Эффективность и механизмы действия пептида Lys-Glu-Trp на модели гиперлипидемии, вызванной введениемтвин-80

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Эффективность и механизмы действия пептида Lys-Glu-Trp на модели гиперлипидемии, вызванной введением Твин-80
C.B. Ходько1, M.Н. Макарова1, А.И. Селезнева1, С. А. Савельев2, В.Г. Макаров1, В.В. Малинин2
1 ЗАО «Санкт-Петербургский институт фармации», Ленинградская обл.
2 Медико-биологический научно-производственный комплекс «Цитомед», Санкт-Петербург
Абстракт
Целью исследования явилось определение дозозависимых гиполипидемических эффектов пептида Lys-Glu-Trp при внутрижелудочном применении на модели гиперлипидемии, вызванной введением Твин-80. Материалы и методы. Дм формирования патологии на 6-й день исследования животным внутрибрю-шинно вводили Твин-80 в дозе 200 мг / 100 г. Исследуемые препараты вводили внутрижелудочно в течение 6 дней до индукции патологии. В исследование были включены группы: интактная (без лечения, без патологии), контрольная (с патологией, получавшая плацебо — 0,9%-й раствор натрия хлорида), исследуемые группы, получавшие пептид лизил-глутамил-триптофан (Lys-Glu-Trp) в дозах 0,2 и 2 мг/кг, и группа, получавшая препарат сравнения аторвастатин в дозе 5,6 мг/кг. В каждой группе по 10 крыс-самцов линии Вистар. На 7-й деньу экспериментальных животных осуществляли забор крови. Полученная плазма крови была исследована на параметры: общий холестерин (ХС) — липопротеины высокой плотности (АПВП) — липопротеины низкой плотности (ЛИНИ) — триглицериды (ТГ) — уровень глюкозы- уровень билирубина- лецитинхолестеринацилтрансфераза (АХАТ).
Результаты. Установлено выраженное гиполипидемическое действие пептида Lys-Glu-Trp, реализующееся преимущественно за счет снижения уровня атерогенных АПНП. Установленная эффективность исследуемого трипептида в малых дозах и отсутствие отличий его эффективности в дозах 0,2 и 2 мг/кг могут быть основанием для дальнейших исследований его эффективности и безопасности в качестве средства для лечения и профилактики атеросклероза.
Выводы. Механизм действия исследуемого пептида Lys-Glu-Trp может быть связан с влиянием на систему белков, регулирующих метаболизм и транспортХС, в частности на активность АХАТ. В результате данного исследованияустановлена способность трипептидауменьшать выраженность падения концентрации ЛХАТ на фоне экспериментальной гиперлипидемии на 49−55%. Ключевые слова: гиперлипидемия, пептид, аторвастатин, холестерин.
The efficacy and mechanisms of action of the peptide Lys-Glu-Trp model hyperlipidemia caused by administration of Tween-80
S. V Khodko1, M.N. Makarova1, A.I. Selezneva1, S. A. Savelyev1, VG. Makarov1, V V Malinin2
1 Saint-Petersburg Institute of Pharmacy, Leningradskiy region, Russia
2 The Medical-Biological Research-Industrial Complex & quot-CYTOMED"-, St. Petersburg, Russia
Abstract
Aim. The aim of the study was to determine the dose-dependent effects of peptide Lys-Glu-Trp on the model of experimental hyperlipidemia caused by the introduction of Tween-80.
Material and methods. For theformation of the pathology on the 6th day of the study the animals were injected intraperitoneal. '-ly with Tween-80 at a dose of 200 mg / 100 g. The test drugs were administered intraperitoneallyfor 6 days before induction of disease. The study included groups: intact (without treatment, without pathology), control (pathology, placebo 0. 9% sodium chloride), study groups treated with peptide lysyl-glutamyl-tryptophan (Lys-Glu-Trp) at doses 0.2 and 2 mg/kg and the group treated with the reference drug atorvastatin dose of 5.6 mg/kg. '-Bach group
consist of 10 male Wistar rats. On the 7th day of the experiment the blood was collected. The blood plasma was investigated on the parameters: total cholesterol (TC) — high density lipoproteins- low density lipoproteins- triglycerides- bloodglucose- bilirubin- lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT).
Results. The studyfound marked lipid-lowering effect of the peptide Lys-Glu-Trp, realised mainly due to lower levels of atherogenic LDL Investigated tripeptide efficiency test in small doses, and no differences in its efficacy at doses of 0.2 and 2 mg/kg can be the basis forfurther studies of its efficacy and safety as a means for the treatment and prevention of atherosclerosis.
Conclusions. The mechanism of action of the test peptide Lys-Glu-Trp may be associated with the influence on the system proteins that regulate metabolism and transportation of TC, in particular the activity of LCAT. As a result, this study established the ability to reduce the severity of thefall of the tripeptide concentration of LCAT in ~ the background experimental hyperlipidemia by 49−55%. ^ Keywords: hyperlipidemia, peptide, atorvastatin, cholesterol.
Введение
Дислипидемии и гиперлипидемии в большинстве случаев являются предрасполагающими факторами развития сердечно-сосудистых патологий, где основная роль принадлежит значительному влиянию гиперхолестеринемии на развитие атеросклероза. Кроме этого, некоторые гиперлипидемии влияют на развитие острого панкреатита.
В настоящее время известно, что атерогенные изменения сосудов происходят в результате дисбаланса липопротеидов в плазме крови, таких как:
• увеличение уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) —
• увеличение уровня триглицеридов (ТГ) и липопротеидов очень низкой плотности ЛПОНП-
• уменьшение уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).
Усилия науки всего мира направлены на снижение заболеваемости и смертности, связанной с атеросклеротическими поражениями сосудов в результате дислипидемии. Исследования в области изучения патогенеза дислипидемии, определения возможных эффективных и безопасных способов коррекции этих нарушений занимают ведущие позиции среди целей современной науки, здравоохранения и фармацевтической промышленности.
За время изучения патогенетических, биохимических и клинических особенностей дислипидемии было выделено большое количество вариантов возможных нарушений липидного обмена. Наиболее четко и полно эти варианты были представлены в 1965 г. в виде классификации Дональда Фредриксона [1].
Наиболее распространенным видом дислипи-демий является гиперлипопротеинемия II типа. При этом подвиды этой дислипидемии, IIa и IIb — в зависимости от отсутствия или наличия повышения триглицеридов, являются наиболее атерогенными.
Используемая в данной работе модель гиперлипидемии, вызванная введением Твина-80, приводит к развитию патологии, соответствующей
по показателям липидного спектра крови дислипидемии IIb подтипа. Атерогенная дислипидемия характеризуется в клинике гипертриглицеридемией, повышенным ХС ЛПНП, снижением концентрации ХС ЛПВП, повышением уровня аполипопротеина В (АпоВ), увеличением содержания атерогенных малых плотных частиц ЛПНП, а также высоким уровнем свободных (неэстерифицированных) жирных кислот плазмы и выраженным подъемом липопротеидов, богатых ТГ
Представленная в данной работе экспериментальная модель используется для скринингового исследования влияния новых объектов на липид-ный обмен [2]. Однако исследование эффективности нового лекарственного соединения на этой модели позволяет не только определить влияние его применения на параметры липидного спектра, но и оценить возможный вклад в предотвращение атеросклеротического процесса и предположить механизм действия нового препарата. Выбор данной модели предпочтителен и с этической точки зрения — в исследованиях не используются кролики, а применяют более мелких лабораторных животных — крыс.
Механизм развития дислипидемии (липемии) при внутрибрюшинном введении детергентов, таких как poloxamer 407, Triton WR и Твин-80, связан с ингибированием липопротеинлипазы [3−5], что обусловливает подавление гидролиза ТГ и приводит к резкому увеличению концентрации ТГ и ЛПНП в плазме крови [6].
Увеличение концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке крови при введении экспериментальным животным детергента обусловлено усилением их эндогенного синтеза в печени или снижением выведения из сыворотки крови с участием липопротеинлипазы (Т А. Тузиков и др., 2010).
Целью исследования явилось определение до-зозависимых гиполипидемических эффектов пептида лизил-глутамил-триптофана (Lys-Glu-Trp) [7] при внутрижелудочном применении на модели гиперлипидемии, вызванной введением Твин-80.
Материалы и методы
Для формирования патологии на 6-й день исследования животным внутрибрюшинно вводили Твин-80 в дозе 200 мг / 100 г веса с последующей депривацией пищи при сохранении доступа к воде в течение 24 часов. Исследуемые препараты экспериментальным животным вводили внутри-желудочно по профилактической схеме в течение 6 дней до индукции патологии. В исследование были включены группы: интактная (без лечения, без патологии), контрольная (с патологией, получавшая плацебо — 0,9%-й раствор натрия хлорида), исследуемые группы, получавшие пептид Lys-Glu-Trp в дозах 0,2 и 2 мг/кг, и группа, получавшая препарат сравнения аторвастатин в дозе 5,6 мг/кг В каждой группе по 10 крыс-самцов линии Вистар.
Утром на 6-й день исследования животным были введены препараты. Через 1,5 часа после лечения животным групп № 2−5 внутрибрюшинно был введен Твин-80 в дозе 200 мг / 100 г веса с последующей депривацией пищей. На 7-й день у экспериментальных животных осуществляли забор крови. Полученная плазма крови была исследована на параметры:
• общий холестерин (ферментативный метод, BioSystems, Испания) —
• липопротеины высокой плотности (ферментативный метод, BioSystems, Испания) —
• липопротеины низкой плотности (ферментативный метод, BioSystems, Испания) —
• триглицериды (ферментативный метод, BioSystems, Испания) —
• уровень глюкозы (глюкозооксидазный метод BioSystems, Испания) —
• уровень билирубина (метод Ендрассика -Грофа, BioSystems, Испания)1-
• лецитинхолестеринацилтрансфераза (ЛХАТ) (метод иммуноферментного анализа (ИФА) набора (Lot № 1401Qr SEJ516Ra (Instruction manual), планшетный спектрофотометр xMark, Bio-Rad, США).
Статистический анализ полученных данных осуществляли при помощи программы Statistica 6.0 (StatSoft, Россия).
Результаты и обсуждение
Оценка влияния пептида Lys-Glu-Trp
на липидный обмен
В интактной группе регистрировались значения параметров липидного спектра (ХС, ТГ, ЛПВП, ЛПНП), а также уровни билирубина и глюкозы, соответствующие норме согласно литературным данным [8−10]. В соответствии с рис. 1 в контрольной группе отмечалось увеличение концентрации ХС в 6 раз, ТГ — в 14 раз, ЛПНП — в 8 раз и ЛПВП -в 2 раза относительно интактной группы животных. Модель острой гиперхолестеринемии, индуцируемой внутрибрюшинным введением детергента, вызывает резкий, гораздо более выраженный, чем в клинике, подъем значений ХС и ТГ, на фоне которого наблюдается умеренно выраженное увеличение концентрации ЛПВП [11].
В данном исследовании наблюдался подъем ХС в 6 раз по сравнению с интактными значениями. Как правило, в клинике такие резкие изменения липидного спектра встречаются редко, именно поэтому метод острой гиперхолестеринемии и является скрининговым. В состав ЛПВП входит около 30% холестерола крови, ЛПВП также являются переносчиками ХС, соответственно, такое выраженное повышение ХС может приводить к незначительному увеличению ЛПВП, а не к его снижению.
Рис. 1. Изменение параметров липидного спектра через 24 часа после введения Твин-80, М±т, п=10
Примечание: M±m — среднее значение и стандартное отклонение.
1 Для оценки перечисленных параметров был использован биохимический анализатор открытого типа А-25 Random Access (Испания).
Таким образом, в результате внутрибрюшинного введения Твин-80 у животных была сформирована выраженная гиперлипидемия, характеризующаяся увеличением концентрации преимущественно ХС, ТГ, ЛПНП, что соответствует в клинике типу IIb гиперлипидемии по Фредриксону.
В результате индукции патологии с помощью внутрибрюшинного введения Твин-80 наблюдали увеличение концентрации параметров липидного спектра. По выраженности увеличения концентрации липидов в контрольной группе животных можно расположить параметры по убывающей: ТГ & gt- ЛПНП & gt- ХС & gt- ЛПВП.
Среди всех классов липопротеидов в генезе ате-росклеротического поражения артерий клиницисты акцентируют внимание на ЛПНП и ЛПВП, поскольку именно данные классы ЛП на взаимоотношениях pro и contra играют главную роль в формировании и дестабилизации атеромы [12].
ЛПНП, синтезируясь в печени, являются основным транспортером (до 70%) ХС в различные органы и ткани. Функциональным аполипопротеином является белок апоВ-100. Повышение концентрации ЛПНП в крови, вызванное избыточным синтезом или сниженным катаболизмом, этиологически связано с атеросклерозом. Способность ЛПНП проникать и кумулироваться в интиме артерий присуща в первую очередь модифицированным окисленным ЛПНП, формирующимся в процессе транспорта через эндотелий.
Окисленные ЛПНП участвуют в двух основных патогенетических механизмах формирования дислипидемии: во-первых, нарушается их взаимодействие с рецепторами печени, во-вторых, они становятся активными хемоаттрактантами (лигандсвязывающими агентами) для моноцитов. В результате активации моноцитов происходит их транспорт в субэндотелиальное пространство сосуда, где они, превращаясь в макрофаги, фагоцитируют модифицированные ЛПНП и превращаются
в пенистые клетки — основной морфологический субстрат атеромы. Макрофаги и пенистые клетки высвобождают биологически активные вещества: факторы роста, провоспалительные цитокины, молекулы адгезии. В результате формируется патологический каскад, усиливающий процессы проницаемости эндотелия и роста атеросклеротической бляшки, что в конечном итоге ведет к сужению просвета сосуда и разрыву бляшки с образованием внутрисосудистого тромба [13].
В клинических исследованиях было установлено, что снижение ЛПНП на 1% уменьшает риск ИБС на 1%, а повышение же уровней ЛПВП на 1% снижает риск ИБС на 3% [14].
Как следует из вышеописанного, полученная модель гиперлипидемии характеризуется высоким риском развития атеросклеротических поражений, а основной атерогенной фракцией являются ЛПНП. Таким образом, лекарственное вещество, способное снижать концентрацию атерогенных ЛПНП, можно считать высокоэффективным гиполипиде-мическим средством, обладающим антиатероген-ным действием.
Как видно из табл. 1, в результате применения исследуемого трипептида и препарата сравнения наблюдалось статистически значимое снижение концентрации ЛПНП. Применение пептида Lys-Glu-Trp в дозе 0,2 и 2 мг/кг приводило к снижению ЛПНП на 30% и 32% соответственно. При применении препарата сравнения аторвастатина отмечалось уменьшение концентрации ЛПНП на 42% относительно контрольной группы.
Таким образом, исследуемый трипептид в обеих дозах, так же как и препарат сравнения, характеризуется выраженным антиатерогенным действием за счет влияния на уровень ЛПНП и способностью существенного снижения риска развития ССЗ.
С позиций доказательной медицины в современной клинической практике применяют четыре основных класса гиполипидемических
Таблица 1. Параметры липидного спектра животных, M±m, n=10
Группа Х С, ммоль/л ЛПНП, ммоль/л ЛПВП, ммоль/л ТГ, ммоль/л
1 Интактная 1,86±0,11 0,66±0,05 0,81± 0,04 0,87±0,09
2 Контрольная 12,18±0,231 4,24±0,211 1,56±0,061 14,03±0,011
3 Пептид Lys-Glu-Trp, 0,2 мг/кг 10,37±0,991 2,98±0,331, 2 1,54±0,101 12,87±1,351
4 Пептид Lys-Glu-Trp, 2 мг/кг 10,61±0,751 2,88±0,331, 2 1,54±0,201 13,63±0,761
5 Аторвастатин, 5,6 мг/кг 10,02±1,011 2,47±0,421, 2 1,48±0,141 13,35±1,451
Примечание: М±т — среднее значение и стандартное отклонение- 1 — различия, статистически значимые по сравнению с интактной группой, t-тестдля независимых переменных при р& lt-0,05- 2 — различия, статистически значимые по сравнению с контрольной группой,тест для независимых переменных при р& lt-0,05.
препаратов, поскольку только у данных групп препаратов доказана способность улучшать прогноз течения сердечно-сосудистых заболеваний, т. е. позитивно влиять на конечные точки — снижать общую и сердечно-сосудистую смертность, риск развития фатальных и нефатальных инфаркта миокарда и инсульта. Основными препаратами для коррекции повышенных уровней апоВ, который тесно связан с ЛПНП, и/или лечения атерогенной дислипидемии являются: ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (ста-тины), секвестранты желчных кислот, никотиновая кислота и агонисты PPAR-a (фибраты) [15].
Наиболее эффективная группа препаратов в отношении дислипидемии и атеросклероза -статины — обладает рядом существенных побочных эффектов, таких как миопатии и нарушение функций печени [16]. В настоящее время ВОЗ и ВНОК рекомендуют применение этих препаратов в течение коротких курсов, с особой осторожностью, под контролем самочувствия и функций печени [15].
Как показало данное исследование, эффективность применения пептида Lys-Glu-Trp в отношении гиперлипидемии была сопоставима с таковой препарата сравнения аторвастатина. При этом следует отметить, что эффективность трипептида проявлялась при использовании в дозах в 2,8−28 раз меньших, чем дозы препарата сравнения аторвастатина. Кроме того, статистиче-
ски значимые отличия эффективности трипептида в дозах 0,2 и 2 мг/кг отсутствовали, что позволяет сделать вывод о возможности применения исследуемого препарата в дозах на порядок меньших, чем аторвастатин. Вывод, полученный относительно эффективности пептида Lys-Glu-Trp в низких дозах, имеет чрезвычайно важное прикладное значение, так как применение препарата в малых дозах позволит существенно уменьшить выраженность побочных эффектов, развивающихся при длительном лечении. В связи с определением исследуемого препарата как эффективного гипо-липидемического средства, характеризующегося антиатерогенным действием, особенно актуальными являются дальнейшие исследования механизмов действия, эффективности и безопасности пептида Lys-Glu-Trp.
Оценка влияния пептида Lys-Glu-Trp на углеводный обмен и функцию печени
Для дополнительной оценки влияния трипепти-да на углеводный обмен и функцию печени были исследованы такие параметры, как концентрация билирубина и глюкозы. Как видно из табл. 2, на фоне экспериментальной патологии происходило выраженное статистически значимое увеличение значений этих параметров: концентрация билиру-
Таблица 2. Дополнительные биохимические параметры, характеризующие патологию животных, М±т, п=10
№ Группа Билирубин, ммоль/л Глюкоза, ммоль/л
1 Интактная 2,4±0,4 5,1±0,2
2 Контрольная 4,7±0,21 7,0±0,31
3 Пептид Lys-Glu-Trp, 0,2 мг/кг 4,1±0,41 6,1±0,31'- 2
4 Пептид Lys-Glu-Trp, 2 мг/кг 4,3±0,31 6,2±0,31
5 Аторвастатин, 5,6 мг/кг 3,8±0,31'- 2 5,5±0,32
Примечание: М±т — среднее значение и стандартное отклонение- 1 — различия, статистически значимые по сравнению с интактной группой, Ртестдля независимых переменных при р& lt-0,05- 2 — различия, статистически значимые по сравнению с контрольной группой,тест для независимых переменных при р& lt-0,05.
бина увеличилась в 2 раза, глюкозы — в 1,5 раза относительно интактных животных.
Интересно отметить, что применение исследуемых препаратов приводило к снижению как билирубина, так и глюкозы. Статистически значимое снижение глюкозы наблюдалось при применении пептида Lys-Glu-Trp в дозе 0,2 мг/кг и составляло 13% от контроля, что было сопоставимо с эффективностью препарата сравнения аторвастатина. Наблюдаемая эффективность исследуемых препаратов может свидетельствовать об их протективном действии.
Оценка влияния пептида Lys-Glu-Trp на активность ЛХАТ
В крови исследуемых животных по окончании исследования также измеряли концентрацию ЛХАТ.
ЛХАТ — фермент, превращающий свободный холестерин ЛПВП в эфиры ХС, являющиеся наиболее гидрофобной формой холестерина, тип ацилтранс-феразы. В соответствии с рис. 2 ХС, превращенный в эфиры ХС, благодаря высокой гидрофобности перемещается с поверхности липопротеина в ядро, освобождая место на поверхности частицы для
Рис. 2. Схема метаболических связей между липопротеинами низкой плотности, осуществляющих транспорт холестерина в ткани из кишечника (начиная с хиломикронов) и печени (начиная с липопротеинов очень низкой плотности) и обратный транспорт холестерина из клеток периферических тканей [17]
Акцепция ХС
^_
Клетки переферических тканей
БПЭХС — белок — переносчик эфиров ХС ФЛ — фосфолипиды ХМ — хиломикроны ЭХС — эфиры холестерина
захвата нового свободного ХС. Таким образом, эта реакция является исключительно важной для процесса очищения периферических тканей от ХС.
В ЛХАТ-реакции остатки жирных кислот переносятся к гидроксильной группе молекулы ХС. В результате образуются лизофосфатидилхолин и эфир ХС. Как предположил J. Glomset (1968), ЛХАТ-реакция играет важную роль в ЛПВП-зависимом транспорте ХС из периферических тканей в печень [18]. Генетические дефекты белков — активаторов ЛХАТ, прежде всего апоА1, приводят к дефициту ЛПВП и таким клиническим проявлениям, как помутнение роговицы, ксантомы, преждевременное развитие атеросклероза артерий [19]. Описан ряд мутаций гена фермента ЛХАТ, сопряженных с низким уровнем ХС ЛПВП и наличием ишемической болезни сердца (ИБС) [20].
Таким образом, кроме клеточных рецепторов к апобелкам липопротеидов в организме человека активно функционирует система белков, регулирующих метаболизм и транспорт ХС (АХАТ, ЛХАТ и др.). Имеются веские основания полагать, что именно эти белки и являются теми мишенями, через активирование или ингибирование которых можно влиять на атерогенные свойства липопротеидов.
Так, в ряде экспериментальных работ при моделировании гиперлипидемии было отмечено увеличение активности и концентрации ЛХАТ у исследуемых животных [21, 22]. В этих исследованиях отмечали увеличение активности и концентрации ЛХАТ наряду с гиполипидемическим эффектом исследуемых препаратов из группы статинов. В литературе также есть данные о способности лекарственного препарата из группы гепатопротекторов
Таблица 3. Влияние исследуемых препаратов на ЛХАТ, п=10
Группа Концентрация ЛХАТ в плазме, нг/мл
Интактная 4575±321
Контрольная 1683±250!
Пептид Lys-Glu-Trp, 0,2 мг/кг 3914±4322
Пептид Lys-Glu-Trp, 2 мг/кг 4190±3832
Аторвастатин, 5,6 мг/кг 5034±4012
Примечание: 1 — различия, статистически значимые по сравнению с интактной группой,тест для независимых переменных при р& lt-0,05- 2 — различия, статистически значимые по сравнению с контрольной группой, Ртест для независимых переменных при р& lt-0,05.
фосфолипидной структуры повышать активность ЛХАТ [23].
В нашем исследовании были получены данные, свидетельствующие о развитии дезорганизации липидного обмена у экспериментальных животных: на фоне острой гиперлипидемии у животных контрольной группы происходило снижение концентрации ЛХАТ в 3 раза (табл. 3). Применение исследуемых препаратов оказывало выраженное влияние на концентрацию фермента. Так, пептид Lys-Glu-Trp в дозах 0,2 и 2 мг/кг предотвращал снижение концентрации ЛХАТ на 49% и 55% относительно контрольной группы соответственно. При применении препарата сравнения аторвастатина в дозе 5,6 мг/кг снижения концентрации ЛХАТ относительно интактной группы не наблюдалось.
Эффективность аторвастатина в отношении ЛХАТ при экспериментальной гиперлипидемии подтверждается литературными данными [21, 22].
Таким образом, исходя из анализа концентрации ЛХАТ при экспериментальной острой гиперлипидемии на фоне применения исследуемого препарата, можно сделать вывод о том, что пептид Lys-Glu-Trp обладает выраженным гиполипидемическим эффектом, механизм которого может быть связан с влиянием на систему белков, регулирующих метаболизм и транспорт ХС. Как и в случае влияния на параметры липидного спектра, в исследовании влияния на активность ЛХАТ была отмечена эффективность трипептида в малых дозах (0,2 мг/кг). Статистически значимых отличий концентрации фермента в группах, получавших пептид Lys-Glu-Trp в разных дозах, отмечено не было.
Заключение
В результате исследования на модели острой гиперлипидемии, вызванной внутрибрюшинным введением Твин-80, была установлена выраженная эффективность исследуемого пептида Lys-Glu-Trp в дозах 0,2 и 2 мг/кг. Эффективность трипептида реализовалась за счет снижения уровня ЛПНП, уменьшения выраженности сдвигов углеводного обмена и снижения концентрации билирубина
относительно контрольной группы. Эффективность пептида Lys-Glu-Trp была сопоставима с таковой препарата сравнения аторвастатина.
Таким образом, в результате исследования установлено выраженное гиполипидемическое действие пептида Lys-Glu-Trp, реализующееся преимущественно за счет снижения уровня атерогенных ЛПНП. Установленная эффективность исследуемого трипептида в малых дозах и отсутствие отличий его эффективности в дозах 0,2 и 2 мг/кг могут быть основанием для дальнейших исследований его эффективности и безопасности в качестве средства для лечения и профилактики атеросклероза.
Механизм действия исследуемого пептида Lys-Glu-Trp может быть связан с влиянием на систему белков, регулирующих метаболизм и транспорт ХС, в частности на активность ЛХАТ В результате данного исследования установлена способность трипептида уменьшать выраженность падения концентрации ЛХАТ на фоне экспериментальной гиперлипидемии на 49−55%.
Благодарности
Выражаем благодарность сотрудникам ЗАО «Санкт-Петербургский институт фармации» Кры-шень К. Л., Акуловой Е. Г, Соколовой А. П. за активное участие в сборе и анализе данных и подготовке рукописи.
Выражаем благодарность за оказание финансовой поддержки руководству Медико-биологического научно-производственного комплекса «Цитомед», Санкт-Петербург, Россия.
Конфликт интересов
Все авторские права на рукопись данной статьи принадлежат Медико-биологическому научно-производственному комплексу «Цитомед».
Список литературы
1. Frederickson D.S., Lee RS. A system for phenotyping hyperlipidemia. Circulation. 1965−31: 321−7.
2. Thompson G.R. Management of dyslipidaemia. Heart. 2004−90: 949−55.
3. Korolenko T.A., Tuzikov P.V., Vasilieva E.D. Changes in fractional composition of serum lipoprotein mice and rats at lipemia caused by Triton WR 1339- Bull. Exper. biology and medicine. 2010-l49(5): 499−502. Russian (Короленко I.A., Тузиков Ф. В., Васильева Е. Д. Изменение фракционного состава липопротеинов сыворотки крови мышей и крыс при липемии, вызванной тритоном WR 1339- Бюл. экспер. биологии и медицины. 2010−149(5): 499−502).
46
4. Tuzikov F.V., Tuzikova N.A., Galimov R.V. General model to describe the structure and dynamic balance between different human serum lipoproteins and its practical application. Med. Sci. Monit. 2002−8(6): 79−88.
5. Dumortier G., Grossiord J.L., Agnely F. A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics. Pharm. Res. 2006−23(12): 2709~28.
6. Loginov V.M., Tuzikov P.V., Dyachkova O.N., Chernov M.S., Filyushina M.I., Korolenko T.A. Effect of Atorvas-tatin on serum lipids in mice with experimental hyperlipidemia. Bulletin SB RAMS. 2011−31(2): 133~7. Russian (Логинова B.M., Тузиков Ф. В., Тузикова Н. А., Черканова М. С., Филюшина М. Е., Короленко 1.А. Влияние аторвастатина на липиды сыворотки крови мышей при экспериментальной липемии. Бюллетень С О РАМН. 2011−31(2): 133~7).
7. Malinin V.V. Drug for correcting the metabolic syndrome. The patent of the Russian Federation N2458935. 2012. Russian (Малинин В. В. Средство для коррекции метаболического синдрома. Патент Р Ф N2458935. 2012).
8. Abrashova T.V., Gushchin Y.A. et al. Handbook. The physiological, biochemical and biometrics standards of experimental animals. St. Petersburg: Publishing House & quot-LEMA"-- 2013: 17−33- Russian (Абрашова T.B., Гущин Я. А.
и соавт. Справочник. Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных. СПб: Изд-во «ЛЕМА" — 2013: 17−33) —
9. Johnson-Delaney C.A., Harrison L.R. Exotic Companion Medicine Handbook for Veterinarians. Lake Worth, Florida: Zoological Education Network. 2008: 617.
10. Baseline Hematology and Clinical Chemistry Values for Charles River Wistar Rats as a Function of Sex and Age. Website, http: //www. criver. com/produets-services/basic-research/find-a-model/wistar-rat. Accessed February 17,2015.
11. Joo I.W., Ryu J.H., Oh H.J. The Influence of Sam-Chil-Geun (Panax Notoginseng) on the Serum Lipid Levels and Inflammations of Rats with Hyperlipidemia Induced by Poloxamer-407. Yonsei Med J. 2010−51(4): 504−10.
12. Ambrosova T.N. Therapeutic correction of atherogenic dyslipidemia and metabolic syndrome. The international medical journal. 2013−19(3)-'-50−5- Russian (Амбросова Т. Н. Терапевтическая коррекция атерогенной дислипидемии при метаболическом синдроме. Международный медицинский журнал. 2013−19(3): 50−5).
13. Klimov A.N. Lipids, lipoproteins and atherosclerosis. St. Petersburg: Peter Press- 1995: 304. Russian (Климов, А Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб: ПитерПресс- 1995−304).
14. Linsel-Nitschke P. HDL as a target in the treatment of atherosclerotic cardiovascular disease. Nature. Rev. Drug Discov. 2005−4: 193−205.
15. Russian recommendations developed by a panel of experts GFCF. Diagnostics and correction of lipid disorders for the prevention and treatment of atherosclerosis. Cardiovascular therapy and prevention. 2007−6(6): l-80. Russian (Российские рекомендации, разработанные группой экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007−6(6): 1−80).
16. Sidney C.S. АНА/АСС Guidelines for Secondary Prevention for Patients with Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease. Circulation. 2006: 113:2363−72.
17. Perova N.V., Ozerova I.N., Metelskaya V.A. Metabolic system excretion of cholesterol from tissues. The ability to activate its key elements. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2006−2(2): 49−56. Russian (Перова H.B., Озерова Н. Н., Метельская В. А. Метаболическая система выведения ХС из тканей. Возможность активации ее ключевых звеньев. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 200б-2(2): 49−5б).
18. Glomset J. A. The plasma lecithins: cholesterol acyltransferase reaction. J Lipid Res. 19б8−9(2): 155-б7.
19. Ikewaki K., Matsunaga A. A novel two nucleotide deletion in the apoli poprotein A-I gene, apoA-I Shinbashi, associated with high density lipoprotein deficiency, corneal opacities, planar xanthomas, and premature coronary artery disease. Atherosclerosis. 2004−172(l): 39−45.
20. Stain 0., Stain Y. Lipid transfer proteins (IPO) and atherosclerosis. Atherosclerosis. 2005−178: 217−30.
21. Liang K., Kim C.H., Vaziri N.D. HMG-CoA reductase inhibition reverses LCAT and LDL receptor deficiencies and improves HDL in rats with chronic renal failure. Am J Physiol Renal Physiol. 2005−288: 539−44.
22. Sanmi A.A., Olabode F.J., Adelusi T.I. Antihyperlipidemic and antiatherogenic activity of simvastatin may involve modulation of the expression of lecithin: cholesterol acyl transferase. Acta Biochimica Polonica. 2013−60(4): 579−83-
23- Grishchenko E.D. Place phospholipid preparations in modern therapeutic practice. Medical council. 2013−3: 51−7. Russian (Грищенко Е. Б. Место фосфолипидных препаратов в современной терапевтической практике. Медицинский совет. 2013−3: 51−7).

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой