Карнозин защищает мозг в условиях окислительного стресса, создаваемого в период пренатального развития

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Биология


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

© М. С. Степанова1, Е. Р. Булыгина2, КАРНОзИН зАЩИЩАЕТ МОзГ В УСлОВИях
А. А. Болдырев1, 2 ОКИСлИТЕлЬНОГО СТРЕССА, СОзДАВАЕМОГО
в период пренатального развития
1 Научный Центр неврологии РАМН, Москва
2 Московский Государственный университет имени М. В. Ломоносова, Москва
УДК: 618. 3:612. 82]-07−092. 9
¦ В обзоре описаны две модели окислительного стресса мозга, создаваемого
в период пренатального развития крыс. Как пренатальная гипоксия, так и пренатальная гипергомоцистеинемия приводят к развитию окислительного стресса в мозге, следствием чего являются нарушения функционирования NMDA-рецепторов и гибель нейронов, что в дальнейшем отражается в нарушении поведения и обучения животных. Введение карнозина крысам в период беременности препятствует развитию окислительного стресса в мозге потомства и предотвращает развитие нарушений поведения и когнитивных способностей животных.
¦ Ключевые слова: окислительный стресс- карнозин- гипоксия- гомоцистеин- NMDA-рецепторы глутамата.
1. Окислительный стресс как фактор риска при беременности
Нарушения метаболизма матери во время беременности могут повлиять на развитие эмбриона. Анемия, гипертензия, недостаточный размер плаценты, курение, потребление алкоголя, а также недостаток кислорода при нахождении в горах могут привести к нарушению функционирования плаценты и гипоксии плода [30]. Это особенно важно, поскольку неоднократно показано, что нарушения метаболизма у новорожденных детей, как и у новорожденных животных, могут быть следствием острой или хронической гипоксии [34].
хроническая гипоксия может возникнуть из-за нарушений, влияющих на кровообращение в плаценте. Острая гипоксия обычно возникает при осложнениях при родах или при кратковременных нарушениях кровообращения. Любое из этих событий индуцирует развитие окислительного стресса, что, в свою очередь, вызывает нарушение целостности нейрональных мембран, увеличение внутриклеточной концентрации кальция, окисление клеточных белков и липидов и индукцию смерти нейрональных клеток [34]. Гипоксическая атака может активировать гены, ответственные за апоптоз [26], что будет нежелательным образом вмешиваться в формирование меж-нейронных связей в формирующемся мозге [34].
Внутриутробная гипоксия является индуктором формирования целого ряда патологических состояний новорожденных, способным вызывать стойкие отдаленные последствия. Центральная нервная система на момент ее закладки в период органогенеза наиболее чувствительна к гипоксическому воздействию. Наибольшие нарушения происходят в зонах, контролирующих движение, таких как кора, базальные ганглии, гиппокамп, мозжечок [34]. Многочисленные данные указывают на то, что пренатальная гипоксия сказывается на показателях высшей нервной деятельности потомства, вызывая отставание в физическом и психическом развитии: у новорожденных животных наблюдается замедленный рост, отклонения в развитии поведенческих характеристик, повышенная тревожность, снижение способности к обучению [1,10,27,20]. У них также отмечается нарушение баланса биогенных аминов и кортикостероидов, что коррелирует с расстройствами поведения в постнатальном периоде [20].
Особую роль в повреждении нейронов мозга при гипоксии играет окислительный стресс, связанный с гиперпродукцией активных форм кислорода (АФК) [7,17]. Одним из факторов, способствующих хронической гипоксии плода вследствие нарушения кровообращения плаценты и вызывающих усиление окислительного стресса в организме, является повышенный уровень гомоци-стеина в крови. Гомоцистеин (ГЦ) — серосодержащая аминокис-
лота, образующаяся из метионина,-аминокислоты, содержащейся во многих продуктах (сыр, яйца, мясо, рыба, птица). Он является токсином для сосудистой стенки, клеток плаценты, а также для нервных клеток плода, вызывая в них окислительный стресс, повреждение ДНК и апоптоз [33].
Гипергомоцистеинемия при беременности приводит к таким осложнениям развития, как нарушения формирования нервной трубки, врожденный порок сердца [14], преэклампсия, внезапные выкидыши и преждевременные роды [24]. Уровень гомоцистеина является фактором риска при развитии синдрома Дауна [9] и шизофрении [12]. При использовании витаминдефицитной диеты гипоксия беременных самок приводит к увеличению уровня гомоцистеина в крови потомства за счет снижения активности ферментов его метаболизма [25]. При этом наблюдается накопление гомоцистеина в гранулярных клетках мозжечка, СА1 слое гиппокампа, стриатуме и субвентрикулярной зоне, а также усиление апоптотоза в СА1 слое гиппокампа, сопровождающееся нарушением двигательной и снижением исследовательской активности и когнитивных функций животных [19].
Гомоцистеин повреждает ткани сосудов, инициируя высвобождение цитокинов, циклинов и других медиаторов воспаления и деления клеток. Действуя на гладкомышечные клетки, ГЦ приводит к образованию атеросклеротических бляшек, фиброза, кальцификации, отложению протеогликанов и повреждению эластичного слоя ткани. Гомоцистеин способствует отложению фибрина и образованию артериальных тромбов. Кроме того, ГЦ тиолактон, реагируя с белками плазмы, формирует новые антигены и провоцирует выделение аутоантител, усиливающих воспалительный процесс [23].
Часть эффектов ГЦ осуществляется через воздействия на NMDA-рецепторы гладкомышечных клеток и нейронов [2, 31, 16]. Гомоцистеин увеличивает продукцию O2 -, индуцирует активность NADPH-оксидазы и индуцибельной NO-синтазы, увеличивает экспресиию TNF-a [32], матриксных металлопротеиназ и интерлейкина-Р [16]. Гомоцистеин препятствует вазодилата-ции под действием NO, поскольку образует S-нитрозогомоцистеин, что приводит к нарушению функционирования эндотелия [23]. Таким образом, действие ГЦ на стенки сосудов приводит к развитию окислительного стресса и воспалению ткани, что в дальнейшем сопровождается дисфункцией эндотелия [22, 18].
Уровень гомоцистеина может повышаться при приеме метионина, дефиците витаминов В12, В6 и фолиевой кислоты, а также при мутациях генов, кодирующих ферменты, отвечающие за метаболизм гомоцистеина (такие, как метилтетра-
гидрофолатредуктаза и цистатионин-Р-синтаза). Причиной гипергомоцистеинемии может также стать атрофический гастрит, воспалительные заболевания почек и пищеварительного тракта, прием слабительных, антиконвульсантов и диуретиков, а также курение [33].
Ранние сроки формирования эмбриона характеризуются интенсивным делением клеток и синтезом ДНК и РНК, а избыточная концентрация гомоцистеина способна нарушать процесс синтеза нуклеотидов, а также изменять степень метилирования ДНК [32] и, как следствие, — препятствовать нормальному развитию организма [13]. Другим важным следствием гипергомоцистеинемии является тромбофилия плаценты, которая может приводить к выкидышам на ранних сроках беременности [28]. Кроме того, повреждение сосудов при гипергомоцистеинемии вызывает нарушения кровообращения в плаценте, что вызывает хроническую гипоксию плода.
Наиболее распространенные осложнения беременности на поздних сроках, включая преэкламп-сию, разрывы плаценты и преждевременные роды, ассоциированы с повышенным уровнем гомоцистеина в крови беременной женщины [29]. На более поздних стадиях беременности гиперго-моцистеинемия является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода.
Таким образом, гипергомоцистеинемия является существенным фактором индукции окислительного стресса, приводящего к гиперактивации КМБА-рецепторов в мозге, повреждению клеточных мембран, нарушению метаболических процессов, истощению энергетических запасов клетки и активации клеточной смерти [7, 17]. Все эти факторы ставят на повестку дня поиск природных метаболитов, которые могли бы защищать организм в условиях гипергомоцистеинемии. Решение этой задачи делает необходимым разработку новых моделей для исследования механизмов окислительного стресса при беременности.
2. Экспериментальные модели окислительного стресса при беременности
2.1. Пренатальная гипоксия
Среди известных способов индукции окислительного стресса при беременности наиболее эффективными, на наш взгляд, являются пренатальная гипоксия и пренатальная гипергомоци-стеинемия. Гипоксической гипоксии подвергают беременных крыс на 10-й день беременности — срок, при котором у потомства происходит закладка нервной системы [6]. Создаваемое разрежение воздуха должно быть достаточным для формиро-
Таблица 1
Динамика изменений веса новорожденных в первые дни после рождения
Группы животных 1 день 3 дня 5 дней 7 дней 11 дней 13 дней
Интактные ± G, G 1G, G ± G, 2 13,3 ± 1,2 17,7 ± G, 5 19,5 ± 2,1 21,3 ± 2, G
«Гипоксия» 5,8 ± G, 2 7,2 ± G, 3* 9,2 ± G, 3* 11,7 ± 1,2* 17,5 ± 3,2 21,7 ± 2,3
«Гипоксия + карнозин» б, 2 ± G, 2 Ю, 4 ± 1, G 12,7 ± G, 9 14,5±1,7 1б, 3 ± 3, G 2G, G ± 2,5
* - соответствует достоверному отличию от группы интактных животных c p & lt- G, G5
Таблица 2
Характеристика Fe2±индуцированной хемилюминесценции гомогенатов мозга и активность СОД в митохондриальной фракции различных групп животных
Группы животных Активность Mn-СОД, ед/мг белка Параметры Fe2±индуциpовaнной хемилюминесценции
Липидные гидроперекиси, отн. ед. Латентный период окисления, с Скорость окисления, отн. ед.
Интактные (n=7) 3,9б ± G, 56 129,3 ± 35,5 Ю2,9 ± 16,8 5, G5 ± G, 78
«Гипоксия» (n=7) 3,87 ± G77 252,7 ± 72,5* 77,1 ± 1б, 3* б, 92 ± G, 53*
«Гипоксия + карнозин» (n = 7) 4,17 ± G, 26 115,1 ± 36,5# 1GG, 4 ± 13,5# 4, бб ± G, 29#
* - соответствует достоверному отличию от группы интактных животных с р & lt- 0,05 # - соответствует достоверному отличию от группы «гипоксия» с р & lt- 0,05 [4]
? контроль ЩНіОі 2D мМ 2D мин
7Q
0 60
С
с
* 5Q
1 I
3 40
0 30
С
1
и 20
о° 10 0
интактные гипоксия гипоксия+карнозин
гї-

#$ *


#

45

З5
30 5 25
? 20
а
5
go 1 5 10
5
0
? контроль? Н2О2 20 мМ 20 мин
і
интактные
Ж
гипоксия гипоксия+карнозин
#
А Б
Рис. 1. Влияние перекиси водорода на уровень свободнорадикальных соединений, измеренных с помощью флуоресцентной метки дихлорфлуоресцеина (DCF) — А, и на уровень некротических клеток, метящихся иодидом пропидия (PI) — Б в популяции нейронов мозжечка животных разных исследованных групп (* - соответствует достоверному отличию от контроля- # - соответствует достоверному отличию от группы интактных животных- $ - соответствует достоверному отличию от других групп, p & lt- 0,05)
вания сигнала, доходящего до мозга развивающихся зародышей, — обычно оно составляет величину, соответствующую подъему на высоту 12 000 м над уровнем моря. Разрежение осуществляется постепенно (за 60−70 с), после чего животных выдерживают в условиях гипоксии вплоть до остановки дыхания (180−240 с) [4].
Животные, подвергшиеся воздействию пренатальной гипоксии, имеют выраженное отставание в весе (табл. 1). При исследовании митохондриальной фракции мозга 12-дневных крысят показано, что уровень Мп-СОД у них практически неотличим от такового у интактных животных, хотя в гомогенатах мозга достоверно повышено содержание липидных гидроперекисей, укорочен
латентный период индуцированного окисления, а его скорость, напротив, повышена (табл. 2).
Нейроны, выделенные из мозжечка животных, перенесших гипоксию, отличаются более высоким уровнем мертвых клеток (30% против 12−15% в контроле), повышенным уровнем флуоресценции маркера свободных радикалов, DCF (50 ед против 20 ед в контроле), что свидетельствует о более чем двукратном повышении внутриклеточного уровня АФК в нейронах этих животных. Инкубация этих нейронов в среде с перекисью водорода приводит к резкому возрастанию в них уровня свободных радикалов (рис. 1).
NMDA также является фактором, способным вызывать окислительный стресс у этих клеток.
Sc
й 30 •
¦
I-
Контроль NMDA lCCmkM NMDA 2S0mkM NMDA SCCmkM
1C
c
Рис. 2. Влияние NMDA на количество мертвых клеток в суспензии, выделенной из мозжечка разных групп животных (черные столбики — интактные животные, белые — «метиониновые» животные, инкубация с ММОА 45 мин при 37 °С).
Рис. 3. Тестирование животных в открытом поле (данные представлены в виде М ± SD, * - соответствует достоверному отличию от контрольной группы с р & lt- 0,05) [4]
На рис. 2 представлена иллюстрация того, что инкубация нейронов мозжечка с нарастающими концентрациями КМБА приводит к прогрессивному возрастанию доли клеток, метящихся маркером некроза — иодидом пропидия. При этом высокая концентрация КМБА, вызывающая экзайтоток-сический эффект (500 мкМ), оказывает гораздо более токсическое действие на «гипоксические», чем на интактные нейроны.
При тестировании в «открытом поле» у животных «гипоксической» группы наблюдается несколько повышенный уровень двигательной активности и резко сниженная исследовательская активность по сравнению с интактными животными (рис. 3). Хотя при обучении животных в Т-образном лабиринте достоверных различий между группами выявлено не было — на 10-й день обучения среднее число успешных попыток в разных группах животных не отличалось (рис. 4), процессы памяти у животных, перенесших пренатальную гипоксию, оказались существенно
нарушенными: после двухдневного перерыва в обучении (на 13-й день опыта) эти животные демонстрировали худшие результаты поиска пищи в Т-образном лабиринте по сравнению с интакт-ным потомством (рис. 4). В дальнейшем (на 35-й день опыта) число успешных попыток у животных этой группы также оставалось более низким, чем в контроле.
2.2. Пренатальная гипергомоцистеинемия
Гипергомоцистеинемия также является существенным фактором индукции окислительного стресса в период внутриутробного развития. Она может быть создана диетой, лишенной витаминов группы В, введением в кровь гомо-цистеина или гомоцистеиновой кислоты, или внесением избытка метионина в состав ежедневной диеты (1 г/кг веса с питьевой водой в сутки). Недостатком первой модели является длительность применения витаминдефицитной диеты в течение периода, превышающего срок
Таблица 3
Характеристика помета исследованных групп животных
Группы животных Количество особей Среднее количество потомства в помете Вес к 10-му дню (г)
Интактные п = 30 12 ± 2 23,34±0,44
«Метиониновые» т II с 7 ± 1* 18,52±0,34*
«Метионин+карнозин» п=40 13 ± 2 24,1±0,64
* - соответствует статистически достоверному отличию от группы интактных животных с р & lt- 0,05) [3]
10,00
9. 00
8. 00
* 7,00
о
Е= 6,00 о
С
| 5,00
3
О)
5 4,00
& gt-
о
5 3,00
х
т
2,00
1,00
0,00
т
і
? контроль
? гипоксия
? гипоксия+карнозин
¦
10 день
13 день
35 день
к
Рис. 4. Исследование обучения крыс в Т-образном лабиринте (* - соответствует достоверному отличию от контрольной группы с р & lt- 0,05) [4]. Измерено число успешных попыток поиска пищи на 10-й день обучения и после двухдневного (13-й день) и двухнедельного (35-й день) перерыва
беременности и частое возникновение ситуации невынашивания беременности, затрудняющее получение экспериментального материала. При использовании второй модели оказывается трудно сохранить стабильно повышенный уровень ГЦ в крови экспериментальных животных, а передозировка ГЦ приводит к резорбции плода или к выкидышам.
Ежедневная пищевая нагрузка метионином является подходом, лишенным указанных недостатков. При метиониновой нагрузке начиная со 2-го триместра беременности и осуществлении ее в течение всего периода эксперимента как развитие эмбрионов, так и рост потомства осуществляется на фоне выраженной гипергомоцистеинемии (при примерно 10-кратном увеличении в крови уровня общего ГЦ). Это создает условия, схожие с таковыми у беременных женщин, поскольку показано, что увеличение плацентарного кровотока во время третьего триместра беременности усиливает влияние гомоцистеина в плазме крови матери на развитие плода [8].
Концентрация гомоцистеина в плазме крови самок по окончанию периода лактации, определяемая методом ВЭЖХ в наших экспериментах достигала 42 мкмоль/л (у интактных животных — 5 мкмоль/л). Таким образом, у подопытных животных в этих условиях развивалась ги-пергомоцистеинемия средней степени тяжести.
В первые дни после рождения потомство из группы «метиониновых» животных имело существенно меньшие размеры, чем животные из контрольной группы, при этом количество животных в помете также различалось (табл. 3).
Эти данные согласуются с результатами статистического исследования, проведенного при изучении влияния повышенного уровня гомоци-стеина в крови и амниотической жидкости у беременных женщин на вес новорожденных [15, 21].
Уровень активности СОД у 12-дневных животных в мозге животных «метиониновой» группы был достоверно ниже, чем в контрольной группе: 1,64 ± 0,28 против 2,16 ± 0,22 (р & lt- 0,05), свидетельствуя о более глубоких нарушениях в системе эн-
Таблица 4
Результаты оценки когнитивных свойств животных в тесте Морриса
Регистрируемый параметр Интактные животные Группа «Метионин» Группа «Метионин+карнозин»
Время нахождения платформы, с 20 і 7 140 і 18* 45 і 6#
Средняя скорость, м/с 0,24 і 0,02 0,18 і 0,02* 0,25 і 0,04#
* - соответствует статистически достоверному отличию от группы интактных животных с р & lt- 0,01- # - соответствует достоверному отличию от группы животных, получавших метионин, с р & lt- 0,01 [3].
Рис. 5. Продукция АФК нейронами, выделенными из мозжечка исследованных животных, в контроле и при инкубации с 1ЯМБА, гомоцистеиновой кислотой (НСА) или гомоцистеином (НС) (концентрация лигандов 500 мкмоль/л, время инкубации 30 мин). * - соответствует достоверному отличию от контроля с р & lt- 0,05.
догенной антиоксидантной защиты мозга, чем это имело место в случае первой из применяемых моделей. Это согласуется и с тем обстоятельством, что количество мертвых нейронов в суспензии, получаемой из мозжечка крысят, составляет в случае интактных животных 15,5 ± 1,5%, а в случае животных с гипергомоцистеинемией вдвое большую величину — 30,3 ± 2,5%. При этом живые нейроны, полученные из мозжечка животных «метиониновой» группы, характеризовались более высоким исходным уровнем АФК, что предполагало увеличение вероятности их гибели от последствий окислительного стресса.
Характерно, что нейроны мозжечка «метиони-новых» крысят практически не активировались NMDA, хотя отвечали несколько более высокой флуоресценцией метки на внутриклеточные АФК (DCF) при инкубации с ГЦ или гомоцистеиновой кислотой (ГЦК) (рис. 5). Эффект этих лигандов не зависел от присутствия селективного антагониста NMDA-рецепторов МК-801, но снижался при добавлении антагонистов метаботропных рецепторов AIDA или MSOP.
Поскольку ранее было установлено, что ГЦ и продукт его превращений гомоцистеиновая кислота реализуют свое действие на нейроны как через ионотропные рецепторы NMDA-класса,
так и через метаботропные глутаматные рецепторы, было сделано заключение, что длительная гипергомоцистеинемия вызывает стойкий окислительный стресс в нейронах головного мозга, сопровождающийся десенситизацией глутамат-ных рецепторов КМБА-класса [3].
В соответствии с этими данными находятся и результаты оценки когнитивных способностей животных. Так, у потомства животных, характеризующихся стойкой гипергомоцистеинемией («метиониновая» группа), наблюдалось семикратное увеличение времени и четырехкратное увеличение пути поиска платформы в тесте Морриса. При этом скорость плавания у «метиониновой» группы была на 25% ниже, чем в контрольной группе (табл. 4). Эти результаты свидетельствуют как о снижении способности к обучению и запоминанию, так и об ослаблении мышечной активности животных.
3. Защита карнозином мозга, развивающегося в условиях окислительного стресса
Обе описанные модели были использованы нами для оценки возможности защиты организма от токсических последствий гипергомоци-стеинемии. В качестве протектора мы использо-
вали широко распространенный антиоксидант и мембранопротектор карнозин. Карнозин является природным дипептидом, присущим возбудимым тканям позвоночных животных и обладающим широким спектром биологической активности [5].
Введение карнозина (100 мг/кг с питьевой водой) самкам крыс одновременно с метионином или в постгипоксическом периоде приводило к явному ослаблению повреждений, развивающихся у потомства в результате индукции окислительного стресса. Так, у новорожденных животных, подвергшихся воздействию гипоксии, в отличие от животных, не получавших карнози-на, не наблюдалось отставания в весе (табл. 1). Нейроны, выделенные из мозжечка этих животных, были более устойчивы к окислительному стрессу: уровень АФК и процент мертвых клеток был не таким высоким, как в «гипоксической группе» (рис. 1). Это согласовалось и с уменьшением гидроперекисей в мозге, увеличением латентного периода и снижением скорости окисления при хемилюминесцентном анализе гомо-генатов мозга этих животных (табл. 2). При этом у них повышалась исследовательская активность и нормализовалась двигательная активность (рис. 3), а нарушения памяти были менее выражены (рис. 4).
В модели пренатальной гипергомоцистеине-мии введение карнозина одновременно с метионином также приводило к ослаблению последствий окислительного стресса, при этом среднее число особей в потомстве доходило до нормального уровня, и вес крысят к 10-му дню не отличался от такового у интактных животных (табл. 3). Благоприятно действовало введение карнозина и на поведение животных в тесте Морриса — время нахождения платформы в бассейне понижалось, приближаясь к контрольному, и скорость плавания восстанавливалась до контрольного уровня (табл. 4).
Интересно отметить, что несмотря на благоприятное действие карнозина, уровень ГЦК в крови у крыс этой группы не снижался. Таким образом, у животных, получавших карнозин, нивелировалось отставание в весе, нейроны этих животных были более устойчивы к окислительному стрессу, когнитивные способности и двигательная активность животных в тесте Морриса достоверно не отличалась от таковой у интактных животных, несмотря на остающееся высоким значение в крови величины общего ГЦ. Это означает, что защитное действие карнозина заключается не в ускоренном метаболизме этого нейротоксина или его выведении из организма, а в устранении его токсического эффекта.
4. Заключение
Представленные результаты в совокупности показывают, что пренатальное развитие, протекающее в условиях стойкого окислительного стресса в мозге, сопровождается снижением активности эндогенной системы антиоксидантной защиты, повышенной склонности нейронов к гибели, десенситизации КМБА-рецепторов и, как следствие, к глубокому нарушению когнитивных функций. В ряде публикаций гипергомоцистеи-немию считают главным фактором ухудшения работе когнитивных способностей животных, вызывающим задержку формирования мозга, о чем свидетельствует снижение экспрессии специфических белков мозга: нейронального белка $ 100, глиального кислого белка, а также белков клеточной адгезии [11].
Таким образом, в период внутриутробного развития, совпадающего по времени с закладкой элементов нервной системы, как однократный острый гипоксический эпизод, так и хроническая гипергомоцистеинемия приводят к выраженным отдаленным последствиям, которые проявляются в отчетливых сдвигах клеточного метаболизма, нарушении поведения и когнитивных способностей животных. Введение карнозина в рацион таких животных защищает мозг от негативных последствий гипоксии и гипергомоцистеинемии, что позволяет считать карнозин перспективным природным соединением, способным обеспечить защиту развивающегося организма от токсического действия гомоцистеина.
Работа поддержана грантами РФФИ №№ 0904−507 и 10−04−1 461.
Литература
1. Биоамины мозга и поведение потомства после антенатальной гипоксии: эффекты пептидных нейромодуляторов / Маслова М. В. [и др.] // Нейрохимия. — 2001. — Т. 18, № 3. — С. 212−215.
2. Болдырев А. А. Молекулярные механизмы токсичности гомоцистеина // Биохимия. — 2009. — Т. 74, № 6. — С. 725−736.
3. Карнозин защищает от окислительного стресса, вызванного гипергомоцистеинемией / Махро А. В. [и др.] // Бюл. эксп. биол. мед. — 2008. — Т. 25, № 3. — С. 1−8.
4. Карнозин защищает от окислительного стресса, вызванного пренатальной гипоксией / Федорова Т. Н. [и др.] // ДАН. — 2006. — Т. 408, № 1. — С. 1−4.
5. Карнозин: новейшая история давно известного вещества / Стволинский С. Л. [и др.] // Бюллетень МОИП. Отдел биологический. Приложение № 1. — 2007. — Т. 112, вып. 1. — С. 107−123.
6. Объекты биологии развития / ред. Э. Д. Бакулина [и др.]. — М.: Наука, 1975. — 579 с.
7. Пренатальный гипоксический стресс: физиологические и биохимические последствия, коррекция регуляторными пептидами / Соколова Н. А. [и др.] // Успехи физиологических наук. — 2002. — Т. 33, № 2. — С. 56−67.
8. Baschat A. A. Fetal responses to placental insufficiency: an update // BJOG. — 2004. — Vol. 111, N 10. — P. 1031−1041.
9. Bjorke Monsen A. L., Ueland P. M. Homocysteine and methylmalonic acid in diagnosis and risk assessment from infancy to adolescence // Am. J. Clin. Nutr. — 2003. — Vol. 78, N 1. — P. 7−21.
10. De Grauw T. J., Myers R. E., Scott W. J. Fetal growth retardation in rats from different levels of hypoxia // Biol. Neonate. — 1986. — Vol. 49, N 2. — P. 85−89.
11. Effects of maternal hyperhomocysteinemia induced by high methionine diet on the learning and memory performance in offspring / Baydas G. [et al.] // Int. J. Dev. Neurosci. — 2007. — Vol. 25, N 3. — P. 133−139.
12. Elevated prenatal homocysteine levels as a risk factor for schizophrenia / Brown A.S. [et al.] // Arch. Gen. Psychiatry. — 2007. — Vol. 64, N 1. — P. 31−39.
13. Eskes T. K. From birth to conception. Open or closed // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 1998. — Vol. 78, N 2. — P. 169−177.
14. Genetic and lifestyle factors related to the periconception vitamin B12 status and congenital heart defects: a Dutch case-control study / Verkleij-Hagoort A.C. [et al.] // Mol. Genet. Metab. — 2008. — Vol. 94, N 1. — P. 112−119.
15. Homocysteine levels in amniotic fluid. Relationship with birth-weight / Grandone E. [et al.] // Thromb. Haemost. — 2006. — Vol. 95, N 4. — P. 625−628.
16. Homocysteine-induced vascular dysregulation is mediated by the NMDA receptor / Qureshi I. [et al.] // Vasc. Medicine. — 2005. — Vol. 10, N 3. — P. 215−223.
17. In vivo effect of chronic hypoxia on the neurochemical profile of the developing rat hippocampus / Raman L. [et al.] // Brain. Res. Dev. Brain. Res. — 2005. — Vol. 156, N 2. -P. 202−209.
18. Increased superoxide production in coronary arteries in hyperhomocysteinemia: role of tumor necrosis factor-a, NAD (P)H oxidase, and inducible nitric oxide synthase / Ungvari Z. [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — Vol. 23, N 3. — P. 418−424.
19. Influence of preconditioning-like hypoxia on the liver of developing methyl-deficient rats / Blaise S. A. [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 293, N 6. — P. E1492−1502.
20. Long-term prenatal hypoxia alters maturation of brain catecholaminergic systems and motor behavior in rats / Perrin D. [et al.] // Synapse. — 2004. — Vol. 54, N 2. — P. 92−101.
21. Maternal Homocysteine before Conception and throughout pregnancy predicts fetal homocysteine and birth weight / Murphy M. M. [et al.] // Clin. Chem. — 2004. — Vol. 50, N 8. — P. 1406−1412.
22. M^ully K. S. Chemical pathology of homocysteine. IV. excitotoxicity, oxidative stress, endothelial dysfunction, and inflammation // Ann. Clin. Lab. Sci. — 2009. — Vol. 39, N 3. — P. 219−232.
23. M^ully K. S. Homocysteine, vitamins, and vascular disease prevention // Am. J. Clin. Nutr. — 2007. — Vol. 86, N S. — P. 1S63S-1S68.
24. Methionine metabolism in human pregnancy / Dasarathy J. [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. — 2010. — Vol. 91, N 2. — P. 3S7−36S.
25. Mild neonatal hypoxia exacerbates the effects of vitamin-deficient diet on homocysteine metabolism in rats / Blaise S. [et al.] // Pediatr. Res. — 200S. — Vol. S7, N 6. — P. 777−782.
26. Mishra O. P., Delivoria-Papadopoulos M. Cellular mechanisms of hypoxic injury in the developing brain // Brain Res. Bull. — 1999. — Vol. 48, N 3. — P. 233−238.
27. Nyakas C., Buwalda B., Luiten P. G. Hypoxia and brain development // Prog. Neurobiol. — 1996. — Vol. 49, N 1. — P. 1-S1.
28. Pabinger I., Vormittag R. Thrombophilia and pregnancy outcomes // J. Thromb. Haemost. — 200S. — Vol. 3, N 8. — P. 1603−1610.
29. Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine Study / Vollset S. E. [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. — 2000. -
Vol. 71, N 4. — P. 962−968.
30. Prenatal hypoxia impairs the postnatal development of neural and functional chemoafferent pathway in rat / Peyronnet J. [et al.] // J. Physiol. — 2000. — Vol. S24,
N 2. — P. S2S-S37.
31. Role of NMDA receptor in homocysteine-induced activation of mitogen-activated protein kinase and phosphatidyl inositol 3-kinase pathways in cultured human vascular smooth muscle cells / Doronzo G. [et al.] // Thromb. Res. — 2010. — Vol. 12S, N 2. — P. e23−32.
32. Tamura T., Picciano M. F. Folate and human reproduction // Am. J. Clin. Nutr. — 2006. — Vol. 83, N S. — P. 993−1016.
33. The homocysteine hypothesis of depression / Folstein M. [et al.] // Am. J. Psychiatry. — 2007. — Vol. 164, N 6. — P. 861−867.
34. Zhuravin I. A., Dubrovskaya N. M., Tumanova N. L. Postnatal physiological development of rats after acute prenatal hypoxia // Neurosci. Behav. Physiol. — 2004. — Vol. 34, N 8. — P. 809−816.
Статья представлена А. В. Арутюняном: ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта,
Санкт-Петербург
BRAIN PROTECTION FROM OXIDATIVE STRESS AT PRENATAL DEVELOPMENT BY CARNOSINE
Stepanova M. S., Bulygina E. R., Boldyrev A. A.
¦ Summary: Two brain oxidative stress models during pregnancy period are described in the review. Both prenatal hypoxia and prenatalhyperhomocysteinemia leads to development of oxidative stress in brain, which accompanied
by NMDA receptor dysfunction and subsequent neuronal death following by later disturbances of animal behavior and cognitive function. Treatment of rats with carnosine during pregnancy attenuates consequences of brain oxidative stress in progeny.
¦ Key words: prenatal hypoxia- prenatal hyperhomocysteinemia- N-methyl-D-aspartic acid- homocysteine- homocysteic acid- oxidative stress- carnosine.
¦ Адреса авторов для переписки------------------------------------
Степанова Мария Сергеевна — к. б. н., научный сотрудник лаборатории клинической и экспериментальной нейрохимии НЦН РАМН. Научный Центр неврологии РАМН, Москва.
Волоколамское шоссе д. 80, 125 367, г. Москва.
E-mail: lea13@list. ru
Булыгина Елена Романовна — к. б. н., научный сотрудник лаборатории клинической и экспериментальной нейрохимии НЦН РАМН. Московский Государственный университет имени М. В. Ломоносова. Волоколамское шоссе д. 80, 125 367, г. Москва. E-mail: erb2000@mail. ru Болдырев Александр Александрович — д. б. н., профессор кафедры биохимии, Биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова- заведующий лабораторией клинической и экспериментальной нейрохимии НЦН РАМН.
Волоколамское шоссе д. 80, 125 367, г. Москва.
E-mail: aaboldyrev@mail. ru
Stepanova Maria Sergeevna — PhD, scientific researcher.
Scientific Center of Neurology RAMS.
125 367 Russia, Moscow, Volokolamskoe Shosse 80.
E-mail: stepanova. mar@gmail. com
Bulygina Elena Romanovna — PhD, scientific researcher.
Scientific Center of Neurology RAMS.
125 367 Russia, Moscow, Volokolamskoe Shosse 80.
E-mail: erb2000@mail. ru
Boldyrev Alexandr Alexandrovich — Professor Head of the laboratory of clinical and experimental neurochemistry.
Scientific Center of Neurolorogy RAMS.
125 367 Russia, Moscow, Volokolamskoe Shosse 80.
E-mail: aaboldyrev@mail. ru

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой