Клиническая фармакология иммунодепрессантов

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
© С. В. Оковитый
Российская Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург
Ключевые слова: ________________________________
иммунодепрессанты, клиническая фармакология, показания, побочные эффекты
Оковитый С. В. Клиническая фармакология иммунодепрессантов // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии.- 2003.- Т. 2.- № 2.- С. 2−34. Российская Военномедицинская академия, Санкт-Петербург, 194 175, Лебедеваул., 6.
В обзоре рассмотрена клиническая фармакология иммунодепрессантов. Приведена современная классификация, описаны фармакологические свойства отдельных групп препаратов и основных представителей этих групп. Специальное внимание обращено на показания к применению, побочные эффекты, фармакокинетику иммунодепрессантных средств. Библ. 50 назв.
Нарушения в функционировании иммунитета в существенной степени определяют патогенез подавляющего большинства инфекционных и многих неинфекционных заболеваний. Одним из важных факторов, способных модифицировать течение иммунных реакций, являются лекарственные средства, так называемые иммуномодуляторы, точками приложения которых в организме являются органы, ткани и клетки иммунной системы.
Существуют центральные (тимус и селезенка) и периферические (лимфатические узлы, миндалины, пейеровы бляшки) органы иммунной системы, в которых осуществляется дифференцировка лимфоцитов в зрелые формы и происходит иммунный ответ. Различают иммунитет двух видов: врожденный (естественный) и приобретенный (адаптивный). Они отличаются тем, что первый является неспецифическим по отношению к патогену, тогда как второй — специфическим. В осуществлении функции врожденного иммунитета участвуют макрофаги и естественные киллеры, а адаптивного — Т- и В-лимфоциты. Лимфоциты часто называют иммунокомпетентными клетками, так как они обладают антигенными рецепторами, которые способны распознавать чужеродный агент, попавший в организм. Согласно иммунологической терминологии все чужеродные для организма вещества, специфически распознаваемые лимфоцитами, называют антигенами, а ответ на них называют иммунным ответом.
Функцией врожденного иммунитета является не только дезинтеграция чужеродных веществ, но и своих
(клетки, погибшие'-в результате физиологического изнашивания, антигенные комплексы). Функциями приобретенного иммунитета является образование антител или цитотоксических клеток, которые специфически связывают и разрушают объекты, распознанные Т- и В-лимфоцитами как чужеродные [3, 11].
Существуют два типа иммунного ответа: гуморальный и клеточный. В гуморальном основную роль играют В-лимфоциты, которые продуцируют в качестве конечного эффекторного звена иммуноглобулины, направленные против антигёна. В клеточном звене ведущее значение имеют Т-лимфоциты, которые в ответ на антиген дифференцируются либо в цито-токсические/супрессорные Т-лймфоциты (СР8+), либо вТ-хелперы/индукторы (СР4+). Первые осуществляют преимущественно киллерную функцию, уничтожая клетки, несущие антиген- вторые активируют цитотоксичность макрофагов. Кроме того, Т-хелпе-ры/индукторы принимают активное участие в гуморальном ответе.
В- и Т-лимфоциты отличаются между собой многими параметрами, среди которых одним из основных является способ распознавания антигена. В-лим-фоцит распознает антиген в натуральном виде, тогда как Т-лимфоцит — низкомолекулярные пептиды, образующиеся в результате расщепления антигена и представляемые антигенпрезентирующими клетками (АПК).
Иммунный ответ осуществляется как путем непосредственного контакта между клетками-участника-ми иммунного ответа, так и гуморальным путем. Непосредственный контакт осуществляется семейством низкомолекулярных адгезионных факторов, а также' благодаря лиганд-рецепторным взаимодействиям. Гуморальное звено регуляции обеспечивается олигопептидами, получившими название цитокины. Ци-токины являются регуляторами многих функций лимфоцитов, акцессорных и стволовых клеток. В основе механизма их действия лежит свойство вызывать дифференцировку, пролиферацию или гибель клеток. Цитокины представлены семействами пептидов, называемых интерлейкинами, факторами некроза опухолей, интерферонами, трансформирующими факторами. В процессе иммунного ответа цитокины начинают продуцироваться клетками только в ответ на антиген.
Начинается иммунный ответ с появления в организме антигена вне зависимости от его структуры и количества. В реализации иммунного ответа принимают участие иммунокомпетентные клетки и растворимые факторы (схема 1). Первый этап иммунного
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
ответа представление антигена макрофагами включает фагоцитоз антигена, переработку его этими клетками в фаголизосомах и презентацию переработанного антигена в виде иммуногена, то есть в комплексе с собственным антигеном ГКГСII класса — 1а-антигёном. Фагоцитоз антигена может может осуществляться с помощью так называемого рецепто-ра-скэвенджера, который не обладает специфичностью к объекту фагоцитоза. Но фагоцитоз протекает активнее, если антиген комплексируется с оп-сонинами. Молекулы ГКГС непостоянно экспрессированы на поверхности макрофагов, их синтез и экспрессия регулируются растворимыми факторами (ИЛ-4 и |у-ИФН увеличивают, ФНО-р снижает их экспрессию).
В процессе презентации антигена активированные макрофаги имеют на цитоплазматической мембране и. секретируют множество растворимых факторов: ИЛ-1, -6, -12, ФНО-а, а-ИФН. Поэтому макрофаги мо-гут активировать другие иммунокомпетент-ные клетки (например, Тх0) как дистанционно, так и при непосредственном контакте. Активность образования! того или иного цитокина зависит от природы антигена. Как правило, вирусы, внутриклеточные паразиты и опухолевые клетки стимулируют макрофаги к синтезу ИЛ-12, а антигены гельминтов, ряда бактерии, аллергены больше активируют выработку ИЛ-1: Кроме осуществления антигенпрезентиру-ющей функции и активации Т- и В-лимфоцитов, макрофаги имеют значительное число других активностей, таких как цитотоксичность в отношении злокачественных клеток, регуляцию воспалительного и острофазового ответа, бактерицидность, фагоцитоз погибших клеток [11].
Тхо, получившие от макрофагов активирующие сигналы в виде ИЛ-1, -6, -12, ФНО-а, а-ИФН и иммуногена, дифференцируются в Тх, (преимущественно под влиянием ИЛ-2, -12) или Тх2 (при участии ИЛ-1, -4), приобретая большую или меньшую способность синтезировать те или иные цитокины, а следовательно, отвечать за разные стороны иммунного ответа. Пролиферация клеток, активированных антигеном, является обязательным условием в формировании ан-тиген-сглецифических клонов Т- или В-лимфоцитов, которые образуются из единичных лимфоцитов. Тх0 в свою очередь синтезируют все множество цитоки-нов, свойственных Тх, и Тх2, но менее активно, чем последние (при этом преимущественно вырабатывается 1^1Л-2).
Тх, и|Тх2 также отличаются по спектру продуцируемых! цитокинов и по участию в определенных типах иммунного ответа. Тх, продуцируют ИЛ-2, -3, у-ИФН, ?ФНО-а, ФНО-[3 и ГМ-КСФ. Для запуска их синтеза необходимо действие ИЛ-12 макрофагаль-ных или других антиген-презентирующих клеток. Ростовым фактором для Тх, является ИЛ-2, образующийся как в Тх0, так и в самих Тх,. Все цитокины, синтезируемые Тх, способствуют в основном развитию клеточных типов ответа (включая активацию С08+ лимфоцитов (Т-цитотоксические/супрессор-ные лимфоциты)). Т-цитотоксические лимфоциты
секретируютте же цитокины, что и Тх, а также лим-фоцитотоксины. Последние осуществляют внеклеточный лизис чужеродных клеточных антигенов, остатки которых поглощаются фагоцитами, дезинтегрируются в них и выводятся из организма. Кроме того, Тх, участвуют в регуляции продукции В-лим-фоцитами иммуноглобулинов классов А, б и М (в небольших количествах).
Тх2 синтезируют ИЛ-3, -4, -5, -6, -10, -13 и ГМ-КСФ. Ростовыми факторами для этих клеток являются ИЛ-2, -4. Тх2 проявляют себя как помощники для продукции В-лимфоцитами всех классов иммуноглобулинов, и особенно 1дЕ. Для этого Тх передают информацию об антигене В-лимфоцитам, которые дополнительно активируются рядом растворимых факторов. При этом В-лимфоциты соответствующей специфичности (несущие иммуноглобулиновые рецепторы к данному антигену) пролиферируют, дифференцируются и дают начало плазматическим клеткам той же специфичности. В-лимфоциты синтезируют иммуноглобулины того же класса, какие были на их рецепторах- плазматические клетки продуцируют также только такие иммуноглобулины, какие были на их предшественниках. Для синтеза 1 дМ не требуется участия Тх [3, 12].
Т- и В-лимфоцитам для осуществления иммунного ответа требуются дополнительные (акцессорные) клетки, выполняющие целый ряд функций. Во-первых, акцессорные клетки продуцируют ряд гуморальных факторов, способствующих активации Т- и В-лимфоцитов- во-вторых, эти клетки осуществляют представление антигена в иммуногенной форме Т-хелперам/индукторам и в третьих, участвуют в процессинге антигена.
Т-, В-лимфоциты и моноциты/макрофаги взаимодействуют между собой в процессе первичного иммунного ответа. Во вторичном иммунном ответе эти взаимодействия не столь выражены. Первичный иммунный ответ возникает в ответ на внедрение патогена и характеризуется формированием антител и ци-тотоксических клеток, направленных на его удаление, а также клеток памяти. При повторной встрече организма с патогеном Т- и В-клетки памяти дифференцируются в эффекгорные клетки памяти без длитель-. ного лаг-периода, наблюдающегося при первичном ответе. Клетки памяти могут существовать в организме как в течение всего периода жизни индивидуума, так и более короткое время. Считается, что продолжительность их жизни связана с полнотой, силой и длительностью антигенного воздействия.
Особое место занимают естественные киллеры (ЕК), являющиеся клетками, контролирующими возникновение в организме злокачественно трансформированных и инфицированных вирусами и простейшими клеток. Активация этих клеток происходит под влиянием у-ИФН, синтез которого, в свою очередь, стимулируется ИЛ-12. Кроме того, уничтожать опухолевые клетки могут и активированные лимфоциты (так называемые лимфокин-активированные киллеры, ЛАК-клетки), происходящие из «нулевой» популяции лимфоцитов. Как и ЕК, они уничтожают опухо-
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
левые клетки без предварительного распознавания определенного антигена. Противоопухолевая активность ЛАК-клеток усиливается действием ИЛ-2.
Таким образом, все элементы иммунного ответа (клеточные и гуморальные- гетерогенные и полифунк-циональные) участвуют одновременно в разных типах иммунного ответа, причем на один и тот же антиген организм чаще всего реагирует и специфическими и неспецифическими ответами, целью которых является сохранение постоянства внутренней среды организма [3,13].
Врожденный и адаптивный иммунитет, как указывалось выше, направлены на защиту организма от патогенов, однако существует целый ряд патологических состояний, характеризующихся несостоятельностью иммунной системы, выражающейся в неадекватном ответе на патоген-антиген. Известны два типа иммунодефицитов — первичные (наследственные) и вторичные (приобретенные). Первичные иммунитет обусловлены мутациями локализующимися, в большинстве случаев в Х-хромосоме и передающимися по наследству.
Вторичные иммунодефициты выявляются при длительных хронически текущих инфекционных заболеваниях, острой и хронической лучевой болезни, химио- и радиотерапии опухолей, пересадке костного мозга, кортикостероидной терапии, воздействии на организм ядохимикатов и экологических факторов, стрессе, применении наркотических средств, длительных, массивных оперативных вмешательствах и лекарственной терапии.
Известны нарушения иммунитета, связанные с распознаванием чужеродных антигенов клетками иммунной системы, когда цитотоксические лимфоциты специфически атакуют компоненты собственных тканей, подвергая их разрушению. Заболевания, возникающие при этом, называют аутоиммунными.
По современным представлениям, срыв неотвеча-емости на аутоантитела (аутотолерантности) и возникновение аутоиммунного конфликта происходит из-за нарушения во взаимодействии иммунокомпетентных клеток и механизмов регуляции их активности. При этом одним из основных патогенетических звеньев аутоиммунного процесса является нарушение диффе-ренцировки Т-лимфоцитов, характеризующееся первоначальным снижением их супрессорной активности, а затем и утратой и других функций Т-клеток. Одной из причин нарушений дифференцировки Т-лимфоцитов может быть дефектность функций тимуса:
1) вследствие повреждения тимозин-синтезиру-ющей стромы или тимоцитов, являющегося результатом иммунной атаки, когда агрессивными в отношении аутоантигенов могут быть как аутоантитела, так и эффекторные Т-лимфоциты- такая аутоагрессивность может быть обусловлена целым рядом причин: вирусиндуцированным повреждением потенциальных аутомишеней, нарушением барьерности органа, дисфункциональной альтерацией непосредственно эффекторных клеток-
2) из-за нарушений гормональной функции тимуса в результате генетических аберраций, что чаще
всего приводит к генерализованным аутоиммунным заболеваниям- определенный вклад в патогенез этих заболеваний вносят возрастные инволюционные изменения тимуса, сопровождающиеся снижением его гормонального потенциала [7,11].
Кроме приведенного механизма супрессии ответа на аутоантигены, существует антиидиотипическая супрессия, заключающаяся в образовании идиотип-специфических аутоантител (антитела к идиотину — неповторимой естественной конфигурации в строении активной области антитела или активного центра рецептора). Фактически это аутоантитела к аутоантителам, которые «закрывая» активные центры последних, препятствуют в норме взаимодействию аутоантител с аутоантигенами и развитию аутоагрессйи и аутоиммунных заболеваний. Нарушение этого механизма приводит к бесконтрольному взаимодействию аутоантител с аутоантигенами и возникновению аутоиммунной патологии. Наиболее вероятной причиной «срыва» этого механизма является усиленный, напряженный в течение длительного времени иммунный ответ, заключающийся в синтезе антиидио-типических антител и регулирующих его клеток-супрессоров. Очевидно, в итоге именно их функция и истощается. Такая ситуация складывается при:
— травме «забарьерных» органов (яичко, хрусталик, спинной и головной мозг, тимус) —
— феномене «секвестрации» антигена-
— недостаточном или замедленном протеолизе собственых белков (например, тиреоглобулина, иммуноглобулинов и др.) —
— появлении родственного, перекрестно реагирующего антигена: '- иммунизации или длительном присутствии этого материала в организме-
— изменении своих антигенов при воздействии лекарств, вирусов и других инфекционных агентов.
В результате нарушения контрольных механиз-. мов в избытке образуются аутоантитела, снижается их аффинность. Соединение этих низкоаффинных аутоантител с аутоантигенами приводит к образованию иммунных комплексов, которые слабо активируют систему комплимента и макрофаги: Таким образом, ухудшается элиминация этих комплексов и они откладываются в тканях в виде депозитов, именно в тех тканях, которые несут антигенные мишени (например, клетки синовиальной оболочки, эндотелия сосудов, кожи, мышечной или нервной ткани и т. д.). Отложение неэлиминиро-ванных комплексов приводит к развитию повреждающего ткани воспаления с участием цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1, -6, ФНО-а, ГМ-КСФ и др.), которые индуцируют образование острофазовых белков и усиливают местное воспаление с дополнительным повреждением собственных тканей. В этом процессе значительная роль принадлежит нейтрофильным гранулоцитам. Они привлекаются в очаг воспаления хемоаттрактантами системы комплимента. Ее другие компоненты усиливают фагоцитоз имунных комплексов. Из множества погибающих после этого нейтрофильных гра-нулоцитов высвобождаются лизосомальные фер-
менты, которые повреждают и собственные ткани. Это увеличивает активацию системы комплимента. Замыкается патогенетический круг хронического аутоиммунного процесса.
В нем различают две имммунологические фазы:
I — характеризуется развитием дефекта функции супрессорных клеток, контролирующих как клеточный, так и гуморальный иммунный ответ на Т-зависимые и Т-независимые антигены, вследствие чего нарастает синтез всех антител, в том числе аутоантител-
II — проявляется постепенно нарастающей недостаточностью Т-хелперной функции, прежде всего в гуморальном иммунном ответе на Т-зависимые антигены. В |это время иммунный ответ на Т-независимые антигены может быть даже повышенным, что указывает |на сохранность В-клеточных функций. Некоторое время не страдает антигенпредставляю-щая функция Т-лимфоцитов, но затем и она снижается. Все это и приводит к повышенному синтезу аутоант^тел, снижению их аффинности, увеличению содержания 1 дМ и, следовательно, аутоантител именно этогЬ класса к тканям и клеткам-мишеням- в результате развивается аутоиммунное воспаление с характерными клиническими симптомами аутоиммунного: заболевания [3, 11, 13].
В зависимости от спектра пораженных тканей и органов? аутоиммунные заболевания делят на: 1) ор-гано- и тканеспецифические- 2) генерализованные. В первом варианте антигенами являются клетки одной ткани или одного органа (например аутоиммунные тиреоидит, анемия, тромбоцитопения). Во втором — антигеном являются структурные клеточные элементы, общие для многих органов и тканей, например,'- внутриклеточные компоненты (ядро, ДНК, РНК, составляющие цитоплазмы).
В данной статье рассматриваются некоторые лекарственные препараты, которые, относятся к классическим иммунодепрессантам, то есть препаратам, специально предназначенным для регуляции иммунитета (имуномодуляторам). Существует несколько уровней действия иммунотропных препаратов, независимо от того, являются ли они иммуносупрессирующими или иммуностимулирующими:
• влияние на процессы пролиферации и диф-ференцировки клеток-предшественников-.
• влияние на транспорт клеток из первичных лимфоидных органов во вторичные, из лимфоидных органов в кровяное русло, из кровяного русла в ткани-
• влияние на процессы презентации и распознавания антигена на последующую активацию и клональную экспансию (пролиферацию клона активированных клеток) —
• влияние на функциональную активность имму-нокомпетентных клеток, в частности на продукцию и секрецию цитокинов-
• влияние на экспрессию цитокиновых рецепторов или на пути передачи сигнала от рецептора к ядру клетки, на факторы транскрипции.
Для ограничения аутоиммунного процесса используют препараты, подавляющие развитие иммунных
реакций, которые по степени влияния на этот процесс разделяют на две группы: «большие» и «малые». Препарат, используемый в клинике для подавления иммунитета, в идеале должен обладать следующими свойствами (Turk J. L, 1998) [7]:
• обладать достаточно большим интервалом между токсическим и терапевтичеким эффектом-
• иметь высокую избирательность действия на иммунокомпетентные клетки организма без повреждения других клеток-
.* проявлять направленное действие только на клетки, принимающие специфическое участие в конкретном иммунном ответе-
• вводиться в течение ограниченного периода времени, достаточного для эффективной иммуносупрессии, не вызывая феномена «рикошета" —
• быть эффективны в отношении уже развившегося иммунного процесса-
• иметь обратимый эффект.
В настоящее время ни один из используемых иммунодепрессантов не отвечает предъявляемым требованиям, но наиболее полно отвечающими требованиями к „идеальному“ иммунодепрессанту можно считать иммуносупрессивные антибиотики и препараты моноклональных антител.
Классификация иммунодепрессантов:
I. „Большие“ иммунодепрессанты:
1.1. Антиметаболиты:
1.1.1. Антиметаболиты и блокаторы синтеза пуриновых оснований: азатиоприн (имуран), меркапто-пурин, микофенолата мофетил.
1.1.2. Антиметаболиты фолиевой кислоты: метотрексат.
1.2. Апкилирующие соединения: хлорамбуцил (лейкеран), циклофосфамид (циклофосфан).
1.3. Антибиотики: циклоспорин А, такролимус, сиролимус.
1.4. Антилимфоцитарные и моноклональные антитела: антилимфолин-Кр, иммуноглобулин антилим-фоцитарный, муромонаб, базилксимаб, дакликси-маб, инфликсимаб.
1.5. Глюкокортикоиды: преднизолон, метилпред-низолон.
II. „Малые“ иммунодепрессанты:
. 11.1. Производные 4-аминохинолина: хлорохин, гидроксихлорохин.
II.2. Пеницилламин.
Ц. З. Препараты золота: кризанол, ауранофин.
I. „БОЛЬШИЕ“ ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
1.1. Антиметаболиты
1.1.1. Антиметаболиты и блокаторы синтеза пуриновых оснований: азатиоприн, меркапто-пурин, микофенолата мофетил. Механизм действия меркаптопурина связан с превращением в клетке (под влиянием гипоксантин-гуанин фосфо-рибозилтрансферазы) в 6-тиоинозин-5'-фосфат
(Т-ИМФ), являющийся плохим субстратом для гуа-нилил-киназы и накапливающийся внутри клетки. Накопление Т-ИМФ приводит к блокаде некоторых жизненных биохимических реакций, таких как превращение инозината (ИМФ) в аденилосукцинат, а затем в аденилат (АМФ) и окисления ИМФ в ксан-тинилат (КМФ) инозинатдегидрогеназой. Эти реакции являются критическими в синтезе аденило-вых и гуаниловых нуклеотидов. По механизму обратной связи меркаптопурин ингибирует также и биосинтез фосфорибозиламина, продукта первой „определяющей“ стадии в синтезе пуринов. Аза-тиоприн имеет аналогичный механизм действия, так как в организме распадается с образованием 6-мер-каптопурина, но ббльшую специфичность действия в качестве иммунодепрессанта по сравнению с мер-каптопурином, объясняющейся тем, что в лимфоидной ткани процесс расщепления азатиоприна идет активнее, чем в других тканях [3, 7, 26].
Меркаптопурин в незначительной степени проникает через ГЭБ. Степень связывания с белками плазмы низкая. Биотрансформируется преимущественно в печени, выводится почками, частично в неизмененном виде (7−39%) [43]. Особенности фармакокинетики азатиоприна представлены в таблице 14.
Препараты подавляют в лимфоцитах синтез белка, РНК и ДНК (в Э-фазу), понижают содержание нуклеиновых кислот в тимусе и селезенке, снижают скорость синтеза 1дв и 1 дМ, вызывая падение общего уровня иммуноглобулинов. Способны угнетать функцию как Т-, так и В-лимфоцитов, а также их бласттрансформацию. У азатиоприна преимущественное влияние оказывается наТ-клеточно-опос-редованные реакции: нарушается активность С08+лимфоцитов, так как они более чувствительны к препарату, чем С04+лимфоциты и происходит нарушение распределения субпопуляций Т-лимфо-
¦ Таблица 1. Клиническое применение антиметаболитов и блокаторов синтеза пуриновых оснований
п/п
Нозологическая форма
Разовая доза (мг)
Лекарственная форма
Путь
введения
Кратность
введения
Длительность
приема
препарата
Примечания
Ревматические заболевания
(азатиоприн)
100
Таб. по 0,05 П/о
1 -2 раза в день
24 дня
Поддерживающая доза 1,5−2,5 мг/кг/сут. Может быть увеличена до 200−250 мг/сут. В дальнейшем доза снижается до 25−75 мг/сут. Длительность лечения до 2−3 лет и более
2 Ревматичес- 1,5−2,5 Таб. по 0,05 П/о 1 раз в По
кие заболе- мг/кг неделю показаниям
вания
(меркаптопу-
рин)
3 Псориаз 50 Таб. по 0,05 * П/о 3 раза в 14−48 дней
(азатиоприн) день
4 Билиарный 2 мг/кг Таб. по 0,05 П/о 1−2 раза в До 1 года цирроз день
печени (азатиоприн)
5 Гомотранс- 4 мг/кг Таб. по 0,05 П/О 2−3 раза в За 1−7 дней С последующим плантация день до операции переходом I
органов (азатиоприн)
4 мг/кг Таб. по 0,05 П/о 2−3 раза в 1−2мес В последующем доза
день может быть уменьшена до
2−3 мг/кг
цитов. Большие дозы азатиоприна (до 500 мг/сут) 25 мг/сут. При такой форме дозирования не про-
вызыва'-ют блокаду мембранного аппарата CD8+ исходит сколько-нибудь заметного угнетения ко-
лимфоцитов с супрессорной активностью, наруше- стного мозга [15].
ние пролиферации и дифференцировки клеток, тор- Основные побочные эффекты тиопуринов (на при-можени|е активности ЕКК. Малые дозы (20−50 мг/сут) мере меркаптопурина) представлены в табл. 13. Помогут модулировать экспрессию опухолевых антиге- бочные эффекты азатиорина выражены в меньшей
нов на злокачественных клетках и тем самым способ- степени. У небольшой группы больных в первые дни
ствовать повышению иммуногенности опухоли, на ко- лечения наблюдаются тошнота и рвота. Для профи-
торую в этих условиях развивается иммунный ответ лактики гиперурикемии необходимо увеличить
[7, 36]. В отличие от меркаптопурина, к азатиопри- объем потребляемой жидкости, применять средства,
ну чувствительны долгоживущие Т-лимфоциты се- ощелачивающие мочу, а при необходимости — на-
. лезенки и тимуса, в то время как долгоживущие Т- значить аллопуринол (в этом случае дозу меркапто-
лимфоциты лимфоузлов и периферической крови к пурина снижают на 30−40% от исходной) [1, 7]. действию азатиоприна толерантны, но чувствитель- Новым словом в создании препаратов, воздей-
ны к действию меркаптопурина. Действие азати- ствующих на пуриновый обмен в лимфоцитах, стало
опринаиа гуморальный иммунитет — опосредован- создание мофетила микофенолата (селлсепта) —
ное через снижение выработки цитокинов 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кис-
Сй4+лимфоцитами. Кроме того, азатиоприн нару- лоты, являющейся сильнодействующим, селектив-
шает процесы распознавания антигена за счет тор- ным и обратимым ингибитором инозинмонофосфат-
можения экспрессии клеточных рецепторов на лим- дегидрогеназы типа II. После приема внутрь препа-
фоидных клетках [36]. рат метаболизируется в печени с образованием ак-
До открытия циклоспорина, А тиопурины были тивного метаболита — микофеноловой кислоты
основными препаратами, используемыми для пре- (МФК), которая и блокирует ключевой фермент син-
дотвращения отторжения трансплантата. Однако теза гуаниновых нуклеотидов. МФК оказывает более
терапевтический индекс препарата в отношении выраженное цитостатическое действие на лимфоци-
доз, применяемых при кризисе отторжения, и доз, ты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация
при которых возникают инфекционные осложнения, Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза
очень мал, поэтому риск развития оппортунисти- пуринов de novo, в то время как клетки других типов
ческих Инфекций является довольно значительным, могут переходить на обходные пути метаболизма.
В клинике внутренних болезней препараты исполь- Таким образом, препарат проявляет цитостатичекую,
зуются в основном в комплексном лечении ревма- но не цитолитическую активность [18].
тических заболеваний, псориаза (табл. 1). Наи- В наномолярных концентрациях МФК подавляет
большее применение нашел азатиоприн, лечение пролиферацию стимулированных Т- и В-лимфоци-
которым может в некоторых случаях достигать 2−3 тов периферической крови человека in vitro, облада-
лет и более. В начале лечения дозы препарата мо- ет антипролиферативным действием в отношении
гут сос+авлять 100−150 мг/сут в 2−3 приема. Кли- мезангиальных клеток почек человека и животных,
нический эффект наступает через 3−4 недели, после подавляет образование антител в культурах лимфо-
чего суточную дозу снижают постепенно до цитов и клеток селезенки человека. Кроме того, ис-
I Таблица 2. Клиническое применение мофетила микофенолата
N9 Ноэологичес-п/п кая форма Разовая доза (м) Лекарственная форма Путь Кратность введения введения Длительность приема препарата Примечания
I 1 Пересадка почки i | ! — i? 1000 Капе, по 0,25- таб. по 0,5 П/о 2 раза в сут 1 -2 нед (одновременно с циклоспорином А) Первая доза принимается в пределах 72 часов после трансплантации. При рефрактерном отторжении разовая доза увеличивается до1,5. У больных с ХПН (скорость клубочковой фильтрации & lt- 25 мл/мин/1. 73 м2) следует избегать назначения доз более 2 г/сут.
2 Люпус-не-ф-рит 500−1000 Капе, по 0,25- таб. по 0,5 П/о 2 раза 8 сут 6 мес
тощение запасов гаунозиновых нуклеотидов под воздействием микофенольной кислоты тормозит не только синтез ДНК, но также и процесс гликозилирова-ния молекул, осуществляющих адгезию. Такая супрессия гуморального ответа иногда полезна при лечении заболеваний, опосредованных антителами.
• В качестве иммунодепрессанта антиметаболичес-кого типа мофетила микофенолат был вначале изучен как средство для лечения и профилактики острого отторжения аллогенных трансплантантов различных солидных органов (в первую очередь почки). Как правило, мофетила микофенолат применяют в рамках комбинированной терапии после трансплантации, назначая его вместо азатиоприна, в сочетании с глюкокортикоидами и циклоспорином [21,42]. В крупных рандомизированных контролируемых исследованиях у больных, перенесших пересадку почки или сердца, мофетила микофенолат, снижая частоту отторжения, продемонстрировал достоверно более высокую эффективность, чем азатиоприн (табл. 2).
Позднее появились данные об эффективности препарата в лечении люпус-нефрита. Терапия препаратом в дозах 1,5−2 г/сут приводила к снижению протеинурии, стабилизации уровня сывороточного креатинина, нормализации уровней СЗ-компонента комплемента и антител к ДНК, снижению показателей активности СКВ. Возможно, что у больных с поражением почек препарат может оказаться достойной терапевтической альтернативой циклофосфами-ду и азатиоприну при лучшей переносимости [20].
Данные о фармакокинетике препарата, побочных эффектах и противопоказаниях суммированы в табл. 14−15.
Антиметаболиты фолиевой кислоты: метотрексат (трексан). К антиметаболитам фолатов относится метотрексат (трексан). Он блокирует ре-дуктазу дигидрофолиевой кислоты, которая превращает дигидрофолевую кислоту в тетрагидрофолие-вую (ТГФК). ТГФК в качестве кофермента участвует в превращении урацилдезоксирибозила в тимидин- кроме того, она активно участвует в синтезе пуринов, пиримидинов и белка. Метотрексат практически не блокирует синтеза ДНК (при назначении низких доз), но заметно нарушает синтез РНК и белка, а также ингибирует глюкозо-6-фосфатдегидрогена-
зу, АТФазу и щелочную фосфатазу. Предполагается, что эти эффекты могут быть вызваны мето-трек-сатом как хелатирующим агентом, способным к связыванию цинка, который неоходим для функционирования ряда ферментов, включая дегидрогеназы. Кроме того, под влиянием метотрексата происходит накопление аденозина в клетках, который проявляет противовоспалительное действие [7, 48].
Метотрексат подавляет образование антител, иммуноглобулинов М и А, клеточно-опосредованного иммунитета. Отмечается тенденция к увеличению количества С04+лимфоцитов и естественных кил-лерных клеток. Предполагается, что поскольку естественные киллерные клетки обладают способностью ингибировать дифференцировку В-лимфоцитов, это является одним из механизмов, определяющих ингибирующее значение метотрексата на синтез аутоантител, в первую очередь ревматоидного фактора. Под влиянием препарата увеличивается экспрессия генов, кодирующих синтез „противовоспалительных“ цитокинов — ИЛ-4 и ИЛ-10 [4, 31]. Особенности фармакокинетики препарата представлены в табл. 3.
В клинике внутренних болезней наиболее часто используется метотрексат в качестве иммунодепрес-сивного средства при лечении ревматических заболеваний. Обычно в этом случае метотрексат назначается 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием препарата приводит, как правило, к развитию острых и хронических токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз препарата рекомендуется назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы. Начальная доза метотрексата в большинстве случаев составляет 7,5 мг/нед, а у лиц пожилого возраста — 5 мг/нед. Эффект оценивается через 4−8 недель и при его отсутствии (при условии нормальной переносимости препарата) дозу можно увеличивать по 2,5 мг/нед, поскольку клиническая эффективность метотрексата имеет четкую дозозависимость. При этом суммарная недельная доза (при пероральном приеме) не должна превышать 25 мг. Это связано как с возможностью развития токсических реакций, так и с ухудшением всасывания более высоких доз препарата в ЖКТ. При повышении дозы оценка токсич-
Таблица 3. Клиническое применение метотрексата
№ Нозологичес-п/п кая форма
Дрза („ж)
Лекарственная
форма
Путь
введения
Кратность
введения
Длительность
приема
препарата
Примечания
1 Ревматические заболевания
7,5 Таб. по
0,0025−0,01- 1%-ный раствор
П/о, в/м
1 раз в неделю
4−8 нед и более
Через 4−8 недель доза может увеличиваться по 2,5 мг/нед
Примечание. Побочные эффекты приведены в табл. 14.
ности проводится через 6 дней после начала приема препарата (табл. 3).
Парентеральное введение метотрексата используется в случае отсутствия эффекта от перорально-го приема или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ. При этом необходимо учесть, что отсутствие эффекта при пероральном приеме метотрексата в ряде случаев связано не столько с неэффективностью самого препарата, сколько с низкой абсорбцией в ЖКТ, не позволяющей достичь оптимальной концентрации вещества в крови [4].
Побочные эффекты препарата представлены в табл. 13.
1.2. Алкилирующие соединения: хлорам-буцил (лейкеран), циклофосфамид (цикло-фосфан)
Одним из наиболее изученных препаратов в этой группе является циклофосфамид (циклофосфан) — ЦФ, являющийся диамидным эфиром фосфорной кислоты. По своему строению он имеет очень большое сходство с азотистым ипритом. Действие ал-килирующих агентов заключается в замещении химических групп в биологически активных молекулах, особенно в нуклеиновых кислотах и ферментах. При замещении алкильными группами в молекуле ДНК действие алкилирующих агентов проявляется как антимитотическое. При этом они нарушают порядок расположения оснований в молекуле ДНК, образуя мостики вдоль различных участков ее спирали или разрушая молекулу. В этом случае повреждается матрица для репликации ДНК и формирования информационной РНК. Сам Ц Ф не обладает цитотоксическим действием, но его метаболиты, образующиеся в печени и опухолевых клетках (альдофосфамид и карбоксифосфамид) принадлежат к главным алкилирующим и цитотоксическим веществам [31].
Иммунодепрессивное действие ЦФ обусловлено сильной антипролиферативной активностью препарата. Это подтверждается мощным подавлением продукции антител плазматическими клетками и нарушением функции Т-лимфоцитов при введении препарата в пролиферативную фазу иммунного ответа. Предшественники В-лимфоцитов, продуцирующих антитела, особенно высокочувствительны к ЦФ, поскольку они являются быстропролиферирующей клеточной популяцией. Функции регуляторных Т-клеток (хелперов/индукторов), которые являются СЭ4+, более чувствительны к ингибиторным эффектам, чем функции цитотоксических эффекторных предшественников [24].
В качестве иммунодепрессанта ЦФ применяют при гломерулонефритах, системной красной волчанке, ревматоидном артрите, неспецифическом аортоартериите, идиопатической тромбоцитопени-ческой пурпуре, пересадке костного мозга. Дозы препарата в этом случае составляют обычно 1−1,5 мг/кг (50−100 мг/сут), а при хорошей переносимости — до 3−4 мг/кг. Противопоказания и побочные эффекты представлены в табл. 13. При ревматоид-
ном артрите возможно внутрисуставное введение ЦФ. В этом случае он вводится вместе с ГК (по 0,1 —
0,2 г 3−5 раз с интервалом 5−7 дней) до ликвидации экссудативных процессов. Эффект сохраняется в этом случае несколько месяцев после окончания лечения ЦФ.
Хлорамбуцил (лейкеран) также является алкилирующим цитостатическим агентом, производным ароматического азотистого иприта, оказывающим более избирательное влияние на лимфоидную ткань по сравнению с нейтрофильными грануло-цитами. Алкилирование клеток происходит посредством образования высокореактивного радикала этилэнимониума между двумя нитями спирали ДНК, с последующим вмешательством в репликацию [7, 31].
В качестве иммунодепрессанта используется при гломерулонефритах с нефротическим синдромом (100−200 мкг/кг/сут в течение 5−15 нед), аутоиммунной гемолитической анемии (10−15 мг/сут). Количество побочных эффектов достаточно большое, основные из них представлены в табл. 13.
1.3. Антибиотики: циклоспорин, А (сандим-мун), сиролимус (рапамун)
Циклоспорин, А — липофильный антибиотик, выделенный в 1970 г. из культуры морских грибов. Он является прототипом нового поколения иммунодепрессантов. После введения циклоспорин, А достигает клеток-мишеней и связывается с пролакти-новым рёцептором, после чего комплекс интернализируется. Далее происходит его связывание с циклофиллином, а затем с кальцинейрином (Са2±зависимая серин/треониновая фосфатаза) с подавлением каталитической активности последнего. Субстратами кальцинейрина являются такие факторы, как NFAT (nuclear factor of activated T cells) и OAP (octamer activating protein), проникающие из цитозоля в ядро после дефосфорилирования и вместе с другими ядерными факторами участвующие в регуляции транскрипции могих генов (ИЛ-2, ГМ-КСФ, ФНО-а, у-ИФН и др.). Введение циклоспорина, А приводит таким образом к подавлению синтеза различных факторов, продуцируемых антигенстимулирован-ными лимфоцитами, но не блокирует влияние лим-фокинов на Т-лимфоциты и взаимодействие с антигеном. Кроме того, он повышает экспрессию гена трансформирующего фактора роста-бета [7, 14].
Циклоспорин, А сильно угнетает клеточный иммунитет, который играет главную роль в отторжении трансплантата и ГЗТ. В отличие от других иммуно-супрессивных препаратов, циклоспорин, А угнетает активность преимущественно Т-лимфоцитов, хотя в более высоких концентрациях может подавлять активность и В-лимфоцитов. Блокирует выделение лим-фокинов, включая у-ИФН, ИЛ-2 и фактор активации макрофагов. Препарат не влияет на созревание стволовых клеток до состояния антигенчувствительных клеток-предшественников и только когда зрелые им-мунокомпетентные клетки получают активирующий их сигнал от антигена на антигенпредставляющей
клетке, циклоспорин, А блокирует последующие этапы активации, такие как транскрипция иРНК, кодирующей лимфокины, секреция лимфокинов, пролиферация и созревание. В результате этого эффек-торные клетки не образуются. Ингибирующий эффект препарата обратим [31, 47].
Основное показание к применению препарата -профилактика и лечение реакций отторжения трансплантата при пересадке почки, печени, поджелудочной железы, сердца. Благодаря циклоспорину степень приживания сердечных и печеночных трансплантатов в течение года достигает 80 и 70% соответственно. Дозы вводимого препарата при этом составляют 5 мг/кг/сут (внутривенно) или 15 мг/кг внутрь (табл. 4) [19]. Особенности фармакокинетики препарата представлены в табл. 14.
Основные побочные эффекты препарата — ге-пато- и нефротоксичность. Механизм вызываемой
ствия циклоспорина, А и отличается лишь связывающимся с препаратом рецептором (если для циклоспорина, А это циклофиллин, то для такролимуса это белок FKBP12 (FK-binding protein 12). Кроме того, такролимус (как и другие макролактамовые иммунодепрессанты) способен блокировать высвобождение провоспалительных цитокинов и медиаторов воспаления из анти-1дЕ-активированных мастоцитов и базофилов [18, 42]. Особенности фармакокинетики препарата представлены в табл. 13.
Применяется такролимус в основном при пересадке печени, почки, сердца, легких. Средние дозы для взрослых при внутривенном введении составляют 10−50 мкг/кг/сут (для детей 50−100 мкг/кг/сут). При пероральном приеме доза для взрослых-150−200 мкг/кг/сут (для детей — 200−300 мкг/кг/сут) [49]. Побочные эффекты и противопоказания к применению препарата представлены в табл. 13.
Таблица 4. Клиническое применение циклоспорина А
№ Ноэалогичес- Разовая Лекарствен-п/п кая форма доза (кг) ная форма
Путь
введения
Кратность
введения
Длительность приема препарата
Примечания
1 Пересадка 3−5 5%-ный р-р В/в кап 1 раз в день До 2 нед Вводят за день до
костного мг/кг/сут операции, в
мозга дальнейшем
ежедневно до 2 недель
с переходом на
поддерживающие дозы
(1 мг/кг/суг)
2 Пересадка 3−5 5%-ный р-р
солидных мг/кг/сут
органов
В/в кап 1 раз в день
1 -2 нед Вводят за день до операции, в дальнейшем ежедневно до 1 -2 недель с переходом на поддерживающие дозы (0,7−2 мг/кг/сут)
циклоспорином, А нефротоксичности складывается из двух компонентов — прямого повреждения ткани почек и почечными гемодинамическими нарушениями. Собственная нефротоксичность препарата может быть уменьшена за счет снижения доз при длительной терапии (с начальной концентрации в плазме 200 нг/мл до 50−75 нг/мл через
2 мес терапии). Сосудистый компонент, в основе которого, как предполагают, лежит нарушение синтеза простагландинов, можно предупредить назначением альфа-адреноблокаторов [15, 31]. Другие побочные эффекты препарата и противопоказания представлены в табл. 13.
Близким по эффектам к циклоспорину, А является антибиотик такролимус (програф). Он принадлежит к группе макролидных антибиотиков и продуцируется Эиер^тусез tsukubaensis. Его механизм действия практически аналогичен механизму дей-
Новым иммунодепрессантом из группы антибиотиков является препарат сиролимус (рапамун), также относящийся к группе макролидов и продуцируемый Streptomyces hydroscopius. Помимо иммуноде-прессивного действия он обладает также противоопухолевой и противогрибковой активностью [27, 29].
Сиролимус угнетает активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов. В отличие от циклоспорина, А и такролимуса, ингибирующих I фазу активации, действие препарата направлено на II фазу. Подобно такролимусу и циклоспорину, А сиролимус также связывается с циклофиллином, образовавшийся комплекс угнетает активность фактора mTOR (mammalian target of rapamycin), не влияя на кальцинейрин. Ингибирование mTOR предупреждает активацию фосфатаз и киназ клеток, что влечет за собой нарушение пролиферации Т-кле-ток, индуцируемой интерлейкинами (ИЛ-2, -4, -7,
В Таблица 5. Клиническое применение сиролимуса
№ п/п Нозологическая форма Разовая доза (мг) Лекарственная форма Путь введения Кратность введения Длительность приема препарата Примечания
6 Флаконы по 60 и 150 мл (1 мг/мл) П/о Однократно Однократно В первые 48 часов после операции- с последующим переходом 4-
1 Пересадка почки 2 Флаконы по 60 и 150 мл (1 мг/мл) П/о 1 раз в день 2−3 мес Минимальная концентрация препарата в крови должна быть 4−12 нг/мл, а одновременно применяемого циклоспорина, А 150−400 нг/мл. После отмены циклоспорина, А концентрация сиролимуса в крови должна быть 12−20 нг/мл.
-15, -17). Сиролимус угнетает также дифферен- (проходящими самостоятельно через 6−15 ч), воз-
цировку В-лимфоцитов в антителопродуцирую- можны инфекционные осложнения. Они противопо-
щие клетки, тем самым снижая продукцию имму- казаны при повышенной чувствительности к препа-
ноглобулинов М, G, А [5, 18]. рату, выраженной иммунологической несостоятель-
Применяют сиролимус для предупреждения от- ности, инфекционных заболеваниях, сепсисе [25, 33].
торжения трансплантата при пересадке почки. Реко- Новым шагом в создании клеточно-селективных
мендуется применять препарат изначально в комби- иммунодепрессантов стало создание препаратов мо-
нации с глюкокортикоидами и циклоспорином, А в ноклональных антител — муромонаба (ортоклона), ба-
течение 2−3 мес. Дальнейшее продолжение лечение зилксимаба (симулекта) и дакликсимаба (зенапакса).
сиролимусом в комбинации с глюкокортикоидами Муромонаб (ортоклон) представляет собой мы-
может продолжаться только при условии отмены цик- шиные моноклональные антитела класса ОКТ-3. При
лоспорина, А (табл. 5). введении в организм они связываются с гликопро-
теиновыми рецепторами CD3 на поверхности Т-лим-
1.4. Антилимфоцитарные и моноклональные фоцитов, блокируя участие этих клеток в иммунном
антитела: иммуноглобулины антилимфоцитар- ответе. Эффект развивается очень быстро, в тече-
ные (тимоглобулин, атгам, антилимфолин-Кр), ние нескольких минут. Препарат применяется пре-
муромонаб (ортоклон), базилксимаб (симулект), имущественно при пересадке почки, печени, сердца
инфликсимаб (ремикейд) и костного мозга [22, 39].
Антилимфоцитарные антитела: иммуноглобу- Побочные эффекты (табл. 1) включают анафилак--
лины антилимфоцитарные (тимоглобулин, атгам, тоидные реакции, нейротоксичность, иммуносупрес-
антилимфолин-Кр) являются очищенным иммуногло- сию (обострение оппортунистических вирусных ин-:
булинами, приготовленным из гипериммунной сыво- фекций), повышение риска неопластических процесс
ротки лошадей, кроликов или овец, иммунизирован- сов. Для снижения риска побочных эффектов перед
ных человеческими тимоцитами. После введения пре- первым введением препарата (за 1−4 часа) вводят
параты связываются с поверхностными рецептора- метилпреднизолона сукцинат (1 мг/кг в/в), а через
ми циркулирующих лимфоцитов, вызывая 30 мин после введения — гидрокортизона сукцинат,
лимфопению и нарушая иммунный ответ [40,46]. Пре- (50−100 мг в/в).
параты вводят внутривенно капельно для профилак- Базилксимаб (симулект) — специфический им-
тики и лечения реакции отторжения трансплантата, сум- мунодепрессант. Он представляет собой химерные
марную дозу препарата и частоту введения устанав- моноклональные антитела, действие которых направ-
ливают индивидуально в зависимости от эффекта, пе- лено против рецептора ИЛ-2 (антиген CD25), экс-
реносимости, выраженности процесса и т. д. Обычно прессируемого на поверхности Т-лимфоцитов в от-
оптимальным считается уменьшение количества лим- вет на стимуляцию антигенами. Базилксимаб специ^
фоцитов на 30−50% от исходного. При этом достаточ- фически связывается с антигеном CD25 на активиро-
но избирательно угнетается клеточный иммунный от- ванных Т-лимфоцитах, экспрессирующих
вет (ГЗТ), а продукция антител сохраняется [40, 44]. '- высокоаффинный рецептор ИЛ-2, и таким образом
Введение препаратов может сопровождаться пи- предотвращает связывание ИЛ-2, служащее сигна-
ретическими реакциями, ознобом, недомоганием лом для пролиферации Т-клеток. Полная и непрерыв-
| НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ | ная блокада рецептора ИЛ-2 поддерживается до тех пор, пока концентрация базиликсимаба в сыворотке превышает 0,2 мкг/мл. По мере ее снижения уровень экспрессии антигена С025 возвращается к исходным величинам в течение 1−2 недель. При этом базилк-симаб не вызывает высвобождения цитокинов или миелосупрессии (табл. 6) [39]. Особенности фармакокинетики препарата представлены в таблице 14. В Таблица 6. Клиническое применение антилимфоцитарных Применение базилксимаба показано для профилактики острого отторжения трансплантата у больных с впервые пересаженной почкой. Препарат применяют на фоне проведения базисной иммуносу-прес-сивной терапии циклоспорином, А и глюкокортикои-дами. Количество побочных эффектов превышает 20%, основные из которых представлены в табл. 13. Сходными свойствами и показаниями к применению и моноклональных антител
№ Нозологическая п/п форма Разовая доза (м-) Лекарст- венная форма Путь введения Кратность введения Количество инъекций Примечания
1 Пересадка органов, профилактика и лечение 15 мг/кг/сут Тимогло-булин- флак. по 25 мг В/в кап 1 раз в день 14 С последующим переходом 4-
реакции отторжения трансплантата 15 мг/кг/сут Тимогло-булин- флак. по 25 мг В/в кап 1 раз в 2 дня 7 Первую дозу вводят за 24 ч до трансплантации или в течение 24 ч после операции
15 мг/кг/сут Атгам- Флак. по 50 мг/мл В/в кап 1 раз в день 14 С последующим переходом -1
15 мг/кг/сут Атгам- флак. по 50 мг/мл В/в кап 1 раз в 2 дня 7 Первую дозу вводят за 24 ч до трансплантации или в течение 24 ч после операции
5 мг/кг/сут Муромо- наб- флак. по 0,005 В/в 1 раз в день 10−14 У детей с массой тела меньше 30 кг доза препарата уменьшается вдвое
2 Профилактика острого отторжения трансплантата у больных с впервые пересаженной почкой 20 Базил-ксимаб- флак. по 20 мг В/в кап или струйно за 20−30 минут 1 раз в 4 дня 2 Первые 20 мг вводят за 2 часа до трансплантации. Вторую дозу (20 мг) вводят через 4 дня после операции. В случае отторжения пересаженного органа вторую дозу не вводят
1 мг/кг Дакли-ксимаб- флак. по 25 мг В/в за 15 минут 1 раз 14 дней. 5 Первое введение за 24 часа до трансплантации. Время введения второй и последующих доз не должно отклоняться от запланированного более чем на один день в ту или другую сторону
обладает препарат дакликсимаб (зенапакс) [23, 35]. Инфликсимаб (ремикейд) представляет собой химерные моноклональные мышиные антитела к ФНО-а. Препарат специфически связывает человеческий ФНО-а, причем обладает очень высокой аффинностью к растворимому и мембрансвязанному цитокину. Это приводит к активации комплемента и цитолизу клеток, формирующих воспалительный инфильтрат через механизм антителозависимой цитотоксичности. Кроме того, инфликсимаб усиливает апоптоз активированных Т-лимфоцитов путем увеличения синтеза гена-регулятора апоптоза (Вс1−2). Предполагается также влияние препарата на продукцию Тхт ци-токинов (ИЛ-2, у-ИФН) [34, 41].
Основная область применения препарата — ревматоидный артирит (РА) и болезнь Крона (БК), сходные по механизмам развития воспаления (табл. 7). При Б К инфликсимаб используется в случаях ре-
парата в сыворотке снижается, поэтому у больных с наиболее упорной формой БК рекомендуются повторные инфузии каждые 8 нед для поддержания клинического ответа и выхода в ремиссию. Не рекомендуется увеличение интервала между введениями более 15 нед, так как при этом возможно развитие РГЗТ. При ревматоидном артрите (РА) инфликсимаб может быть использован в комбинации с метотрексатом. В этом случае тормозится прогрессирование РА вне зависимости от наличия клинического ответа. Кроме того, комбинированное лечение инфлик-симабом и метотрексатом предотвращает прогрессирование функциональной недостаточности и улучшает качество жизни больных РА, в частности их физические возможности и некоторые психические параметры [32, 45].
Примерно у 13% пациентов, получающих инфликсимаб, отмечается появление антител к нему
¦ Таблица 7. Клиническое применение инфликсимаба
№ Нозологичес-п/п кая форма Разовая доза (мг) Лекарственная форма Путь введения Кратность введения Количество инъекций Примечания
1 Болезнь Крона 5 мг/кг Флак. по 0,1 В/в 1 раз в 2 мес до. выхода в ремиссию Индивиду- ально В дальнейшем поддерживающая терапия по 1 инъекции 1 раз в 8 недель
2 Ревматоидный артрит 3 мг/кг Флак. по 0,1 В/в 0, 2, 6 нед 3 С последующим переходом 1
1 раз в 8 нед До 6 Общая длительность курса до 54 недель
зистентности к действию стероидных гормонов и иммуносупрессорной терапии, причем он актимвен как при среднетяжелых, так и тяжелых формах заболевания. Препарат обладает пролонгированным действием и при неосложненном течении БК эффективен в виде однократного внутривенного введения. Частота ответа на инфликсимаб при стеро-идорези-стентных формах БК колеблется в интервале 50−81%, частота достижения клинической ремиссии составляет 25−48%. Частота поддержания ремиссии в течение 30 недель после однократного введения составляет 39−44% и не зависит от начальной дозы препарата — 5 или 10 мг/кг [2, 34]. Особенности фармакокинетики препарата представлены в табл. 14.
Действие инфликсимаба развивается быстро, уже через 2, нед можно наблюдать начало клинического эффекта. Оптимальная доза по данным контролируемых исследований, составляет 5 мг/кг (для лечения ревматоидного артрита 3 мг/кг). Продолжительность действия — до 30 недель после однократной инфузии, однако через 8−12 нед концентрация пре-
(НАСА — human antihimeric antibodies), что может иногда сопровождаться снижением эффективности препарата. В этом случае добавление к инфлик-симабу метотрексата, являющегося стандартным лечением, но не всегда хорошо эффективного и переносимого, вероятно, может уменьшать образование антител к инфликсимабу [37].
Побочные эффекты и противопоказания к применению инфликсимаба представлены в табл. 13.
1.5. Глюкокортикоиды (ГК): преднизолон (кортизон), метилпреднизолон (урбазон, ме-типред)
Препараты этой группы являются полусинтетичес-кими производными гормонов, синтезирующихся в коре надпочечников и обладающих разнообразным действием на организм. Основная физиологическая роль ГК — метаболическое обеспечение устойчивости организма к различным экстремальным воздействиям. Это достигается ценой усиления преимущественно катаболических процессов и ряда фармако-динамических эффектов. Выделяют следующие ос-
новные фармакологические эффекты ГК: противовоспалительный, иммунодепрессивный, противоаллергический, противошоковый и антитоксический. Дополнительно иногда выделяется антинеопластичес-кий эффект. Такое уникальное сочетание свойств позволяет использовать данные препараты в качестве иммунодепрессивных средств, оказывающими разносторонний эффект на иммунопатологический процесс при аутоиммунных и некоторых других заболеваниях.
Молекулярный механизм иммунодепрессивного действия ГК многогранен и включает в себя следующие этапы. Свободная форма ГК легко диффундирует через. цитоплазматическую мембрану и, обладая высоким сродством к присутствующим в цитоплазме рецепторам ГК, связывается с ними. Клетки иммунной системы в организме имеют специфические рецепторы для ГК, число которых зависит от фазы развития клетки и ее типа (подтипа). После формирования комплекса лиганд-рецептор следует его активация, перемещение в ядро и связывание с акцепторными местами. Этот комплекс влияет на транскрипцию специфических генов, которые кодируют белки (липокортины), обусловливающие действие ГК. Благодаря своему интрацеллюлярному действию ГК могут влиять на процессы апоптоза в иммунных клетках, изменять их пролиферацию и дифференцировку, воздействовать на продукцию и выделение цитокинов и других регуляторных факторов. Кроме того, одним из механизмов иммунодепрессивного действия глюкокортикоидов является активация пуринергической системы и запуск аде-нозин-индуцированного пути подавления пролиферации лимфоцитов. При этом происходит снижение активности А^ рецепторов со смещением функционального соотношения в пользу А2 пуриновых рецеп-- торов на мембранах лимфоцитов. Влияние Г К распространяется на многие клетки иммунной системы организма [7, 10, 13].
1. Т-лимфоциты. При использовании ГК возникает преходящая лимфопения, в которую вовлечены все субпопуляции Т-лимфоцитов. Эта лимфопения вызывается миграцией циркулирующих лимфоцитов в очаги лимфопоэза, такие как костный мозг, а также подавлением экспрессии некоторых адгезивных молекул (Сй2), что затрудняет связывание лимфоцитов с эндотелием. Кроме того, ГК могут смещать соотношение Тх, (продуцирующих главным образом ИЛ-2 и у-ИФН) и Тх2 (вырабатывающих ИЛ-4, -5, -10) в сторону увеличения последних. Кроме того, ГК мо-гуттормозить активацию Т-клеток, снижая продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-3, -4, -6, у-ИФН) за счет снижения экспрессии соответствующих генов. ГК способны подавлять транскрипцию или усиливать деградацию генов ИЛ-2 и рецепторов ИЛ-2, которые занимают центральное место в механизмах иммунного ответа.
2. В-лимфоциты. В противоположность Т-лимфо-цитам, В-лимфоциты относительно мало чувствительны к иммуносупрессивному эффекту ГК. Так, доза преднизолона в 20 мг/сут не оказывает влияния на
концентрацию иммуноглобулинов в сыворотке или продукцию антител. Интересным исключением является то, что у пациентов с системной красной волчанкой продукция анти-ДНК антител подавляется ГК очень сильно и резко. Только в высоких дозах ГК способны подавлять продукцию иммуноглобулинов и синтез антител.
3. Макрофаги. ГК тормозят дифференцировку и многие функции макрофагов, такие как экспрессия молекул I и II классов главного комплекса гистосовместимости, продукция и высвобождение проста-гландинов, лейкотриенов и цитокинов (например, ИЛ-1). Важное свойство активности ГК — блокада экспрессии и функциональной активности Рс и СЗ рецепторов мононуклеарных фагоцитирующих клеток ретикулоэндотелиальной системы. ГК могут также тормозить противоопухолевую и антибактериальную активность макрофагов.
4. Нейтрофильные гранулоциты. Под влиянием ГК тормозится адгезия нейтрофильных клеток к эндотелию. Это происходит в результате снижения экспрессии молекул адгезии (Е-селектин и ассоциированный с лейкоцитарной функцией антиген-1) на мембранах эндотелиальных клеток, стимулированных ИЛ-1, таким образом подавляя миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. Этот эффект ГК позволяет объяснить снижение резистентности больных к инфекции и развитие нейтрофильного лейкоцитоза на фоне глюкокортикоидной терапии. В низких дозах (20 мг/сут преднизолона) ГК не влияют на функции нейтрофилов, в более высоких — лишь в умеренной степени.
5. Другие иммунные клетки. ГК уменьшают число циркулирующих в крови эозинофильных и базофиль-ных гранулоцитов. В результате происходит уменьшение высвобождения ряда биологически активных веществ (гистамин, лейкотриены).
Среди современных ГК наиболее часто используемыми в качестве иммунодепрессантов являются преднизолон и метилпреднизолон, имеющие ряд преимуществ перед другими ГК по стойкости и выраженности лечебного эффекта, а также по переносимости. Реже используется гидрокортизон и другие ГК. Триамцинолон, хотя он в несколько меньшей степени задерживает в организме натрий и воду, вызывает у ряда больных похудение, слабость, мышечные атонии и атрофии, обладает более выраженным ульцерогенным действием. Поэтому для длительного применения в качестве иммунодепрессанта препарат непригоден. Дексаметазон может приводить к значительной задержке жидкости в организме с развитием недостаточности кровообращения. Кортизон в настоящее время практически не применяется в связи с меньшей эффективностью и худшей переносимостью препарата больными [15].
Для достижения иммунодепрессивного эффекта препараты назначаются (в основном) внутрь. При внутримышечном и внутривенном введении ГК их действие оказывается гораздо более кратковременным и в большинстве случаев недостаточным для проведения длительного лечения [10, 25].
Основным методом назначений ГК с иммуноде-пессивной и противовоспалительной целью в ревматологии является применение в начале курса лечения достаточно высоких доз препаратов (адекватно активности данной болезни) или быстрое их увеличение с последующим постепенным снижением. Дозы и темпы их снижения при разных заболеваниях совершенно различны- однако снижать концентрацию ГК следует сначала быстро, а затем медленнее. Кривая снижения должна быть в этом случае скорее „логарифмической“ (например, 60, 40, 20, 15,
10, 7,5, 5, 2,5, 0 мг), чем линейной (например, 60, 50,
40, 30, 20, 10, 0 мг). Во многих случаях ГК можно назначать в комбинации с другими антиревматичес-кими препаратами, а при необходимости — с любыми другими лекарственными средствами [8, 10].
Определенное распространение в ревматологии получила так называемая „пульс-терапия“ сверхвысокими дозами ГК, первоначально использованная для купирования кризов отторжения трансплантата. С этой целью обычно применяют метилпреднизолон (солю-медрол), который вводят внутривенно капель-но по 1−2 г/сут за 30−60 мин, на протяжении 3 дней подряд с повторениями 1 раз в месяц. Максимальная концентрация препарата в крови создается через 1 час с последующим снижением в течение 6−7 часов. Такое введение препарата позволяет быстро подавить проявления заболевания с небольшими побочными эффектами. В настоящее время „пульс-терапия“ играет важную роль при таких быстропрогрессирующих заболеваниях, как тяжелые формы нефрита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита. „Пульс-терапия“ не заменяет перорапь-ный прием ГК, но позволяет назначать их в меньших дозах и быстрее довести дозу до поддерживающей, а соответственно предупредить развитие осложнений. „Пульс-терапия“ метилпреднизолоном переносится достаточно хорошо. Основными ее побочными эффектами являются аваскулярный некроз (чаще у пациентов с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой), тахикардия, повышение АД, артралгии, миалгии [1, 10].
У больных, которым планируется длительный курс глюкокортикоидной терапии, может быть использована „альтернирующая терапия“, заключающаяся в назначении препарата через день в виде одной дозы. Эта доза должна быть в 2 раза больше той, которая использовалась до перевода на альтернирующую терапию. Среди преимуществ „альтернирующей терапии“ можно выделить меньшее подавление ги-поталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) — снижение риска развития надпочечниковой недостаточности и инфекционных осложнений- уменьшение задержки роста у детей. В то же время риск развития остеопороза не уменьшается [1, 8].
Переход с ежедневного приема на „альтернирующую терапию“ должен быть постепенным, после стабилизации состояния больного. Для данного вида терапии используются только препараты средней длительности действия (преднизолон, метилпреднизолон), после приема одной дозы которых ГГНС по-
давляется на 12−36 часов, но не природные ГК (выраженное минералокортикоидное действие) и не ГК длительного действия (высокий риск длительного угнетения ГГНС). „Альтернирующая терапия“ недостаточно эффективна при лечении гематологических заболеваний, язвенного колита, злокачественных опухолей, при тяжелых состояниях. Нередко пациенты с такими заболеваниями как системная красная волчанка и ревматоидный артрит плохо переносят назначение препаратов через день, поскольку симптомы становятся очень тяжелыми к концу второго дня. Основные показания к применению ГК в качестве иммунодепрессантов представлены ниже (табл. 8).
Основные побочные эффекты при длительной глюкокортикоидной терапии представлены в табл. 13. Эти явления обычно обратимы и исчезают после снижения доз или отмены препарата, но в большинстве случаев побочные явления кортикостероидной терапии поддаются коррекции и не требуют отмены препарата. По показаниям назначают гипотензивные или седативные средства, препараты калия, мочегонные- обострение хронической инфекции предупреждают назначением адекватных доз антибиотиков. Катабо-лическое действие стероидов можно уменьшить анаболическими средствами и препаратами кальция.
При длительной кортикостероидной терапии, особенно многолетней, развивается стойкая, но обратимая недостаточность коры надпочечников, приводящая в ряде случаев к смерти в связи с неожиданными стрессовыми ситуациями (травмы, операции и т. д.). Поэтому даже при умеренной дополнительной нагрузке на надпочечники целесообразно повысить суточную дозу ГК на одну таблетку, начиная за день до повышения нагрузки и кончая через день после ее прекращения.
II. „МАЛЫЕ“ ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
II. 1. Производные 4-аминохинолина: хло-рохин (хингамин, делагил), гидроксихпоро-хин (плаквенил)
Одним из производных 4-аминохинолина является хлорохин (хингамин, делагил). Механизм иммунодепрессивного действия этого препарата складывается из нескольких компонентов.
1. Основу иммунодепрессивного действия хло-рохина составляет его влияние на такие функции органелл, как рециклинг рецепторов в эндосомах'-и протеолиз в лизосомах. Рецепторы клеточной поверхности ряда лигандов интернализируются после взаимодействия лиганд-рецептор. Комплексы лиганд-рецептор сначала образуют углубление в области кларитин-окаймленных ямок, а затем погружаются внутрь в закрытых везикулах, из которых исключена значительная часть мембранного белка. Это приводит к 1000−10 000-кратному повышению концентрации рецепторных белков по отношению к плазматической мембране. При слиянии нескольких везикул образуются эндосомы с pH-
I Таблица 8. Клиническое применение глюкокортикоидов
N8 п/п Нозологическая форма Разовая доза (мг) Лекарственная форма Путь введе- ния Кратность введения Длительность приема препарата Примечания
1 Ревматизм 4−6 Метилпред-низолон- таб. по 0,004 П/о 4 раза в день 2 недели С дальнейшим снижением дозы на 2,5 мг каждые 5−7 дней. Курс лечения 1,5−2 мес
2 Системная красная волчанка 8−10 (МП) или 10−12 (П) П/о 4 раза в день 1,5−3 мес (до 6 мес и более) Острое и подострое течение (III степень активности). При нефротическом синдроме — до 1 мг/кг массы тела
6−8 Метилпред-низолон- таб. по 0,004 П/о 4 раза в день 1,5−3 мес (до 6 мес и более) Подострое течение II степени активности- хроническое течение П-Ш степени активности
4−5 Метилпред-низолон- таб. по 0,004 П/о 4 раза в день 1,5−3 мес (до 6 мес и более) I степень активности
¦ 4−8 (МП) или 5−10 (П) П/о 1 раз в день Очень длительно Поддерживающая терапия
3 Системная склеродер- мия 6 (МП) или 7,5 (П) П/о 4 раза в день 1−2 мес Острое и подострое течение III степени активности
¦ 4 (МП) или 5 (П) П/о 4 раза в день До достижения эффекта Острое и подострое течение II степени активности
¦ 4−8 Метилпред-низолон- таб. по 0,004 П/о 1 раз в день Годы Поддерживающая терапия
4 Ревматоидный артрит 6−24 (МП) или 7,5−30 (П) П/о 1 -4 раза в день До достижения эффекта В дальнейшем дозу препаратов уменьшают на ¼−1/8 таблетки до поддерживающей
, 2−6 (МП) или 2,5−7,5 (П) П/о 1 раз в день До стойкого улучшения или постоянно Поддерживающая терапия
Ns п/п Нозологическая форма Разовая доза (мг) Лекарственная форма Путь введения Кратность введения Длительность приема препарата Примечания
5 Хронический аутоиммунный гепатит 6−8 Метилпреднизолон- таб. по 0,004 П/о 4 раза в день 1 мес Далее ежемесячно дозу уменьшают на 4 мг до поддерживающей
4−8 Метилпреднизолон- таб. по 0,004 П/О 1 раза в день До 2 лет и более Поддерживающая доза
6 Гломерулонефрит с нефротическим синдромом 0,8 мг/кг/суг Или Метилпреднизолон- таб. по 0,004 П/О В 2−3 приема или однократно 1 -2 мес
1,6 мг/кг Метилпреднизолон- таб. по 0,004 П/о 1 раз в 2 ДНЯ 2 мес Альтернирующая схема
7 Реакция отторжения трансплантата 2 мг/кг/сут Преднизолон- таб. по 0,005 П/о 1 раз в день 7 дней, В первую неделю после. пересадки- в комбинации с азатиоприном, метотрексатом, циклоспорином А- с последующим переходом і
40 мг/суг Преднизолон- таб. по 0,005 П/о 1 раз в день 1 мес В комбинации с другими препаратами- с последующим переходом 4-
25 мг/суг Преднизолон- таб. по 0,005 П/о 1 раз в день 1 -2 мес
8 Гемобласто-зы (острые и хронические лейкозы), лимфогранулематоз 40−60 мг/м2 Преднизолон- таб. по 0,005 П/о 1 раз в. день 4−14 дней и более В комбинации с противоопухолевыми препаратами- дозы и длительность лечения варьируют в зависимости от вида патологии и ее клинического течения
9 Аутоиммунная гемолитическая анемия 1 мг/кг / Преднизолон- таб. по 0,005 П/о 1 раз в день До наступления ремиссии В комбинации с другими препаратами- с последующим переходом і
5−10 Преднизолон- таб. по 0,005 П/о 1 раз в день 2−3 мес
Примечание. МП — метилпреднизолон, таблетки по 0,004- П — преднизолон, таблетки по 0,005.
равным 5. Большинство рецепторов связывает лиганды при рН-7 и легко диссоциирует при рН-5. Некоторые типы рецепторов возвращаются в плазматическую мембрану, а их лиганды проходят в лизо-сомы для деградации.
Недиссоциированный хлорохин способен проникать через клеточные мембраны в такие орга-неллы с низкими значениями pH, как эндосомы (pH около 5) и лизосомы (рН-4), в которых закисление достигается посредством электронных протонных насосов. После проникновения в эти органеллы препарат протонируется, становясь менее липофиль-ным, и начинает накапливается в них, что приводит к повышению pH до 6. Следствием этого является нарушение рецикпинга рецепторов через эндосомы: рецепторы остаются в органеллах, их число на клеточной поверхности уменьшается. Препарат влияет и на функцию лизосом, в результате чего снижается внутрилизосомальный протеолиз [30]. Кроме того, хлорохин подавляет слияние внутриклеточных везикул, вследствие чего их число и объем возрастают, а плотность уменьшается. Таким образом, подавляется рециклинг рецепторов, а также внутриклеточный процессинг антигенов макрофагами и их последующее представление Т-лим-фоцитам. Уменьшается образование перекисей макрофагами [31, 50].
2. Блокада фосфолипазы А2, сопровождающаяся снижением образования и высвобождения проста-гландинов. При этом препарат проявляет противовоспалительное действие [7].
3. Подавление индуцированной активации Т-лим-фоцитов. Кроме того, происходит уменьшение образования антителобразующих клеток, что влияет, в основном, на ранние события клональной экспансии В-лимфоцитов и, вероятно, связано с подавлением секреции ИЛ-1 макрофагами [25].
Таким образом, на основании современных данных можно полагать, что основной мишенью препарата является макрофаг, хотя не исключается действие на нейтрофилы, фибробласты и лимфоциты [50].
Клиническое применение препарата показывает, что хлорохин (как и гидроксихлорохин) проявляют свой клинический эффект в процессе длительного лечения. Хорошо комбинируется с сапицилатами, кортикостероидами, иногда пиразолонами. Переносимость препаратов даже при длительной терапии довольно хорошая.
. Основным показанием к применению хлорохина являются ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия (табл. 9). Однако считается, что при ревматоидном артирите эффективность хинолинов несколько ниже, чем у препаратов золота
Таблица 9. Клиническое применение производных 4-аминохинолина

л/п
Нозологи-
ческая
форма
Разовая доза (мг)
Лекарственная форма
Путь
введения
Кратность
введения
Длительность
приема
препарата
Примечания
1 Ревмато- идный артрит 250 Таб. по 0,25 П/о 1 раз в день (вечером после еды) От 1 года и более Эффект более выражен при заболеваниях легкой и средней степени тяжести с преобладанием экссудативных явлений.
3 Системная. красная волчанка 250 Таб. по 0,25 П/о 2 раза в день (в обед и вечером после еды) 10 дней При подостром течении- с последующим переходом 1
250 Таб. по 0,25 П/о 1 раз в день 50−80 дней
Или
250 Таб. по 0,25 П/о 1 раз в день (вечером после еды) 2−3 дня При остром течении- с последующим переходом 4-
250 Таб. по 0,25 П/о '- 2 раза в день (в обед и вечером после еды) 50−60 дней
№ п/п Нозологическая форма Разовая Доза (и-) Лекарственная форма Путь введения Кратность введения Длительность приема препарата Примечания
3 Псориаз, келоидные рубцы 50−150. (13 мл) 5%-ный раствор Внутри- кожно 1 раз в 3−4 ДНЯ 4−20 инъекций Необходимо 2−3 курса с перерывами 1 -2 мес
и пеницилламина. Имеются данные о лечении хин-гамином келоидных рубцов, псориаза.
Основные побочные эффекты препаратов представлены в табл. 14. Переносимость гидроксихлоро-хина (плаквенила) несколько лучше, чем хлорохина.
11.2. Пеницилламин (купренил)
Пеницилламин (купренил) впервые был выделен из продуктов кислотного гидролиза пенициллина в 1943 г. Многие биохимические эффекты пеницилламина определяются его способностью образовывать комплексы с ионами меди и разрушать дисульфид-ные связи.
В основе иммунодепрессивного действия пеницилламина лежит его способность в присутствии ионов меди подавлять пролиферацию СР4+ и С08+ лимфоцитов, индуцированную митогенами, угнетать метаболизм полиморфноядерных лимфоцитов. Кроме того, пеницилламин может образовывать комплекс с пиридоксальфосфатом, необходимым для поддержания иммунного ответа, так что иммунодепрес-сивная активность может в определенной степени объясняться и этим механизмом. На функцию В-кле-ток и моноцитов он не действует.
Также препарат может расщеплять дисульфид-ные связи макроглобулинов, в частности, ревматоидного фактора. При систематическом лечении в течение нескольких месяцев наблюдается снижение титра ревматоидного фактора, которое предшествует некоторому клиническому улучшению [7].
Образуя хелатные соединения с медью, пеницилламин может подавлять лизил-оксидазу (медьсодержащая оксидаза), которая катализирует окислительное дезаминирование е-аминогрупп некоторых лизильных и оксилизильных остатков. В норме реакция приводит к образованию реактивных альдегидов, необходимых для образования меж- и внутриперекрестных связей, в молекуле коллагена. Кроме того, препарат может образовывать умеренно стабильные комплексы с предшественниками реактивных альдегидов, что приводит к повреждению внутримолекулярных связей и сопутствующему увеличению растворимого коллагена [1, 7].
Комплексы пеницилламин-медь обладают пе-рекисной дисмутазной активностью, т. е. они способны инактивировать свободные кислородные радикалы, образующиеся при дыхательном взрыве фагоцитирующих клеток и принимающие учас-
тие в поддержании хронического воспаления, а также инициирующие и поддерживающие аутоиммунные реакции при ревматоидном артрите. Пе-рекисная дисмутаза, осуществляющая защиту от перекисных радикалов, в синовиальной жидкости не определяется. Поскольку стимулированные полиморфно-ядерные лейкоциты генерируют пере-кисные радикалы в огромном количестве и типично обнаруживаются в синовиальной жидкости, они представляют собой потенциально большой источник повреждающих радикалов кислорода. Также препарат увеличивает уровень тиолов и восстановленного глутатиона, являющегося одним из компонентов системы антиоксидант-ной защиты [31, 28].
Наряду с препаратами золота пеницилламин является одним из наиболее перспективных средств для лечения ревматоидного артрита (табл. 10). Кроме того, эффективность препарата отмечена в терапии склеродермии. Используется для лечения ци-стинурии, поскольку способен разрушать сульфгид-рильные связи и обмениваться с цистеином с образованием более водорастворимого дисульфида пеницилламин-цистеина. Эффективен при болезни Вильсона-Коновалова (за счет образования хе-латных соединений с медью и выведения ее с мочой).
Побочные эффекты встречаются довольно часто, в связи с чем в 35−50% случаев препарат приходится отменять. Медленное, постепенное повышение дозы позволяет уменьшить частоту некоторых побочных реакций, тем более, что, например, при ревматоидном артрите эффективность терапии небольшими дозами (250−500 мг/сут) и большими (750 мг/сут и более) одинакова. Протеинурия отмечается более чем у 30% больных ревматоидным артритом, леченных пеницилламином. При биопсии почек в этом случае обнаруживается типичный нефрит с иммунными комплексами [1, 25].
Кожная сыпь является одним из наиболее частых осложнений терапии пеницилламином. При болезни Вильсона-Коновалова сыпь встречается чаще, что связано с более высокой начальной дозой препарата. Ранняя кожная сыпь появляется через 2 недели после начала лечения, а поздняя может появиться через несколько месяцев (или даже лет), не поддается терапии антигистаминными препаратами и требует отмены препарата [27, 28]. Другие побочные эфт фекты представлены в таблице 13.
1 1,3
Таблица 10. Клиническое применение пеницилламина
N8 Нозологичес- Разовая Лекарствен- Кратность Длительность
& quot-77. ваедв- 7* приема Примечания
п/п кая форма доза (ыг) ная форма введения
ния препарата
Ревматоид- 150 Капе, по П/о 1 -2 раза в
ный артрит 0,15 день (через
2 ч после еды)
2−4 нед Каждые 2−4 нед дозу увели-
чивают на 150 мг до достижения 600 мг/сут. По достижении клинического эффекта (через 3−6 мес переходят на поддерживающую дозу 150−300 мг/суг
Системная 150 Капе, по П/о 1−2 раза в 7−10 дней
склеродер- 0,15 день (через
мия. 2 ч после
еды)
Каждую неделю дозу увеличивают на 150 мгдо достижения 1−2 г/сут с последующим переходом I
450 Капе, по П/о 2−4 раза в 3−6 мес По достижении клинического
0,15 день (через эффекта переходят на под-
24 после держивающую дозу 150−300
еды) мг/сут
3 Болезнь 300−450 Капе, по П/о 3−4 раза в 7 дней Доза считается эффективной
Вильсона- 0,15 день (через если суточная экскреция меди
Коновало- 2 ч после с мочой & gt- 2 мг. В дальнейшем
ва еды) лечение длительное, контроль по уровню свободной меди в крови (& lt-10 мкг/мл)
II. 3. Препараты золота: кризанол (олеох-ризин), ауранофин (ридаур)
Препараты золота впервые были использованы для лечения ревматоидного артрита около 60 лет назад. В настоящее время наиболее широко используются кризанол (внутримышечно) и ауранофин (перорально). Предполагают, что препараты золота блокируют созревание и функцию мононуклеарных фагоцитов и Т-лимфоцитов. Показано, что препараты золота в значительных количествах аккумулируются в лизосомах типа, А в синовиальных клетках и других макрофагах у больных с воспалением суставов. Угнетается миграция и фагоцитарная активность макрофагов в воспалительном экссудате. Кроме того, вероятно, подавляется синтез проста-гландинов, активация системы комплемента, процессинг коллагена, блокируются лизосомальные и другие ферменты, включая протеинкиназу С Т-лимфоцитов. Также значительно снижается уровень и продукция 1 дМ. При долговременном введении препаратов золота больным ревматоидным артритом
в синовиальных клетках обнаруживаются нитеобразные отложения золота, которые персистируют в течение нескольких лет. Иногда одновремено с им-мунодепрессивным действием может отмечаться некоторая стимуляция клеточных иммунных реакций [17,38]. Основные показания к применению препаратов представлены в табл. 11.
При лечении ревматоидного артрита рекомендуется вводить кризанол в минимальной еженедельной дозе, эквивалентной 17 мг золота (1 мл 5% взвеси). Оптимальной является концентрация золота в сыворотке 250−300 мкг/100 мл. Лечение может проводиться длительно (1,5−2 года). На курс вводится не более 1 г золота (табл. 12). Одновременно с кри-занолом можно назначать нестероидные противовоспалительные препараты.
Побочные эффекты при применении препаратов золота (табл. 13) встречаются довольно часто, в связи с чем 50% больных прекращают лечение. Наиболее частыми симптомами являются пруритическая сыпь, протеинурия, иногда диарея (ауранофин). Меньшее значение имеют такие эффекты как нейт-ропения и интоксикация ЦНС [7, 31].
| НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ |
¦ Таблица 11. Клиническое применение кризанола
№ п/п Нозологическая Разовая Лекарствен- Путь Кратность форма доза (мг) ная форма введения введения Длительность примечания приема препарата
, 1 Ревматоидный 100(34 Кризанол- В/м артрит мгАи) 5%-ная суспензия. 200 (68 мг Аи) 1 раз в 2−5 дней 10−12 инъекций С последующим • переходом 1 10−12 инъекций С последующим переходом 1
50 (17 мг Аи) 1 раз в неделю До 1,5−2 лет При улучшении состояния интервалы между введениями могут быть увеличены до 2−3 недель
2 Псориатический Кризанол- В/м артрит 5%-ная суспензия
¦ Таблица 12. Клиническое применение ауранофина
№ п/п Нозологи- разовая Лекарственная Путь чвская. форма дрэа *мг* форма введения Кратность введения Длительность приема препарата Примечания
1 Ревмато- 6 (1,74 мг Ауранофин- П/о идный Аи) таблетки по артрит 0,003 Или 1 раз в день 4−6 мес Если через 4−6 месяцев эффект выражени недостаточно, то переходят к следующей схеме 4-
3 (0,87 мг Ауранофин- П/о Аи) таблетки по 0,003 2 раза в день 4−6 мес
3 (0,87 мг Ауранофин- П/о Аи) таблетки по 0,003 3 раза в день До 1,5−2 лет Если в течение 3-х месяцев эффекта нет, лечение следует прекратить
Препарат Противопоказания Побочные эффекты Лекарственные взаимодействия Примечания
Меркаптопурин, Повышенная Со стороны ЖКТ (анорексия, Варфарин (уменьшение. Отмечается полная. I
азатиоприн чувствительность к тошнота, рвота, диарея, холестаз, антикоагулянтного действия) — перекрестная резистентность с & gt-
препарату- гепатиты, язвообразование в котримоксазол (усиление тиогуанином-
0 (Л ш беременность (препарат полости рта и кишечнике) — миелодепрессии) — женщины детородного Г
назначают только по со стороны системы крови глюкокортикоиды, азатиоприн, возраста должны применять т
0 D жизненным показаниям) — (лейкопения, анемия, хлорамбуцил, циклофосфамид, надежные методы контрацепции _L [Г
0[ лактация тромбоцитопения, панцитопения) — циклоспорин, А (увеличение во время использования
и аллергические реакции- риска развития вторичных препарата m
0 пигментация кожи- опухолей) —
л '-З нефропатия- противоподагрические ?
S гиперурикемия препараты (увеличение риска ¦ W m со о
I S развития нефропатии и
L m о токсичности меркаптопурина)
* О 5 6 & gt- Микофенолата Повышенная Различные инфекционные Ацикловир, ганцикловир Контроль картины и т
мофетил чувствительность к заболевания вплоть до сепсиса- (повышение концентрации в периферической крови
препарату или к со стороны ЦНС крови обоих препаратов) — 1 раз/нед (в 1-й мес после
и микофеноловой кислоте- (головокружение, нарушения сна, пробенецид (повышение в операции), 1 раз/2 нед (во 2−3
& gt- беременность- тремор- реже- депрессия, крови концентрации неактивного мес), 1 раз/мес (в течение 1-го
* лактация- беспокойство, парестезии, метаболита) — года после операции) —
О осторожно назначают гипертонус мышц) — пероральные контрацептивы безопасность и эффектив-
О „1 больным с заболеваниями со стороны ССС (артериальная (при длительном совместном ность у детей и пожилых мало
1 S ЖКТ в фазе обострения гипертония- реже — тахикардия, использовании возможно изучена-
S мерцание предсердий, снижение эффекта женщины детородного
гипотензия) — контрацептивов) возраста должны использовать
m со стороны системы крови надежные методы контрацепции
* (лейкопения, тромбоцитопения, до начала, во время лечения и в
*0 анемия) — течение 6-ти недель после
О н со стороны ЖКТ (диспепсии, отмены препарата
го m гингивит, язвенный стоматит,
I эзофагит, гастроэнтерит, гепатит) —
I О гриппоподобный синдром-
S со стороны мочевыделительной
н гп системы (некроз почечных ¦¦
& quot-D j& gt- канальцев, гематурия) —
? гормональные нарушения,
S S импотенция- дерматологические реакции (акне, алопеция, реже -злокачествен-
н ные новообразования кожи) —
О? артралгии, миапгии, судороги
III мышц нижних конечностей, ¦
миастения-
го 0 со стороны дыхательной сис-
0 и го темы (кашель, фарингит- редко —
плевральный выпот, отек легких)
том е/гооз/г ОБЗОРЫ по клинической фармакологии и лекарственной терапии I 23
Препарат Противопоказания Побочные эффекты Лекарственные взаимодействия Примечания
Метотрексат Выраженные нарушения функции печени и/или почек- лейкопения, тромбоцитопения- беременность- лактация- асцит- язвенная болезнь желудка И двенадцатиперстной кишки- острые инфекционные заболевания Со стороны ЖКТ (стоматиты, гингивиты, анорексия, тошнота, диарея, энтерит, нарушения функции печени) — со стороны системы крови (лейкоз-пения, анемия, тромбоцитопения) — со стороны ЦНС (головная боль, сонливость, вялость, судороги — редко) — со стороны репродуктивной системы (нарушения оогенеза и сперматогенеза, дисменорея, импотенция) — со стороны мочевыделительной системы (цистит, гематурия) — аллергические реакции- дерматологические нарушения Пенициллин (усиление токсического действия метотексата) — ко-тримоксазол (усиление миелодепрессии) — фолаты (снижение эффекта метотрексата) — нестероидные противовоспалительные средства (увеличение токсичности метотрексата) — тетрациклин, хлорамфеникол (уменьшение всасывания метотрексата) — непрямые антикоагулянты (опасность геморрагий) Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время использования препарата., ,
Циклофосфа- мид Выраженные нарушения функции печени и/или почек- анемия, лейкопения, тромбоцитопения- беременность- лактация- кахексия- сердечная недостаточность Со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, боли в желудке, гепатит — редко) — со стороны системы крови (лейкопения, анемия, тромбоцитопения) — со стороны дыхательной системы (при применении высоких доз — пневмонит, легочный фиброз) — со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, одышка, миоперикардит, сердечная недостаточность) — со стороны ЦНС (головная боль) — со стороны репродуктивной системы (дисменорея, аменорея, азооспермия) — со стороны мочевыделительной системы (цистит, гематурия) — аллергические реакции Гипогликемизирующие препараты (усиление эффекта) — аллопуринол (усиление миелодепрессии) — непрямые антикоагулянты (увеличение эффекта) — цитарабин, даунорубицин, доксорубицин (увеличение кардиотоксичности) — ловастатин (увеличение риска мионекроза и почечной недостаточности) С осторожностью применяют у больных с подагрой и нефролитиазом. В процессе лечения контроль за картиной периферической крови (во время основного курса 2 раза в неделю, при поддерживающем лечении- 1 раз в неделю). Контроль за функцией печени и почек
Хлорамбуцил Повышенная чувствительность к препарату- выраженные нарушения функции печени и/или почек- желудочно-кишечные заболевания — гипоплазия костного мозга- предшествующая радиотерапия или терапия цитостатиками- Лейкопения (обратима, если прием препарата прекращен своевременно), анемия, тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, снижение содержания гемоглобина- тошнота, рвота, диарея, изъязвление слизистой рта- лихорадка- аллергические реакции- периферическая нейропатия- Повышение токсичности при сочетании с препаратами, интенсивно связывающимися с белками плазмы (конкуренция на уровне связи с белком) Во время лечения необходимо систематически (не менее 2−3 раз в нед) производить общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов. После цитостати-ческой или лучевой терапии препарат назначают не ранее чем через 1,5−2 мес после окончания предыдущего лече-эния (при условии отсутствия выраженной лейкопении,
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
24 Г ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ТОМ 2/2003/2
Препарат Противопоказания Побочные эффекты Лекарственные взаимодействия Примечания
Хлорамбуцил лейкопения- тромбоцито-пенйя- беременность- лактация- кахексия- анемия, лейкопения, тромбоцитопения- сердечная недостаточность интерстициальная пневмония, интерстициальный легочный фиброз- асептический цистит- вторичная аменорея- азооспермия- гепатотоксическое действие токсико-аллергического генеза: (гепатонекроз, холестаз) — передозировка: панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпиприпадки тромбоцитопении и анемии). При тяжелых нарушениях функции печени следует назначать меньшие дозы. Женщинам детородного периода рекомендуется использовать надежную контрацепцию
Циклоспорин, А Выраженные нарушения функции печени и/или почек- повышенная чувствительность к препарату и компонентам лекарственной формы — лактация Со стороны почек (нарушение концентрационной функции, интерстициальный фиброз) — со стороны ЖКТ (гипертрофия десен, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, нарушение функции печени) — со стороны системы крови (незначительная анемия, редко тромбоцитопения) — со стороны сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия) — со стороны ЦНС (головная боль, парестезии, судороги, редко миопатия, мышечная слабость) — со стороны репродуктивной системы (дисменорея, аменорея) — гипертрихоз, отеки- аллергические реакции Эритромицин, глюкокорти-коиды, верапамил, дилтиазем, доксициклин, кетоконазол (повышение концентрации циклоспорина, А в крови) — оральные контрацептивы (усиление гепатотоксич-ности) — метокпопрамид (увеличение всасывания циклоспорина А) — барбитураты, карбамазепин, нафциллин, рифампицин, сульфаниламиды, сульфинпиразон (уменьшение концентрации циклоспорина А) Опыт применения у беременных женщин ограничен
Такролимус Повышенная чувствительность к препарату Со стороны ЦНС (головные боли, тремор, нарушения сна) — со стороны ЖКТ (тошнота, диарея) — со стороны ССС (гипертензия) — гиперкалиемия, гипомагниемия, гипергликемия Макролидные антибиотики, флуконазол (повышение в крови концентрации такролимуса) — рифампицин (снижение эффекта такролимуса)
Сиролимус Повышенная чувствительность к препарату 1. Очень часто (1−10%) боли в животе, диарея- анемия, тромбоцитопения- тахикардия, гипокалиемия, гиперхолестери-немия- артралгии, периферические отеки- инфекции мочевых путей- акне Циклоспорин, А ингибирует метаболизм сиролимуса. Концентрацию препарата в крови следует тщательно контролировать при одновременном назначении с рифампицином, рифабугином Не требуется изменение дозирования у больных с нарушением функции почек
ТОМ 2/2003/2 ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ I 25
Препарат
Противопоказания
Побочные эффекты
Лекарственные взаимодействия
Примечания
2. Часто (1−10%) стоматиты- лейкопения- гепа-
тотоксйчность- некроз костной ткани- носовые кровотечения, пневмонии, пневмониты-кожные сыпи- нарушение заживления ран, оппортунистические инфекции
3. Редко (0,1−1%) панкреатит- лимфомы
(индукторы системы цито-хромов), кетоконазолом (ингибитор системы цитохромов)
Антитимоци-тарные глобулины
Повышенная чувствительность к препарату- беременность- лактация-
инфекционные заболевания, сепсис-
выраженная иммунологическая несостоятельность
Аллергические и иммунопатологические реакции (часто — лихорадка (51%), озноб (16%), кожная сыпь (27%) — иногда (5−10%) — симптомы, схожие с сывороточной болезнью- до 5% - миалгии, артериальная гипотензия, анафилактический шок, отек винке, ларингоспазм) — со стороны системы крови (часто — тромбоцитопения (30%), лейкопения (14%) — до 5% - нейтропения, гранулоцитопения, анемия, панцитопения, гемолиз или гемолитическая анемия, увеличение или разрыв селезенки) —
со стороны сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, сердечная недостаточность и отек легких (до 5%) — со стороны почек (изменения показателей функции почек (5−10%), острая почечная недостаточность (до 5%) —
со стороны ЖКТ и печени (тошнота и/или рвота, диарея (5−10%) — до 5% - желудочнокишечное кровотечение, изъязвление слизистой полости рта и глотки, изменения функциональных проб печени [5−10% ]) —
со стороны ЦНС (головная боль, слабость, судороги, спутанность сознания и дезориентация, головокружение, нарушение координации движений, тремор,
Потенцируют эффект других иммунодепрессантов-
могут быть нестабильны в растворах декстрозы и в растворах с кислым pH
Поскольку препараты обычно применяют в сочетании с глюкокортикоидами и антиметаболитами, необходимо тщательное обследование больных с целью выявления лейкопении, тромбоцитопении или сопутствующих инфекционных заболеваний. Поскольку с назначением препаратов может быть связана тромбоцитопения, больным, получающим этот препарат по поводу апластической анемии, может потребоваться переливание тромбоцитарной массы
пз
т
0
01 ш О и о-
а
0 * э
1
?
т
п
л
О
5
е
& gt-
и
2 & gt- * о з
0
1 5 5
3 т * & gt- и п н ш т I I О 5
4 т Т) & gt- ?
5
Н
О
га

га
о
?
и

го
Продолжение табл. 13 ' • і
Препарат Противопоказания Побочные эффекты Лекарственные взаимодействия Примечания
ригидность мышц, усиление потоотделения, обморок, парестезии (до 5%) — со стороны свертывающей системы крови (тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной артерии, носовое кровотечение)
Муромонаб Повышенная чувствительность к препарату- гипертермия выше 37,8 '-С- хроническая сердечная недостаточность- отечный синдром Отек легких (у пациентов, имеющих симптомы задержки жидкости) Поскольку нет данных о совместимости препарата с другими веществами для внутривенного введения, его не следует смешивать с другими препаратами Пациенты, получающие препарат, должны находиться в отделении кардиопульмоно-логической реанимации
Базилксимаб Повышенная чувствительность к препарату- беременность (за исключением тех случаев, когда возможная польза для матери превосходит вероятный риск для плода) — лактация (кормящие матери, получавшие препарат, должны воздержаться от грудного вскармливания в течение 8 нед после введения второй дозы) Запоры- инфекции мочевыводящих путей- тошнота- периферические отеки- гипертония- анемия- головная боль- гиперкалиемия Поскольку нет данных о совместимости препарата с другими веществами для внутривенного введения, его не следует смешивать с другими препаратами и всегда следует вводить при помощи отдельной системы Имеются ограниченные сведения о применении препарата при лечении лиц пожилого возраста, однако нет данных о необходимости изменения у них режима дозирования
Дакпиксимаб Повышенная чувствительность к препарату- беременность и лактация '- (за исключением тех случаев, когда возможная польза для матери превосходит вероятный риск для плода) Расстройства ЖКТ Несовместим в одном шприце с другими препаратами- совместим в терапии с циклоспорином, ганцикловиром, ацикловиром, такролимусом, азатиоприном, антитимоци-тарными иммуноглобулинами, муромонабом и кортикостероидами'- С острожностью применять у больных пожилого и старческого возраста
Инфликсимаб Повышенная чувствительность к препарату- туберкулез В первые 2 часа после инъекции (17%): лихорадка, головная боль, уртикарная сыпь, одышка, гипо-или гипертензия, слабость, боли в груди- Препарат не изучался у детей младше 18 лет- Ограничен опыт применения препарата у беременных.
I
& gt-
& lt-
?
I
о-
т
?
т
со
?
и
сг
ТОМ 2/2003/2 ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ I 2 & quot-7
Препарат Противопоказания Побочные эффекты Лекарственные взаимодействия Примечания
обострение инфекционных и гнойновоспалительных процессов (26%) — нарушение функции печени- анемия, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения- нарушение со стороны ЦНС- инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей (например, бронхит, пневмония), одышка и др Возможно нарушение нормального иммунного ответа у новорожденного. Женщина не должна кормить грудью по меньшей мере 6 месяцев после лечения
Хлорохин, гидроксихлорохин Повышенная чувствительность к препарату- ретинопатия, кератопатия, нарушения функции зрения- лактация Со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея) — со стороны системы крови (анемия, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз) — со стороны ЦНС (головная боль, нарушения сна, судороги, психозы) — аллергические реакции, дерматиты- фотосенсибилизация Дигоксин (увеличивается концентрация в плазме) — циметидин (снижение метаболизма и выведения хлорохина) — ампициллин (уменьшается всасывание) — аминогликозиды (потенцируют блокирующее действие гидроксихлорохина на нервно-мышечную передачу) Применение при беременности — по жизненным показаниям. С осторожностью назначают при дефиците глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназы, нарушениях функции печени и почек
Пеницилламин Лактация- беременность (кроме больных с болезнью Вильсона-Коновалова и цистинурией) — повышенная чувствительность к препарату Со стороны почек (нефрит — редко) — со стороны ЖКТ (афтозный стоматит, тошнота, рвота, диарея) — со стороны системы крови (редко) (анемия, тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия) — со стороны ЦНС (потеря или искажение вкусовых ощущений, полиневрит — редко) — со стороны дыхательной системы (редко) (пневмонит, альвеолит) — аллергические реакции (кожная сыпь, волчаночноподобные реакции) Железа препараты (уменьшают абсорбцию) — изониазид (усиливается токсическое действие) — дигоксин (снижение концентрации в крови) При болезни Вильсона-Коновалова и цистинурии одновременно назначают пиридоксин. Во время лечения контролируют кровь и мочу (1 раз в 2 недели в первые полгода, в дальнейшем — ёжемесячно), 1 раз в полгода — функцию печени
га 00 Окончание табл. 13 …
Препарат Противопоказания Побочные эффекты Лекарственные взаимодействия Примечания
— Препараты золота Лактация- Со стороны почек (нефропатия, Нестероидные противовос- В течение 1 -го года лечения I
беременность- протёинурия (редко) — палительные препараты ежемесячный контроль за & gt- & lt-
детский возраст- со стороны ЖКТ (стоматит, (увеличение эффекта) — картиной периферической
0 повышенная чувствитель- диарея, нарушение функции иммунодепрессанты крови и количеством белка в
01 (0 ность к препарату- печени) — (увеличение токсичности) моче, в течение 2-го года X
0 заболевания почек- со стороны системы крови (редко) лечения эти исследования I
и 5 сахарный диабет- (анемия, лейкопения, проводят каждые 2−3 месяца. с
3 декомпенсированные тромбоцитопения) — При протеинурии свыше 1 г/сут т
0 пороки сердца- аллергические реакции (кожная лечение прекращают
д кахексия- сыпь, конъюнктивиты)
3 5 милиарный и фиброзно- и
X кавернозный туберкулез- т
5? активная стадия гепатита- со
т О * нарушения кроветворения —? и [Г
0 5 Глюкокортикоиды Относительные: Со стороны костно-мышечной Азатиоприн (увеличение рис- Хорошо проникают через пла-
е сахарный диабет- системы (миопатии, ка побочных эффектов) — центу. Природные и нефтори-
& gt- и психические заболевания, остеопороз) — амфотерицин В (гипока- рованные препараты в целом
? эпилепсия- со стороны ЦНС (неустойчивое лиемия) — безопасны для плода и не ве-
& gt- * язвенная болезнь желудка и настроение, психоз) — антациды (уменьшение вса- дут к внутриутробному разви-
0 12-перстной кишки- со стороны ЖКТ (ульцерогенное сывания Г) — тию кушингоидоподобного —
0 выраженный остеопороз- действие, кровотечёния, барбитураты (снижение эф- синдрома и и угнетению ГГНС.
л 5 тяжелая артериальная ги- эзофагиты, диспепсии) — фекта Г) — При кормлении грудью низкие
пертензия- со стороны эндокринной димедрол (ускорение инакти- дозы Г, эквивалентные 5 мг
тяжелая сердечная недос- системы (задержка полового вации Г) — преднизолона, не представляют
таточность созревания, дисменорея, НСПВС (увеличение повреж- опасности для ребенка, так как
го * стероидный диабет, замедление дения ЖКТ) — Г плохо проникают в грудное
& gt- ¦д роста у детей) — гексамедин, дифенин, карба- молоко. Более высокие дозы
0 і со стороны сердечно- мазепин (ускорение инактива- препаратов и их длительный
Т Ш сосудистой системы ции Г в печени) прием могут вызвать задержку
т I (гипертензия) — роста и угнетение ГГНС
I п со стороны водно-электролит-
и 5 ного обмена (задержка натрия и
н воды, отеки, кипокалиемия) —
гп и со стороны иммунитета (активи-
& gt- п зация оппортунистических и ла-
тентных инфекций) —
5 со стороны глаза (глаукома, задняя субкапсулярная
катаракта) — '-
0 метаболические
? (гипергликемия,
го гиперлипидемия, повышение ап-
т петита, кушингоидный синдром,
0 0 отрицательный азотистый
Ь) го баланс)
н
о
га

га
о
о
и

га
0
01 (1)? ¦0 (Г
3
0 л 3 5
1 5 X ш О Л
о
5
в
& gt-
и
& gt-
л
о
а
о
п
5
5
3 т Л & gt- и
0
4 ш т
1 I О
5
н
т
и
& gt-
?
5
т
ш
Таблица 14. Фармакокинетика некоторых иммунодепрессантов [2, 5, 7, 10, 31, 42, 49]

101
Препарат
Абсорбция из ЖКГ
Пик Максимальная
¦пщвнтрацш концентрация аплазию в плазме
Т½
V“!,
л/кг
Пуп“ алиммации
Примечания
Азатиоприн
60%
1−2 ч
5 ч
0,81
Почки Низкая связываемость с белками
плазмы. Высокие концентрации в ткани печени, кишечника- в почках, легких, селезенке, мышцах — коцентрация равна плазменной
2 Меркаптопурин 5−37%
• 50'- (при в/в введении)
0,56 Почки, частично в активном виде (7−39%)
Незначительно проникает через ГЭБ- низкая связываемость с белками плазмы (19%) — есть эффект первого прохожденя
Микофенолата Биодоступ-мофетил ность, рассчитанная для активного метаболита-94%.
Почки (в активном виде & gt-1%) — около 6% - с калом
Метаболизируется при первом прохождении через печень с образованием активного метаболита — микофеноловой кислоты. Концентрация микофеноловой кислоты в плазме крови снижается на 40% при приеме препарата вместе с пищей. Связывание с белками плазмы (альбумином) —
97%. Микофеноловая кислота метаболизируется преимущественно глюкуронил-трансферазой с образованием неактивного фенольного глюкуронида
3 Метотрексат 70%
1−10 мкМ
2−3 ч (до 8 ч) 0,55
Почки (в неизмененном виде, желчь (менее 10%)
Связывается с альбуминами на 50%- незначительно проникает через ГЭБ (-3%) — при повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов
4 Циклофосфамид 74%
1 ч
7 ч 0,78 Почки, печень Связывание с белками плазмы —
13%. Через 3−5 дней Т½ снижается в среднем на 30%
5 Хлорамбуцил 87%
1,5 ч
1,5 ч (у фенил уксусного иприта в 1,6 раза больше)
0,29 Метаболизируется до фармакологически активного фенил-уксусного иприта. Выведение — почки (15−60%)
Связывание с белками плазмы —
99%. Не проникает через ГЭБ (в СМЖ не обнаруживается), проходит через плацентарный барьер
I
& gt-
& lt-
?
I

т
?
01
со
?
и
сг
со
?
0
01 со О •о ?
0 * 5
1
Л
га
О
*
О
5
е
& gt-
и
& gt-
7.
О
3
0
1 5 5
3
П1
*
& gt-
Т)
0
4 ш ш
1 I О
5
4 т и & gt- ?
5
ч
О
га

га
а
о
и

га
N1
п/п
Препарат
Абсорбция
изЖКТ
Пик концентрации в плазма
Мамсииальная концентрация в плазме
Т½
V»!,
л/кг
Путь алимшации
Примечания
Циклоспорин, А 25−50 '-
1,3−4ч 100−1000 5,6−10,7 1,3 Печень (свыше
нг/мл (до 19 ч) 90%),
От 50 до 60% циклоспорина в крови связывается с эритроцитами, 10−20% с лейкоцитами и лимфоцитами, 32% находится в
несвязанном виде. Концентрация в печени, легких, почках, поджелудочной железе, селезен-ке, жировой клетчатке, лимфоузлах превышает плазменную. Плохо проникает через ГЭБ и в молоко матери.
У детей отмечено ускорение элиминации препарата
7 Сиролимус
14%(при одновременном приеме с циклоспорином А)
1 ч после приема здоровыми- 2 ч после повторного приема больными с трансплантацией почки
Средние концентрации 9 нг/мл (при приеме 2 мг/день-
17 нг/мл при приеме 5 мг/день
-62 ч
Печень (91%), Средние равновесные концентрации
почки (2,2%) устанавливаются через 5−7 дней.
Коэффициент кровь/плазма — 36 (накап-ливается в форменных элементах крови).
Метаболизируется посредством О-деметилирования и/или гидрокси-лирования. Жирная пища уменьшает С «в крови на 34%, I
тах ~ тах
увеличивается в 3,5 раза, АІІС повышается на 35%. При легких и умеренных нарушениях функции печени средние значения АЦС возрастают. на 61%, а Т½ на 43%
8 Такролимус
— 16% (от 6 до 56%)
Эффективная концентрация 15−25 нг/мл
11,7 ч (у пациентов с пересадкой печени) — 21,2 ч у здоровых
0,88
Почки & lt- 1'-
Связывание с белками плазмы — 75−99%. Метаболизируется в печени
Базилксимаб (в/в 20 мг)
7,1±5,1
мкг/л
7,2 ± 3,2 сут
8,6±
4,1
Общий клиренс составляет 41+19 мл/ч. У взрослых больных не выявлено клинически значимого влияния массы тела или пола на такие фармакокинетические параметры, как объем распределения и клиренс.
Также было показано, что период полувыведения не зависит от возраста (в диапазоне 20−69 лет), пола и расовой принадлежности
I
& gt-
?
I
о-
т
?
сл
со
?
и

том г/гооэ/г обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии
Окончание табл. 14
№ п/п Препарат Абсорбция иэЖКТ Пик концентрации в плазме Максимальная концентрация в плазме Т½ Vd, л/кг Путь элиминации Примечания
10 Дакликсимаб (1 мг/кг через каждые 14 дней (всего 5 инфузий), при последнем (пятом по счету) введении препарата). Инфликсимаб (однократное введении 3, 5 или 10 мг/кг) 22±14 мкг/мл (после первого введения) 32±22 мкг/мл (после пятого введения. Соответственно 77, 118 и 277 мг/мл 270−919 4 (средний — 480 ч) Соответственно 8−9,5 дней Очевидно & lt- 1.0 Неизмененный препарат в моче не обнаруживается Эффективная концентрация (5−10 мкг/мл) при использовании рекомендованного режима введения сохраняется до 3-х месяцев. На системный клиренс дакликсимаба влияет масса тела, возраст, пол, раса и наличие протеинурии. При повторном назначении препарата (3 или 10 мг/кг каждые 4 или 8 недель при РА) возможна незначительная кумуляция в сыворотке после введения второй дозы.
11 Преднизолон 82% 30−90' 200'- 1,2 Почки (20%) Связывание с белками плазмы — 90−95%- биологический период полувы-ведения — 12−36 ч
12 Метилпредни- золон 0,5−0,7 мкг/мл (эффективная концентрация) & gt-200'- 1,5 Почки (4,9%) Связывание с белками плазмы — 8,3%- биологический период полувыведения — 12−36 ч
13 Хлорохин, гид-роксихлорохин 89% 3−5 ч 0,6−0,9 мкМ 6 дней (до 41 дня) 115 Почки (61%) Связывание с белками плазмы 60−70%. Накапливаются в высоких концентрациях в почках, печени, легких, селезенке, меланинсодержащих клетках глаз и кожи. Проникает через плаценту, выделяется с грудным молоком.
14 Пеницилламин 40−70% 1−3 ч 24−75 ч Печень, почки (в течение 24 ч выводится 60%) Максимальная абсорбция через 1,5 ч после еды.
15 Ауранофин 15−25% 0,5−0,7 мкг/мл 17−25 дней (пла- 0,045 Почки (15%) Связывание с белками плазмы — 60%
(эффектив- зма) — до 80 дней ная концен- (организм в це-трация) лом)
Схема 1. Клетки и цитокины в имунном ответе
Схема 2. Некоторые механизмы иммунодепрессивного и противовоспалительного действия глюкокортикоидов (Н. В. Шабашова, 1998)
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия, — изд. 2-е испр. и дополн, — М.: Универсум паблишинг, 2000, — 539 с.
2. Белоусова Е. А. Инфликсимаб — новый этап в лечении болезни Крона // Фарматека.- 2002. -
№ 9, — С. 17−25.
3. Кетлинский С. А., Калинина Н. М. Иммунология для врача, — СПб.: Гиппократ, 1998, — 156 с.
4. Насонов Е. Л., Соловьев С. К. Применение метотрексата в ревматологии, — М.: Б. И., 2000.- 128 с.
5. Новый иммунодепрессант рапамун // Эксперим. и клин, фармакол, — 2002, — Т. 62, № 2 — С. 67−69.
6. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии / Руководство для практикующих врачей, — М.: Бионика, 2002, — 368 с.
7. Руководство по иммунофармакологии / Под ред. Дейла М. М., Формена Дж. К.: Пер. с англ.- М.: Медицина, 1998, — 332 с.
8. Сорока Н. Ф. Глюкокортикоидные гормоны в клинике внутренних болезней, — Минск: Беларусь,
2000.- 126 с.
9. Справочник по иммунотерапии: Для практического врача.- СПб.: Диалог, 2002, — 479 с.
10. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Глюкокортикоидные препараты, — Смоленск:
Б. И., 1997, — 64 с.
11. Тотолян А. А., Фрейдлин И. С. Клетки иммунной системы, — СПб.: Наука, 2000, — 231 с.
12. Фрейдлин И. С. Структура, функции и регуляция иммунной системы. Иммунодефицитные состояния, — СПб.: Фолиант, 2000, — С. 17−90.
13. Шабашова Н. В. Лекции по клинической иммунологии (для врачей различных специальностей).- СПб.: Б. И., 1998, — 112 с.
14. Awumey Е. М., Моопда В. S., Sodam В. R. et at. Molecular and functional evidence for calcineurin-A alpha and beta isoforms in the osteoclast: novel insights into cyclosporin A action on bone resorption // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1999,-Vol. 254,
N 1, — P. 248−252.
15. Bach J. F. Immunosuppressive therapy of autoimmune diseases // Trends Pharmacol. Sci.- 1993, — Vol. 14, — P. 213−216.
16. Berney Т., Delis S., Kato T. et al. Successful treatment of posttransplant lymphoproliferative disease with prolonged rituximab treatment in intestinal transplant recipients // Transplantation.- 2002 — Vol. 74, N 7, — P. 1000−1006.
17. Blodgett R. C., Hever M. A., Pietrusco R. G. Auranofin: a unique oral chrysotherapeutic agent // Semin. Arthritis. Rheum.- 1984, — Vol. 13, — P. 255−271.
18. Brazelton Т., Morris R. Molecular mechanisms of action of new xenobiotic immunosuppressive drugs: tacrolimus (FK506), sirolimus (rapamycin), mycophenolate mofetil, and leflunomide // Curr.
Opin. Immunol.- 1996, — Vol. 8.- P. 710−715.
19. Caccavo D., Lagana S., Mitterhofer A. et al. Longterm treatment of systemic lupus erythematosus with cyclosporine A // Arthritis and Rheumatism. -
1997, — Vol. 40, N 1, — P. 27−35.
20. Chan Т. М., Li F. K., Tang C. S. O. et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis // The New England Journal of Medicine.- 2000 — Vol. 343, N 16, — P. 1156−1162.
21. Chirigos M. A. Immunomodulators: current and future development and application // Thymus.- 1992 — Vol. 19, — P. S7-S20.
22. Choi I., Schmitt W. E., Bahre A. et al. Recombinant chimeric OKT3/igM antibodies for immune suppression: evaluation in a human CD3 transgenic mouse model // Immunol. Lett.- 2002.- Vol. 80.- N2.- P. 125−128.
23. Ciancio G., Burke G. I/I/., Suzart K. et al. Daclizumab Induction, tacrolimus, mycophenolate mofetil and steroids as an immunosuppression regimen for primary kidney transplant recipients // Transplantation.- 2002, — Vol. 73.- N 7 — P. 1100−1106.
24. Colvin O. An overview of cyclophosphamide development and clinical application // Curr. Pharm. Des.- 1999.- Vol. 5, — P. 555−562.
25. Dale M., Foreman J., Fan T. Textbook of immunopharmacology.- Oxford: Blackwell Scientific Publication.- 1994, — 380 p.
26. Dambrin C., Klupp J., Morris R. Pharmacodynamics of immunosuppressive drugs // Current Opinion in Immunol.- 2000, — Vol. 12 — P. 557−562.
27. First M. Immunosupressive agents and their actions // Transplant. Proc.- 2002, — Vol. 34, —
N 5.- P. 1369.
28. Freedman M. Chemical basis for pharmacological and therapeutic actions of penicillamine // Proc. Roy.
Soc. Med.- 1977.- Vol. 70, Suppl. 3 — P. 50−60.
29. Gerber D., Bonham C., Thomson A. Immunosuppressive agents: recent developments in molecular action and clinical application //
Transplant. Proc.- 1998.- Vol. 30 — P. 1573−1581.
30. Gonzales-Noriega A., Gribb J. H., Talkad V., Sly IN. S. Chloroquine inhibits lysosomal enzyme pinocytosis and enhanced lysosomal enzyme secretion by impairing receptor recycling // J. Cell. Biol.- 1980-Vol. 85, — P. 839.
31. Goodman & amp- Gilman'-s. The pharmacological basis of therapeutics / Ed. J. G. Hardman et al. Ninth edition. New York et al.: McGraw-Hill.- 1998, — 1905 p.
32. Gummert J., Ikonen T., Morris R. Newer immunosuppressive drugs: a review // J. Am. Soc. Nephrol.- 1999.- Vol. 10, — P. 1366−1372.
33. Jordan S. et al. Immunomodulatory actions of intravenous immunoglobulin (IGIV): potential applications in solid organ transplant recipients // Pediatr. Transplant.- 1998, — Vol. 2.- P. 92−98.
34. Kavanaugh A., Maini ft, Breedveld F. et al. Subgroup analysis shows consistent clinical benefit in the ATTRACT trial: anti-TNFa monoclonal antibody, REMICADE, in RA patients on MTX // Arthritis Rheum.- 1999, — Vol. 42, Suppl. 9.- P. S78.
35. Lacha J., Simova M., Noskova L. et al. Zenapax versus OKT-3 prophylaxis in immunologically high-risk kidney transplant recipients // Transplant.
Proc.- 2001, — Vol. 33, N 3, — P. 2273−2274.
36. Lamers C. et al. Azathioprine: an update on clinical efficacy and safety in inflammatory bowel disease // Scand. J. Gastroenterol.- 1999, — Vol. 230, —
Suppl. 1, — P. 111−115.
37. Lampson L. Beyond inflammation: site-directed immunotherapy // Immunol. Today.- 1998.- Vol.
19.- P. 17−22.
38. Leibfarth J. H., Persellin ft H. Review: mechanisms of action of gold // Agents Action.- 1981, — Vol.
11.- P. 458−472.
39. Loertscher ft The utility of monoclonal antibody therapy in renal transplantation // Transplant. Proc. -2002.- Vol. 34, N 3, — P. 797−800.
40. Merion R. Current use of polyclonal antilymphocyte antibody preparations // Transplant. Proc.- 1999-Vol. 31.- P. 2208−2217.
41. Milosavljevic T., Jankovic G. Medical management of inflamatory bowel diseases-therapeutic options // Acta Chir. lugosl.- 2000 — Vol. 47, N 4, —
Suppl 1, — P. 43−47.
42. Nanni G., Pisanti F., Navarra P. et at. Lack of correlation between serum levels of mycophenolate mofetil and kidney transplant outcome in tacrolimus-based immunosupression // Transplant. Proc.- 2002.- Vol. 34, N 6, — P. 2085.
43. Nestle F., Burg G., Dummer R. New perspectives on immunobiology and immunotherapy of melanoma // Immunol. Today.- 1999.- Vol. 20.- P. 5−7.
44. Rowinski W., Korczak-Kowalska G» Samsel R. et at. Can the immunosuppressive effect of perioperative single high-dose antithymocyte globulin administration in kidney allograft recipients be due to apoptosis of activated lymphocytes? // Transplant. Proc.- 2002, —
Vol. 34, N 5.- P. 1622−1624.
45. Singer N., McCune W. Update on immuno-suppressive therapy // Curr. Opin. Rheumatol. -
1998.- Vol. 10, — P. 169−178.
46. Stegall M. D., Kim D. Y., Prieto M. et at. Thymoglobulin induction decreases rejection in solitary pancreas transplantation // Transplantation. -
2001, — Vol. 72, N 10.- P. 1671−1675.
47. Thomson A. W., Starzl T. E. New immunosuppressive drugs: mechanistic and potential therapeutic advances //Immunol. Rev.- 1993.- Vol. 136, — P. 71−98.
48. Wernick ft, Campbell S.M. Update in rheumatoloqy // Ann. Intern. Med — 2000, — Vol. 132.- P. 125−133.
49. Yura H. Synthesis and pharmacokinetics of a novel macromolecular prodrug of Tacrolimus (FK506), FK506-dextran conjugate // Journal of Controlled Release.- 1999.- Vol. 57, N 1, — P. 87−99.
50. Ziegler H. K., Unanue E. ft Decrease in macrophage antigen catabolism caused by ammonia and chloroquine is associated with inhibition of antigen presentation to T cells // Proc. Natl. Acad. Sci.- 1982.- Vol. 79.- P. 175.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой