сальметерол и сальбутамол являются частичными агонистами р2-ад-ренорецепторов, не обладая способностью полностью расслаблять гладкую мускулатуру бронхов (эффект составляет около 65% от максимально возможного). Формотерол проявляет свойства полного агониста р2-рецеп-торов, т. е. способен вызывать более полное расслабление спазмирован-ной гладкой мускулатуры бронхов (эффект более 80%), обладает более высокой аффинностью к рецептору и большей внутренней активностью. Возможно, что данные различия по фармакологическим свойствам у сравниваемых препаратов объясняют, почему некоторые больные недостаточно отвечают на терапию сальмете-ролом, но сохраняют ответ на формо-терол.
Ат* j Пульмонология и аллергология 49
www. atmosphere-ph. ru
Кроме того, у формотерола отмечен дозозависимый эффект — при
увеличении дозы происходит более выраженная бронходилатация. Сочетание быстрого эффекта и возможности многократного применения позволило провести соответствующие клинические исследования и рекомендовать формотерол в качестве бронходилататора по потребности (для купирования приступов). Сальме-терол следует использовать в дозах не выше 100 мкг, так как дальнейшее увеличение дозы не дает выраженного бронходилатирующего эффекта.
Профиль безопасности Р2-агонистов
Хотя р2-агонисты являются высокоселективными препаратами, и их активность в основном связана со стимуляцией р2-рецепторов бронхов, превышение дозы может приводить к нежелательным эффектам (НЭ) со стороны других органов и систем, где также локализуются Р-рецепторы.
Повышенная стимуляция р-рецеп-торов сердца может вызвать ишемию миокарда, тахикардию и другие нарушения ритма вплоть до трепетания предсердий. Стимуляция р2-рецепто-ров в сосудах также вызывает тахикардию в ответ на снижение диастолического артериального давления. Метаболические изменения, такие как гипокалиемия, могут привести к удлинению интервала ОТ на ЭКГ, что, в свою очередь, предрасполагает к развитию сердечной аритмии. Стимуляция р2-рецепторов скелетной мускулатуры вызывает тремор. У больных с сахарным диабетом рекомендуется дополнительный контроль гликемии. Эти Н Э характерны для всех р2-агони-стов (как ДД, так и КД), но они встречаются достаточно редко.
Поскольку больные БА, а особенно ХОБЛ, часто имеют сопутствующую патологию других органов и систем, то контроль безопасности р2-агонистов должен включать анализ данных ЭКГ (в первую очередь, интервала ОТ), а также уровень калия и глюкозы в сыворотке крови. Это особенно важно учитывать у пациентов, которые превышают
рекомендованные дозы р2-агонистов или используют их бесконтрольно.
Лекарственные взаимодействия формотерола:
• характерные для р2-агонистов НЭ могут усиливаться при совместном применении с другими симпатоми-метиками-
• р-блокаторы могут ослаблять действие формотерола-
• метилксантины, глюкокортикостероиды, петлевые и тиазидные диуретики могут усилить потенциальное гипокалиемическое действие препарата-
• ингибиторы моноаминоксидазы и трициклические антидепрессанты могут способствовать сердечно-сосудистым НЭ формотерола-
• сочетание с применением хиниди-на, сердечных гликозидов, дизопи-рамида, прокаинамида, фенотиази-нов, антигистаминных препаратов, трициклических антидепрессантов может сопровождаться удлинением интервала ОТ и повышением риска желудочковых аритмий.
Место формотерола в лечении БА
Формотерола фумарат — это мощный р2-агонист 12-часового действия. Для формотерола характерно уникальное сочетание фармакологических свойств:
• высокая эффективность в сочетании с высокой селективностью к р2-ре-цепторам, что обеспечивает уникальный профиль безопасности препарата-
• быстрое начало действия (в течение 1−3 мин) —
• большая продолжительность эффекта (12 ч) —
• отсутствие отрицательного влияния на эффекты р2-агонистов КД при сочетанном приеме-
• отсутствие кумуляции в терапевтических дозах.
Комбинированная терапия
Хотя ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются основой терапии БА, они не всегда позволяют полностью контролировать ее прояв-
ления. Комбинация ИГКС с-агонистом ДД позволила повысить эффективность лечения при использовании более низких доз ИГКС. Можно комбинировать различные ИГКС с различными р2-агонистами ДД, так как этот эффект присущ всем препаратам этих классов.
Появление комбинированных препаратов, сочетающих в одном ингаляторе ИГКС и р2-агонист ДД (сим-бикорт — сочетание будесонида и формотерола- серетид — сочетание флути-казона пропионата и сальметерола), стало отражением эволюции взглядов на терапию БА. Контролируемые исследования показали, что введение ИГКС и р2-агонистов ДД в виде комбинированного препарата столь же эффективно, как и раздельное введение каждого из них. У пациентов, получающих комбинированную терапию, было показано снижение количества обострений и значимое улучшение качества жизни. Кроме того, соединение двух препаратов в одном ингаляторе облегчает пациенту выполнение назначений врача и улучшает комплайнс.
ИГКС и р2-агонисты ДД следует рассматривать как синергисты, что обусловлено их комплементарным действием на молекулярном и рецепторном уровнях. ИГКС увеличивают экспрессию Р-рецепторов и повышают их активность. Р-рецепторы, в свою очередь, при стимуляции р2-агониста-ми ДД запускают каскад внутриклеточных биохимических реакций, которые способствуют образованию активного комплекса глюкокортикостероида с рецептором под действием меньших доз ИГКС и увеличивают транслокацию этого комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью гена-мишени. Это приводит к противовоспалительным эффектам ИГКС, а также вновь к повышению синтеза Р-рецепторов.
Применение формотерола
по потребности
В связи с быстрым началом действия и высокой эффективностью большой интерес представляет возможность использовать формотерол в
50 АгамсферА. Пульмонология и аллергология 3*2005 www. atmosphere-ph. ru
качестве препарата для облегчения симптомов БА по потребности. Формотерол — уникальный р2-агонист. являющийся одновременно пролонгированным препаратом и препаратом с быстрым началом действия. Но длительное время безопасность применения формотерола для облегчения симптомов вызывала определенные сомнения, что потребовало проведения дополнительных исследований эффективности и безопасности фор-мотерола в этом качестве.
ТайегзАеМ А.Е. е1 а1. были опубликованы данные 3-месячного двойного слепого рандомизированного исследования тербуталина и формотерола у 362 пациентов, получающих терапию ИГКС. Были продемонстрированы сравнимые эффективность и безопасность тербуталина и формотерола в качестве препарата для облегчения симптомов. При этом терапия формо-теролом была связана с меньшим числом обострений и большим периодом времени до первого обострения.
В двойном слепом рандомизированном исследовании Ы е1 а1. сравнивали безопасность применения по потребности формотерола (разовая доза 4,5 мкг) и тербуталина (500 мкг) на протяжении 12 нед. В исследовании участвовали 357 пациентов со среднетяжелой БА, у которых сохранялись симптомы на фоне приема ИГКС и регулярной терапии формотеролом по 9 мкг 2 раза в день. Тербуталин и фор-мотерол продемонстрировали равные показатели безопасности при отсутствии значимых различий по числу тяжелых обострений. Авторы пришли к заключению, что формотерол может заменить р2-агонисты КД в качестве препарата для облегчения симптомов.
Тем не менее необходимо было подтвердить безопасность применения формотерола по потребности в условиях реальной жизни. С этой целью Раьме^ Я.А. е1 а1. было проведено широкомасштабное международное 6-месячное открытое рандомизированное сравнительное иссле-
дование формотерола 4,5 мкг и саль-бутамола 200 мкг в реальных условиях. В него было включено 18 124 пациента из 24 стран — дети и взрослые с различной степенью тяжести БА и на фоне различной поддерживающей терапии. Поскольку основной целью исследования была оценка безопасности и для максимального приближения к реальным клиническим условиям исследование было открытым, а для сравнения с формотеролом разрешалось применение сальбутамола в наиболее часто используемом в данной стране ингаляторе. Первичными показателями безопасности были: все НЭ, серьезные НЭ и НЭ, приведшие к преждевременному прекращению исследования. Первичным показателем эффективности был период времени до первого обострения. Данные исследования не выявили различий между группами в показателях безопасности. При этом формотерол по сравнению с сальбутамолом улучшал контроль симптомов БА и сокращал число обострений у пациентов с любой тяжестью течения БА (от интер-миттирующей до тяжелой), независимо от возраста пациентов (с 6-летнего и до пожилого возраста), на фоне комбинированной терапии (ИГКС + р2-аго-нист ДД) или другого лечения. Это означает, что пациенты могут использовать для облегчения симптомов тот же ингалятор с формотеролом, что и для базисной терапии.
Время до первого обострения БА в группе формотерола значимо превышало показатели группы сальбутамо-ла. Большинство пациентов к моменту окончания исследования получали исходную поддерживающую терапию, при этом уменьшение объема терапии чаще отмечалось в группе формоте-рола. Частота использования препарата для облегчения симптомов также была меньше в группе формотерола. Таким образом, в условиях реальной жизни использование формотерола в качестве препарата для облегчения симптомов улучшает контроль симп-
томов и уменьшает число обострений БА, не увеличивая риск НЭ.
Хороший профиль безопасности и быстрое начало действия допускают применение формотерола при БА по потребности для облегчения симптомов. То есть формотерол может быть единственным бронходилататором, необходимым больному в любой ситуации — и для регулярной терапии, и для купирования приступа.
В настоящее время единственным бронходилататором длительного действия, зарегистрированным в ряде стран (включая Россию) для применения по потребности, является Оксис Турбухалер в дозе 4,5 мкг. Таким образом, формотерол (Оксис Турбуха-лер) может применяться как для базисной терапии, так и по потребности для облегчения симптомов.
Рекомендуемая литература
Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002 г / Пер. с англ. под ред. Чучалина А. Г. М., 2002.
Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / Под ред. Чучалина А. Г. М., 2002. Anderson G. P // Life Sci. 1993. V. 52. № 26. P 2145.
Barnes P.J. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. P. 182.
Cazzola M. et al. // Chest. 1998. V. 114. № 2. P. 411.
Dahl R. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 164. P. 778.
Ind P.W. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 20. P. 859.
Jenkins C. // Eur. Respir. J. 2003. V. 22. P. 723.
Molimard M. // Eur. Respir. J. 1998. V. 11. P. 583.
O’Connor B.J. et al. // N. Engl. J. Med. 1992. V. 327. № 17. P. 1204.
Palmqvist M. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 160. P. 244.
Pauwels R.A. et al. // Eur. Respir. J. 2003. V. 22. P. 787.
Politiek M.J. et al. // Eur. Respir. J. 1999. V. 13. P. 988.
Tattersfield A.E. et al. // Lancet. 2001. V. 357. P. 257.
c-
АпшсферА. Пульмонология и аллергология 3*2005 51
www. atmosphere-ph. ru

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой