Клинико-иммунологическая эффективность комплексной терапии простых гиперпластических процессов эндометрия с использованием иммунокоррекции

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

щему поезду", так как изменения в органах были уже необратимыми, и жизнедеятельность организма поддерживалась терапией искусственно. В дальнейшем (2006−2010) материнских смертей от преэкпампсии и эклампсии не было, что было связано со своевременной госпитализацией и досрочным родоразрешением в подготовленных стационарах не только для проведения интенсивной терапии беременных и родильниц, но и выхаживанием маловесных новорожденных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Сухих Г. Т., Мурашко Л. Е. Преэклампсия.- М.: ГЭОТАР-Ме-диа, 2010. — 565 с.
И. И. КУЦЕНКО, Ю. С. САФРОНОВА
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ПРОСТых ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИх ПРОЦЕССОВ эндометрия С ИСПОЛЬ3ОВАНИЕМ иммунокоррекции
? ?? ггт пптгггл щ, глптгггтп? псшшп гггглг? гшпгпгш I iiiiirm гтпггл пггппппгпггг гппггггпп гп ?, пгггщ 350 063, Г]? ГПГПГГПГ ГГ []ГГППП|, 4. E-mail: y_safronova@mail. ru, ПГГ 89 183 393 717
Исследования показали, что у значительного количества больных с простыми гиперпластическими процессами эндометрия (& gt-60%) в полости матки выявляются инфекционные агенты, у всех больных — иммунные нарушения на системном и локальном уровнях, усугубляющиеся при наличии внутриматочного инфекта. Это является патогенетическим обоснованием для введения в лечебный комплекс антибактериальной терапии (при наличии инфекционных факторов) и иммунотропной терапии.
Системное и местное введение рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкина) в комплексе терапии данного заболевания является эффективным способом коррекции нарушений иммунитета. Достигнутое применением ронколейкина клиническое уменьшение симптомов ПГЭ или их полное устранение с восстановлением фертильности сочеталось с нормализацией показателей цитокинового профиля.
Ключевые слова: гиперплазия эндометрия, инфекция, иммунотропная терапия, цитокины, ронколейкин.
I. I. KUTSHENKO, У. S. SAFRONOVA
CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL EFFECTIVENESS OF THE COMPLEX THERAPY OF SIMPLE HYPERPLASTIC ENDOMETRIAL PROCESSES USING IMMUNE-CORRECTION
The department of obstetrics, gynecology and perinatology Kuban state medical university,
Russia, 350 063, Krasnodar, Sedina, str. 4. E-mail: y_safronova@mail. ru, tel. 89 183 393 717
The studies showed that in most patients with hyperplasia endometrial (& gt-60%) there are infectious agents in air hole uterine, in all patients there are immune distortions on a systematic and local levels, intensified in a presence of intrauterine infection. This is a patogenetic prove for including antibacterial therapy (when infectious factors present) and immune therapy in a treatment'- complex. Systematic and local injection of the recombinant interleikin-2 (Roncoleikin) in the complex therapy of the considered decease is an effective method of immunity disorders'- correction. Achieved by using Roncoleikin clinical decline or complete elimination of ПГЭ symptoms with the recovery of fertility was combined with normalization of the cytokinins profile.
Key words: hyperplasia endometrial, infection, immune therapy, cytokines, roncoleikin.
2. Милованов А. П. Анализ причин материнской смертности. -М.: МДВ, 2008. — 227 с.
3. Милованов А. П. Патология системы «мать — плацента -плод». — М.: Медицина, 1999. — 445 с.
4. Сидорова И. С. Гестоз. — М.: Медицина, 2003. — 414 с.
5. S. Vadachkoria, G. B. Woelk. Preeclampsia risk // American journal of hypertension. — 2006. — Vol. 19. № 3. — P. 235−242.
6. N. James. Martin Jr., M. D., Cart H. Rose, M. D., Cristian M. Briery, M. D. Understanding and managing HELLP syndrome // Obstretrics and gynecology. — 2006. — Vol. 195. № 4. — P. 914−934.
Поступила 15. 08. 2011
Несмотря на значительное число исследований, посвященных различным аспектам, проблемы ги-перпластических процессов эндометрия, терапия их по-прежнему представляют значительные трудности [2]. Необходимо отметить, что среди различных видов гиперплазий наиболее часто (41,6%) встречаются простые гиперплазии эндометрия (ПГЭ) без атипии, причем 37,9% из них приходится на пациенток репродуктивного возраста. Это обусловливает особую ак-
туальность проблемы у данного контингента больных как с позиций профилактики рака эндометрия, так и с позиций восстановления и сохранения репродуктивной функции.
На современном этапе представления о патогенезе гиперпластических процессов эндометрия не ограничиваются традиционными концепциями «гипер-эстрогении». Появились исследования о воспалении и иммунных нарушениях в генезе ПГЭ. Однако вопрос
Кубанский научный медицинский вестник № 5 (128) 2011 j[K 618 145 007. 61: 615. 37
Кубанский научный медицинский вестник № 5 (128) 2011
о месте воспаления и роли иммунных дисфункций в патогенезе ПГЭ остается дискуссионным, поскольку результаты научных исследований немногочисленны и неоднозначны [1]. Накопленный к настоящему времени научный и клинический опыт, свидетельствует о возможности развития ПГЭ у молодых женщин в рамках сохраненных гормональных соотношений [7, 8, 9]. При этом для реализации своих эффектов в тканях-мишенях эстрогены используют множество вне- и внутриклеточных посредников, нарушения в работе которых приводят к изменению действия эстрогенов на органы мишени [6, 8]. Одними из основных медиаторов при нарушении межклеточных взаимодействий являются цитокины, участвующие в гормональной стимуляции пролиферации, регуляции ангиогенеза и апоптоза.
Исходя из существенной роли цитокинов и их рецепторов в процессах, связанных с трансформацией клеток [4], целесообразно оценить в сравнительном аспекте состояние цитокинового профиля на системном (периферическая кровь) и локальном (соскоб эндометрия) уровнях у больных с ПГЭ. При этом уточнение патогенетических механизмов гиперпластических процессов эндометрия позволяет обосновать с методологических позиций лечебную тактику.
На современном этапе разработка новых перспективных подходов к терапии ГПЭ базируется на сведениях о значимости состояния иммунного статуса при данной патологии. Это диктует необходимость обоснования введения в комплекс лечения адекватной, патогенетически значимой иммуномодулирующей терапии [3, 5].
Целью работы явилось повышение эффективности лечения простых гиперпластических процессов эндометрия у пациенток репродуктивного возраста путем разработки патогенетически обоснованной комплексной терапии с включением иммунокоррекции.
Материалы и методы исследования
Клиникo-иммyнoлoгичecкoe обследование было проведено 158 женщинам в возрасте от 21 до 40 лет, из них 138 больным — простыми ГПЭ без признаков атипии и 20 здоровым женщинам (группа иммунологического контроля), обратившимся для постановки вну-триматочной спирали.
Диагноз ПГЭ был установлен на основании данных анамнеза, жалоб больных, кпинико-лабораторного обследования, трансабдоминального и трансвагинального ультразвукового исследования органов малого таза (УЗИ), а также при гистероскопическом обследовании (ГС), раздельно-диагностическом выскабливании матки (РДВМ), подтвержден патоморфологическим исследованием соскоба эндометрия. Иммунную систему исследовали с позиции общего (по показателям концентрации цитокинов в периферической крови) и местного (концентрация цитокинов в соскобе эндометрия) иммунитета. Твердофазным иммуноферментным методом с использованием диагностических тест-систем оценивали содержание интерлейкина-1-бета (ИЛ1в), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-2 (ИЛ-2), интерлейкина-10 (ИЛ-10).
Всем пациенткам были проведены обследование гормонального статуса, консультирование эндокринологом для исключения эндокринной патологии, в том числе метаболического синдрома.
Для получения данных о наличии специфических и неспецифических инфекционных агентов проводил-
ся забор материала для бактериологического посева на микрофлору и ПЦР-диагностики на специфическую флору в два этапа: из цервикального канала на амбулаторном этапе при подготовке к оперативному лечению и повторно, непосредственно при проведении ГС с РДВМ из цервикального канала, из полости матки (после зондирования).
Основными жалобами больных на момент поступления в стационар были: меноррагии, метроррагии, менометроррагии, бесплодие.
При гистологической верификации диагноза ПГЭ у 74 (53,6%) больных была установлена диффузная гиперплазия эндометрия (железистая гиперплазия, железисто-кистозная гиперплазия), у 64 (46,4%) — очаговая форма (железистая гиперплазия на фоне секреторного эндометрия) ПГЭ.
Полученные данные об изменении системного и локального иммунитета явились патогенетическим обоснованием для разработки новой комплексной терапии ПГЭ, включающей в себя наряду с современными традиционными методами введение иммунотроп-ной терапии рекомбинантным ИЛ-2 (ронколейкином®, ООО «Биотех», Санкт-Петербург) на системном и локальном уровнях.
Для оценки эффективности предлагаемой терапии все пациентки были разделены на две клинические группы:
— основная группа (70 пациенток), в дополнение к традиционной получавшая ронколейкин,
— группа сравнения (68 пациенток), получавшая традиционную комплексную, в том числе гормональную терапию.
Учитывая выявленные нами различия в исходных клинико-иммунологических показателях, в зависимости от наличия или отсутствия инфекционного агента в полости матки в каждой из этих групп были выделены 2 подгруппы:
— больные ПГЭ без наличия инфекционного агента -в основной группе 28 пациенток, в группе сравнения 24 пациентки-
— больные ПГЭ с наличием инфекционного агента -в основной группе 42 пациентки, в группе сравнения -44 пациентки.
Включение больных в ту или иную группу проводилось методом случайной выборки.
Традиционное лечение у всех пациенток включало проведение РДВМ под контролем ГС, нестероидную противовоспалительную терапию в послеоперационном периоде и гормонотерапию по общепринятым схемам комбинированными оральными контрацептивами (этинилэстрадиол 30 мкг + гестоден 0,075 мг) в течение 6 месяцев. У больных с наличием инфекционного агента в дополнение проводилась антибактериальная терапия по чувствительности к антибиотикам по получению результатов обследования.
В основной группе дополнительно к традиционной терапии вводился ронколейкин по следующей методике: сразу после проведения ГС с РДВМ, на 2-й и 4-й дни назначали ронколейкин по следующей методике: 0,25 мг ронколейкина разводили в 2 мл 0,9%-ного раствора NaCL, доводили объем до 50 мл с добавлением 0,5 мл 10%-ного раствора человеческого альбумина и через полипропиленовый катетер, введенный в полость матки до уровня дна, в течение 4 часов орошали ее с дренированием через цервикальный канал. Системно ронколейкин вводился сразу после раздельного
диагностического выскабливания матки под контролем гистероскопии — 0,5 мг ронколейкина, растворенного в
2 мл воды для инъекций, вводили подкожно по 0,5 мл в четыре точки передней брюшной стенки. Клиническая эффективность лечения оценивалась через 1, 6 и 12 месяцев после окончания курса лечения. Иммунологическая эффективность оценивалась через 1 и 6 месяцев после окончания курса терапии.
Результаты исследований обработаны методом определения критерия Фишера (F) для оценки непараметрических показателей групп малых выборок и критерия Стьюдента.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ состояния гормонального статуса показал, что среди обследованных больных с простыми гиперплазиями эндометрия только в 35,5% случаев отмечалось нарушение гормонального фона в виде неполноценной II фазы или ановуляции. В 64,5% случаев имели место ненарушенные гормональные соотношения.
При обследовании на наличие инфекционных факторов на этапе подготовки к оперативному лечению, до поступления в стационар только у 7 (5,1%) пациенток из цервикального канала были выделены культуры Ureaplasma urealitycum и/или Mycoplasma genitalis (в количестве более 105 степени), по поводу чего была проведена соответствующая терапия. Перед проведением оперативного лечения, по полученным нами данным, из цервикального канала ни у одной больной патологической флоры не было выделено. Из полости матки специфической инфекции, в том числе вирусов, также выделено не было. При этом у 86 (62,3%) больных из полости матки были выделены возбудители неспецифической этиологии в количестве более чем 105 степени. Наиболее часто микробная флора была представлена Enterococcus faecalis и Escherichia coli -у 54 (39,1%) и у 38 (34,8%) пациенток соответственно. Моноинфекция была выявлена у 34 (24,6%) больных, в остальных случаях диагностирована микст-инфекция в виде комбинации 2−4 возбудителей. Необходимо отметить, что инфекционный фактор в 89,9% выявлялся у пациенток с ненарушенным гормональным фоном. Несмотря на наличие условно-патогенного инфекта в полости матки, утверждать о наличии воспалительного процесса в эндометрии мы не можем, поскольку объективных доказательных данных о наличии воспаления по кпинико-лабораторной, гистероскопической картине и гистологическому исследованию эндометрия нами выявлено не было.
При исследовании цитокинового статуса у всех пациенток в периферической крови наблюдались усиление провоспалительного и снижение противово-
спалительного звена, тогда как на локальном уровне имело место увеличение как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов, достоверно более выраженное при наличии инфекта. Наиболее объективным и достоверным критерием состояния цитокинового профиля при ПГЭ у пациенток репродуктивного возраста явился прововоспалительный индекс [ПВИ = (ИЛ1р+ИЛ6+ФНОа)/(ИЛ10+ИЛ4)], величина которого однонаправленно возрастала как в периферической крови, так и в эндометрии (наиболее выраженно). При этом наличие инфекта вызывало достоверное увеличение ПВИ на локальном и на системном уровнях. Учитывая однонаправленные и достоверные отличия ПВИ как на системном, так и на локальном уровне у всех больных по отношению к группе контроля, для оценки эффективности проводимой терапии возможно использование данного маркера при исследовании только периферической крови.
У всех больных после окончания лечения имела место положительная клиническая динамика, но степень ее выраженности отличалась в зависимости от метода терапии.
До начала лечения жалобы на нарушения менструальной функции предъявляли все пациентки. Основной жалобой являлись метроррагии — у 38 (53,5%) больных в основной группе и у 33 (46,5%) больных группы сравнения. В обеих клинических группах у всех пациенток через 1 месяц после окончания гормональной терапии данный симптом не наблюдался (Р& lt-0,05). Однако через 6 месяцев после окончания гормональной терапии в основной группе данный симптом также отсутствовал (Р& lt-0,05), а в группе сравнения отмечался рецидив метроррагии у 2 (2,9%) пациенток в подгруппе с отсутствием инфекционных факторов и у 4 (5,9%) больных с наличием инфекции. К концу периода наблюдения в основной группе отмечался рецидив данного симптома всего у 2 (2,8%) пациенток подгруппы с отсутствием инфекта и у 1 (1,4%) — в подгруппе с наличием инфекционных факторов (Р& lt-0,05), в то время как в группе сравнения к данному периоду мониторинга в подгруппах рецидив наблюдался еще у 2 (2,9%) и 3 (4,4%) соответственно. Таким образом, восстановление менструальной функции по симптому «метрорра-гия» в основной группе отмечалось более чем в 3 раза чаще относительно группы, получавшей только традиционную терапию (рис. 1).
Аналогичная динамика характерна и для симптома меноррагии. В основной группе, в подгруппе с отсутствием инфекта, только к концу периода мониторинга отмечался данный симптом у 1 (1,4%) больной (Р& lt-0,05). В подгруппе с наличием инфекта к 6−12-му месяцам отмечался рецидив только у 2 (2,8%) пациенток (Р& lt-0,05).
Рис. 1. Динамика симптома метроррагии в процессе мониторинга в клинических группах (%)
Рис. 2. Динамика симптома меноррагии в процессе мониторинга в клинических группах (%)
Кубанский научный медицинский вестник № 5 (128) 2011
Кубанский научный медицинский вестник № 5 (128) 2011
В то время как в группе сравнения уже к 1-му месяцу после отмены гормонотерапии жалобы на меноррагию предъявляли 1 (1,5%) пациентка подгруппы с отсутствием инфекта и 2 (2,9%) больные в подгруппе с наличием инфекционного фактора. К концу периода наблюдений рецидив данного симптома наблюдался еще у
3 (4,4%) больных в подгруппе без инфекции, а в подгруппе с наличием инфекта к концу мониторинга отмечался рецидив у 2 (2,9%) больных. Таким образом, по симптому меноррагии также отмечалась достоверная положительная разница в основной клинической группе: практически полное исчезновение данного симптома и незначительное количество рецидивов (4,2% больных), тогда как в группе традиционной терапии рецидив отмечен у 11,8% пациенток (Р& lt-0,05) (рис. 2).
Максимальная положительная динамика отмечалась в основной группе по симптому «менометрор-рагия». Так, после проведенного лечения ни у одной пациентки в течение всего периода мониторинга этот симптом более не наблюдался (Р& lt-0,05). В группе сравнения в течение первого полугодия у 1 (1,5%) больной был отмечен рецидив в подгруппе с отсутствием ин-фектов и у 2 (2,9%) — в подгруппе с наличием инфектов. К концу периода мониторинга еще 1 (1,5%) пациентка в подгруппе с наличием инфекции начала предъявлять жалобы на менометроррагии.
До начала лечения бесплодием страдали 18,8% пациенток. Наступление беременности наблюдалось в обеих клинических группах в течение всего периода наблюдения. В группе, получавших ронколейкин, в подгруппе с отсутствием инфектов через полгода после окончания основного курса терапии бесплодной осталась только 1 (1,4%) пациентка (Р& lt-0,05), у которой беременность так и не наступила к окончанию периода мониторинга. В то время как в группе получавших только традиционную терапию к концу периода мониторинга беременность наступила у 3 (4,4%) больных в подгруппе с отсутствием инфекционного агента и у 1 (1,4%) пациентки с наличием инфекционного фактора (рис. 3).
Рис. 3. Динамика бесплодия в процессе мониторинга в клинических группах (%)
В целом проведенный сравнительный анализ показал более высокую клиническую эффективность предложенной терапии с введением в комплекс иммуномодулятора ронколейкина: более эффективное восстановление менструальной функции и в 2 раза чаще наступление желанной беременности.
Комплексный анализ данных мониторирования ци-токинового профиля в обеих клинических группах позволил обнаружить ранние (через 1 месяц) позитивные иммуномодулирующие эффекты: полное достижение нормального диапазона в отношении ИЛ1р, достоверное снижение концентрации ИЛ6 и ФНОа (в 2 раза) и
ИЛ2 (в 2,4 раза), а также достоверное возрастание ИЛ4 в 1,8 раза относительно исходного уровня. Необходимо отметить, что спустя 6 месяцев после гормональной терапии в группе сравнения концентрация провоспали-тельных цитокинов ИЛ1р, ФНОа, ИЛ4 и величина ПВИ находились в пределах исходного фона (до лечения), и лишь содержание ИЛ6, ИЛ10 и ИЛ2 имело достоверные отличия от такового, но все исследуемые параметры не достигали уровня нормы, что может иметь прогностически неблагоприятное значение и свидетельствовать о риске возникновения рецидивов. При этом предлагаемая комплексная терапия не приводила к рецидиву нарушений содержания про- и противовоспалительных цитокинов в отдаленные сроки мониторинга больных вне зависимости от наличия инфекта, и по целому ряду параметров эффекты нормализации были более выраженными и стабильными.
Результаты проведенного исследования позволяют считать ронколейкин патогенетически обоснованным препаратом выбора иммунотропной терапии у больных ПГЭ репродуктивного возраста. Системное и местное введение рекомбинантного интерлейкина-2 в комплексе терапии данного заболевания является эффективным способом коррекции нарушений иммунитета. Достигнутое применением ронколейкина клиническое уменьшение симптомов ПГЭ или их полное устранение с восстановлением фертильности сочеталось с нормализацией показателей цито-кинового профиля периферической крови.
Все вышеперечисленное позволяет рекомендовать предлагаемую комплексную терапию ПГЭ с системным и местным (внутриматочным) применением ронколейкина в широкую клиническую практику.
ЛИТЕРАТУРА
1. Адамян Л. В. Цитокины перитонеальной жидкости и периферической крови больных с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки / Л. В. Адамян, X. 3. Гусаева, И. А. Василенко // Проблемы репродукции. — 2008. — № 6. — С. 16−19.
2. Кулаков В. И., Адамян Л. В. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний / Под ред. проф. В. И. Кулакова и проф. Л. В. Адамян. — М., 2006. — С. 3−11.
3. Макаров О. В. Специфическая иммунотерапия в комплексном лечении рака яичников / О. В. Макаров, A. A. Кротенко, В. Н. Косецкий // Журнал акуш. и жен. болезней. — 2001. -Вып. 1. — T. XLX. — С. 43−46.
4. Симбирцев A. C. Цитокины: новые подходы к диагностике и терапии: Материалы V съезда иммунологов и аллергологов СНГ// Аплерг. и иммунол. — 2003. — Т. 4. № 2. — С. 62.
5. Турлак Е. В. Комплексный подход к лечению гиперпласти-ческих процессов эндометрия у женщин в перименопаузе // Материалы Международного конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». — М., 2006. — С. 188.
6. Akhmedkhanov A., Zeleniuch-Jacquotte A., Toniolo P. Role of exogenous and endogenous hormones in endometrial cancer: review of the evidence and research perspectives // Ann NY Acad. Sci. -2001. — Vol. 943. — P. 296−315.
7. Amant F., Moerman P., Neven P. et al. Endometrial cancer // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P. 491−505.
8. Horn L. C., Dietel M., Einenkel J. Hormone replacement therapy (HRT) and endometrial morphology under consideration of the different molecular pathways in endometrial carcinogenesis // Eur. j. obstet gynecol. reprod. biol. — 2005. — Vol. 122. — P. 4−12.
9. Ryan A. J., Susil B., Jobling T. W., Oehler M. K. Endometrial cancer. Cell Tissue Res. — 2005. — P. 21−26.
Поступила 03. 08. 2011

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой