Электрокаталитический метод получения спироциклопропилбарбитуратов

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Химия


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

УДК 547. 639. 7
О. О. Соколова*, Е. О. Дорофеева, М. Н. Элинсон, А. Н. Верещагин, Н. О. Степанов, Г. И. Никишин
Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН, Москва, Россия 119 991 Москва, Ленинский просп., д. 47
*Высший химический колледж РАН, Москва, Россия 125 047 Москва, Миусская пл., д. 9 e-mail: olga.o. sokolova@gmail. com
ЭЛЕКТРОКАТАЛИТИЧЕСКИЙ МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ
СПИРОЦИКЛОПРОПИЛБАРБИТУРАТОВ
Электролиз барбитуровых кислот и бензилиденмалононитрилов в метаноле в бездиафрагменной ячейке в присутствии бромида натрия в качестве медиатора приводит к образованию соответствующих спироциклопропилбарбитуратов с выходом 55−93%. Разработанная электрокаталитическая система предлагает уникальный подход к легкой сборке спиросочлененного циклопропанового кольца.
Ключевые слова: электрохимия- барбитураты- циклопропан- спиросоединения
Производные барбитуровых кислот (замещенные пиримидин-2,4,6(1#, 3#, 5#) —
трионы) активируют функцию j-аминомасляной кислоты — природного нейромедиатора передачи нервного импульса в центральной нервной системе и имеют широкий спектр воздействия, от легкой седации до анестезии. [1] Их также применяют в качестве успокаивающих, противосудорожных и противоэпилептических препаратов. В ряду замещенных
пиримидинтрионов,
спироциклопропилбарбитураты занимают особое место, так как являются ингибиторами TNF и MMP. [2,3] Таким образом, перспективным направлением является синтез этих соединений и последующее изучение их фармакологических свойств.
В настоящее время известно несколько методов получения спироциклопропилбарбитуратов.
Например, к образованию пиримидинового цикла приводит конденсация мочевины и эфиров 1,1-циклопропилдикарбоновой кислоты в
присутствии основания. [3−5] Однако, помимо низкого выхода из-за различных побочных реакций, недостатками такого подхода являются необходимость специальной очистки
растворителя, использования сильного основания и высокой температуры.
Спироциклопропилбарбитураты также
получают при взаимодействии карбенов или илидов с бензилиденбарбитуратами. [4,6] Аналогичный подход используется при реакции активированных олефинов с N, N'--диалкилбарбитуровой кислотой в присутствии молекулярного галогена. [7] Это самый удобный из описанных в литературе способов получения
спироциклопропилбарбитуратов, однако этот метод требует использования эквимолярного количества галогена.
Среди современных методов органического синтеза в настоящее время всё большее значение приобретает электрохимический синтез органических соединений благодаря уникальным свойствам электрического тока как универсального окислителя и восстановителя для осуществления разнообразных превращений органических соединений, создания эффективных, технологичных и экологически безопасных процессов. [8]
Одно из наиболее интенсивно развивающихся в последние годы направлений органического электросинтеза — непрямое электрохимическое окисление или восстановление с использованием медиаторов. Использование
электрокаталитического метода предоставляет уникальную возможность легкой сборки циклопропанового кольца. [9]
Данная электрокаталитическая стратегия зарекомендовала себя как удобный способ синтеза циклопропанов из простых СН-кислот, таких как малононитрил [10] и эфиры малоновой кислоты. Использование сложных гетероциклических СН-кислот в электрокаталитических условиях является перспективным путем получения новых соединений со спироциклопропановым фрагментом.
В данном исследовании изучено электрокаталитическое окисление барбитуровых кислот в присутствии бензилиденмалононитрилов в метаноле в бездиафрагменной ячейке с использованием графитового анода и железного катода.
о
*чЛ
оА

N I
R1 1а-с
a R1 = Ме b R1 = Et cRx=H
+
О
2j
R-
2a-i
a R2 = H- b R2 = 2-OMe- с R2 = 4-Me- d R2 = 4-iBu- e R2 = 2-C1- f R2 = 4-F- g R2 = 4-C1- h R2 = 3-Br- i R2 = 4-N02
электролиз, 2 F/моль- 32 мин
MeOH, NaBr
R1 3a-p
a R1 = Me, R2 = H- b R1 = Me, R2 = 2-OMe- с R1 = Me, R2 = 4-Me- d R1 = Me, R2 = 4-iBu- e R1 = Me, R2 = 2-C1- f R1 = Me, R2 = 4-F- g R1 = Me, R2 = 4-C1- h R1 = Me, R2 = 3-Br- i R1 = Me, R2 = 4-N02- j R1 = Et, R2 = H- k R1 = Et, R2 = 4-C1- 1R1 = R2 = H- m R1 = H, R2 = 2-OMe- n R1 = H, R2 = 2-C1- o R1 = H, R2 = 4-F- p R1 = H, R2 = 3-Br
На первом этапе были проведены исследования по поиску оптимальных условий
электрохимической трансформации барбитуровых кислот и бензилиденмалононитрилов (таблица 1).
Таблица 1. Электролиз барбитуровой кислоты ^ и бензилиденмалононитрила 2a с образованием 2-арил-4,6,8-триоксо-5,7-диазаспиро[2,5]октан-1,1-дикарбонитрила 3a. a]
Медиатор Плотность тока, [мА/см2] Темпера- ?ура Выход [%][b]
NaBr 50 30 43
NaBr 100 30 65
NaBr 200 30 54
NaBr 100 20 73
NaBr 100 10 93
NaBr 100 0 55
Nal 100 10 57
[a] 1a (5 ммоль), 2a (5 ммоль), медиатор (3 ммоль), MeOH (20 мл), железный катод (5 см2), графитовый анод (5 см2), пропущено 2 F/моль электричества. [b] Выход 3а.
Как следует из таблицы 1, изменение температуры оказывает сильное влияние на ход реакции. Так, при температуре 10oC выход спироциклопропилбарбитурата составляет 93%, но повышение, равно как и понижение температуры резко снижает выход 3а. Оптимальным медиатором является КаБг. При одинаковых условиях замена NaBr на Nal существенно снижает выход реакции.
В найденных оптимальных условиях (плотность тока 100 мА/см2, пропущено 2 F/моль электричества, медиаторная система NaBr-MeOH, время реакции 32 мин) проведены реакции барбитуровой, а также ^^-диалкилбарбитуровой кислотами в присутствии
бензилиденмалононитрилов.
Таблица 2. Электролиз барбитуровых кислот и бензилиденмалононитрилов. [a]
Барбитуровая кислота 1 Олефин 2 R1 R2 Выход [%] [b]
1a 2a Me H 3a, 93
1a 2b Me 2-OMe 3b, 75
1a 2c Me 4-Me 3c, 77
1a 2d Me 4-/Bu 3d, 78
1a 2e Me 2-Cl 3e, 61
1a 2f Me 4-F 3f, 68
1a 2g Me 4-Cl 3g, 75
1a 2h Me 3-Br 3h, 84
1a 2i Me 4-NO2 3i, 74
1b 2a Et H 3j, 65
1b 2g Et 4-Cl 3k, 61
1c 2a H H 3l, 91
1c 2b H 2-OMe 3m, 55
1c 2e H 2-Cl 3n, 60
1c 2f H 4-F 3o, 65
1c 2h H 3-Br 3p, 68
[а] (5 ммоль), 2я (5 ммоль), №Вг (3 ммоль), МеОН (20 мл), железный катод (5 см2), графитовый анод (5 см2), пропущено 2 F/моль электричества, 100 мА/см2, 10оС. [Ь] Выход спироциклопропилбарбитурата 3.
Из полученных данных следует, что характер заместителя в олефине не влияет на общий ход реакции, и разработанный электрокаталитический процесс протекает в мягких условиях с бензилиденмалононитрилами, имеющими как донорные, так и акцепторные заместители в ароматическом кольце.
На основании полученных данных, а также с учетом данных, полученных ранее [7], предложен механизм взаимодействия барбитуровых кислот и
бензилиденмалононитрилов с образованием 2-
арил-4,6,8-триоксо-5,7-диазаспиро[2,5]октан-1,1-
дикарбонитрилов.
Реакции на электродах, происходящие в ходе электрокаталитического окисления в метаноле, являются обычными для используемого медиатора — соли галогеноводородной кислоты, и включают образование галогена на аноде и метилат-анионов на катоде:
Анод: 2Br- - 2e = Br2
Катод: 2CHзOH + 2e = 2CHзO- + Ш
Образование галогена на аноде визуально заметно как темно-бурое окрашивание раствора при проведении электролиза без перемешивания. На катоде наблюдается выделение водорода,
О
Таким образом, совместный электролиз барбитуровых кислот и
бензилиденмалононитрилов приводит к образованию замещенных
спироциклопропилбарбитуратов 3a-p с выходом 55−93%.
Предложенный электрокаталитический метод является удобным для получения спироциклопропилбарбитуратов из недорогих коммерчески доступных реагентов. Электролиз
получающегося в результате восстановления метанола.
Под действием метилат-аниона из барбитуровой кислоты генерируется анион А. Далее анион барбитуровой кислоты присоединяется по Михаэлю к
бензилиденмалононитрилу с образованием аниона В.
Бромирование аниона В приводит к замещенному 2-арил-1 -бром-2-(1,3 -диалкил-2,4,6-триоксогексагидропиримидин-5 -ил)этан-1,1-дикарбонитрилу С. При депротонировании аниона С метилат-анионом образуется анион Б, циклизация которого приводит к конечному соединению 3. В ходе процесса в растворе постоянно регенирируется бром-анион и метанол, реакция требует лишь каталитического количества медиатора.
О Ar
протекает в метаноле в присутствии NaBr в режиме постоянного тока в бездиафрагменном электролизере, снабженном графитовым анодом и железным катодом. Целевое вещество кристаллизуется непосредственно из реакционной смеси и не требует дополнительной очистки. В качестве окисляющего реагента используется универсальный, экологически чистый и самый дешевый окислитель — электрический ток.
Соколова Ольга Олеговна студентка второго курса ВХК РАН, Россия, Москва Дорофеева Евгения Олеговна к.х.н., м.н.с. лаб. № 1, ИОХРАН, Россия, Москва Элинсон Михаил Николаевич д.х.н., проф., в.н.с. лаб. № 1, ИОХ РАН, Россия, Москва Верещагин Анатолий Николаевич к.х.н., с.н.с. лаб. № 1, ИОХ РАН, Россия, Москва Степанов Никита Олегович к.х.н., м.н.с. лаб. № 1, ИОХ РАН, Россия, Москва
Никишин Геннадий Иванович д.х.н., проф., чл. -корр. РАН, зав. лаб. № 13, ИОХ РАН, Россия, Москва
Литература
1. C. J. Suckling — Trends in Medicinal Chemistry (Eds.: H. van der Goot, G. Domany, L. Pallos and H. Timmerman), Elsevier, Amsterdam, 1989, p. 805.
2. S. -H. Kim, A. T. Pudzianowski, K. J. Leavitt, J. Barbosa, P. A. McDonnell, W. J. Metzler, B. M. Rankin, R. Liu, W. Vaccaro, W. Pitts // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 1101−1106.
3. J. Duan, B. Jiang, L. Chen, Z. Lu, J. Barbosa, W. J. Pitts // Barbituric acid derivatives as inhibitors of TNF-alpha converting enzyme (TACE) and/or matrix metalloproteinases US Pat. Appl., 2003, 229 084.
4. W. Fraser, C. J. Suckling, H. C. S. Wood Latent inhibitors. Inhibition of dihydroorotate dehydrogenase by spirocyclopropanobarbiturates // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 3137−3144.
5. R. H. McKeown, R, J. Prankerd First thermodynamic dissociation constants of barbituric acid derivatives in water at 25 °C. 5,5-Alkylenebarbituric acid derivatives. A comparison with 5,5-dialkylbarbituric acids, and with mono- and dicarboxylic acids // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2: Phys. Org. Chem., 1981, 481−487.
6. A. F. A. Shalaby, I. I. Abd El-Gawad Reactivity of the exocyclic double bond in 5-arylidene derivatives of barbituric and thiobarbituric acids // J. Prakt. Chem., 1971, 6, 1022−1030.
7. M. N. Elinson, A. N. Vereshchagin, N. O. Stepanov, T. A. Zaimovskaya, V. M. Merkulova, G. I. Nikishin // Tetrahedron Lett., 2010, 51, 428−431.
8. Organic Electrochemistry (Ed.: H. Lund) // Marcel Dekker Inc., New York, 2000
9. Yu. N. Ogibin, M. N. Elinson, G. I. Nikishin Mediator oxidation systems in organic electrosynthesis // Russ. Chem. Rev., 2009, 78, 89−140
10. M. N. Elinson, A. I. Ilovaisky, V. M. Merkulova, T. A. Zaimovskaya, P. A. Belyakov, G. I. Nikishin // Mendeleev Commun., 2011, 21, 122−124.
Sokolova Olga Olegovna*, Dorofeeva Evgeniya Olegovna, Elinson Michail Nikolaevich, Vereshchagin Anatolii Nikolaevich, Stepanov Nikita Olegovich, Nikishin Gennady Ivanovich
N. D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry RAS, Moscow, Russia
* Higher Chemical College RAS, Moscow, Russia
e-mail: olga.o. sokolova@gmail. com
THE ELECTROCATALYTIC SYNTHESIS OF SPIROCYCLOPROPYL BARBITURATES
Abstract
The combined electrolysis of barbituric acids and benzylidenemalononitriles in methanol in an undivided cell in the presence of sodium bromide results in efficient formation of the corresponding spirocyclopropylbarbiturates in 5593% substance yield. The electrocatalytic reaction smoothly proceeds under neutral and mild conditions with benzylidenemalonotitriles bearing both electron-donating and electron-withdrawing groups. The implication of electrocatalysis allows to combine synthetic virtues of both methods and accounts for efficient approach to medicinally relevant spirocyclopropylbarbiturates avoiding inconvenient direct use of molecular halogen or halogenated substrates in accordance with concepts of modern green chemistry.
Keywords: electrochemistry- barbiturates- cyclopropane- spiro compounds

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой