Особенности диагностики и лечения болезни Грейвса у детей и подростков

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Обзоры литературы
ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ГРЕЙВСА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
В. А. Калдымова, А.В. Кияев
ГБОУВПО «Уральская государственная медицинская академия «Министерства здравоохранения РФ, г. Екатеринбург
Калдымова В. А. — аспирант кафедры педиатрии и неонатологии ФПК и ПП ГБОУ ВПО УГМА МЗ РФ- Кияев А. В. — доктор мед. наук, доцент кафедры педиатрии и неонатологии ФПК и ПП ГБОУ ВПО УГМА МЗ РФ, начальник отдела эндокринологии ГБУЗ СО «ОДКБ № 1», главный детский эндокринолог М З Свердловской области.
Management of Graves'- disease in children and adolescents V.A. Kaldymova, A.V. Kiyaev
Ural State Medical Academy, Ekaterinburg
Введение
Болезнь Грейвса (БГ) — системное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки стимулирующих антител к рецептору тиреотропного гормона (АТ-рТТГ), клинически проявляющееся увеличением щитовидной железы (ЩЖ) с развитием синдрома тиреотоксикоза в сочетании с экстратирео-идной патологией. Первичная заболеваемость БГ у детей невысока и в среднем составляет 1−2 на 100 тыс. детского населения в год. Несмотря на то что ключевая роль АТ-рТТГ в развитии зоба и тиреотоксикоза известна давно, только недавно стало понятным влияние генетических факторов на инициацию болезни [9, 11, 42]. Генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунных тиреопатий составляет до 70% риска возникновения заболевания и состоит из ряда взаимодействий предрасполагающих и протективных аллелей нескольких генов, отвечающих за узнавание антигенов и/или иммуномодуляцию [15, 22, 28]. Одной из характерных особенностей БГ в детском возрасте является относительная резистентность к консервативному лечению, особенно у детей в препубертатном возрасте и в возрасте младше 5 лет [2, 37]. Высокая частота рецидивов после отмены тиреостатической терапии способствовала тому, что детские эндокринологи, в частности в Северной Америке, стали выступать за использование терапии радиоактивным йодом у лиц более молодого возраста, даже в качестве терапии первой линии [35]. Несмотря на простоту использования и доказанную краткосрочную безопасность радиоактивного йода,
об отдаленной безопасности этого метода лечения сведений пока недостаточно, особенно у молодых пациентов, являющихся более уязвимыми к воздействию радиации и имеющих потенциально более высокую продолжительность жизни. Кроме того, до настоящего момента не выявлены надежные факторы, позволяющие прогнозировать исходы тиреостатиче-ской терапии у детей, а их идентификация позволила бы оптимизировать индивидуальный подход к лечению каждого ребенка [12].
Методы определения антител к рецептору ТТГ
Для определения АТ-рТТГ у детей, так же как и у взрослых, используются радиорецепторные или биологические методы [31, 46]. Радиорецепторный анализ основан на конкурентном ингибировании связывания радиоактивного ТТГ с его рецептором. Такие антитела получили название TBII (TSH binding inhibitory immunoglobulins — иммуноглобулины, ингибирующие связывание ТТГ, или АТ-рТТГ (TRAbs)). Необходимо отметить, что определение TBII не отражает биологической активности антител. Его уровень свидетельствует об общем количестве АТ-рТТГ у пациента, как стимулирующих, так и блокирующих. Методы второго поколения на основе твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) обладают большей чувствительностью и специфичностью. Эти методы у детей с нелеченым или впервые диагностированным тиреотоксикозом, так же как и у взрослых, позволяют выявить АТ-рТТГ у 95% пациентов
Для корреспонденции: Кияев Алексей Васильевич — thyroend@mail. ru 10
с болезнью Грейвса, тогда как методы первого поколения — только у 80% [4, 14, 41]. В методах второго поколения вытеснение меченого ТТГ из связи с рецептором калибруется по стандартной кривой, использующей референсные стандарты АТ-рТТГ, при этом за единицу измерения принимается количественное определение концентрации антител (Ед/л). Уровень АТ-рТТГ & gt- 1,0 Ед/л считается повышенным и диагностически значимым. Методы с использованием свиного рецептора ТТГ или рекомбинантного человеческого рецептора ТТГ (М22) обладают эквивалентной чувствительностью и специфичностью в диагностике БГ, но, тем не менее, необходимо помнить, что результаты исследования при использовании различных методик не взаимозаменяемы в количественном отношении [28, 30]. В последние несколько лет методологическая замена бычьего рецептора к ТТГ на рекомбинантный человеческий рецептор к ТТГ (М22) и изменение типов АТ-рТТГ способствовали созданию метода третьего поколения, чувствительность и специфичность которого считается наиболее высокой. Так, АТ-рТТГ («Thermo Scientific BRAHMS TRAK human») обнаруживаются более чем у 99% взрослых пациентов с БГ, не получавших лечение. Большим плюсом этого метода являются его автоматизация и быстрота выполнения (30 мин), что, несомненно, приведет к его широкому использованию в клинической практике [19, 21].
Стимулирующие АТ-рТТГ, выявляемые с помощью биологического метода, обозначаются как TSI (thyroid-stimulating immunoglobulin) или TSAbs (thyroid-stimulating Abs). Поскольку как ТТГ, так и АТ-рТТГ реализуют свои эффекты посредством цАМФ-зависимого протеинкиназного пути передачи сигнала, в биологических методах в качестве конечной точки используется уровень цАМФ. В биологических методах первого поколения уровень цАМФ определялся в культуре крысиных тиреоцитов (линия FRTL-5) после воздействия сыворотки пациента [12]. В методах второго поколения процедура была значительно упрощена. Стимуляция цАМФ оценивается посредством люминесценции клеточной линии (CHO), экспрессирующей человеческий рТТГ, в которую введен ген цАМФ-зависимой люцифера-зы, при этом предварительного выделения IgG из сыворотки крови не требуется [17, 20, 29]. В более усовершенствованном методе дикий тип рТТГ заменен новой линией клеток с химерным (Мс4) человеческим рецептором ТТГ [26]. Ответ может быть получен в течение суток [27]. Биологические методы высокочувствительны и специфичны для обнаружения TSI в рамках научных исследований, но результаты в обычной клинической практике достаточно вариабельны. Так, при использовании биологических ме-
тодов первого поколения ТБ1 были обнаружены у 91% детей и подростков с впервые диагностированной БГ, а в двух других исследованиях ТБ1 были выявлены только у 51 и 56% заболевших детей соответственно [18, 33]. Эти данные говорят о том, что врач должен знать, какой биологический метод используется для определения ТБ1 в клиниках или лабораториях, и помнить о широком диапазоне чувствительности методов. Корректно выполненные биологические методы являются на сегодняшний день наиболее точными и чувствительными для определения уровня стимулирующих АТ-рТТГ, однако в большинстве случаев они неприемлемы для рутинной клинической практики, так же как и наиболее современные, усовершенствованные, но дорогие методики. Исследование уровня АТ-рТТГ с применением биологического метода может быть использовано для диагностики БГ в том случае, когда ТЯЛЪб определяются в «сером» диапазоне или не выявляются. В подобной ситуации также будет целесообразно применение радиоизо-топной сцинтиграфии ЩЖ. В отличие от ТКЛЪб, к которым относятся все типы АТ-рТТГ вне зависимости от варианта их активности, методы, определяющие ТБ1, неинформативны для выявления блокирующих АТ-рТТГ [12].
Методы лечения БГ
Методы лечения БГ у детей не отличаются от таковых у взрослых пациентов, однако в отношении оптимального выбора и показаний к лечению БГ в детском возрасте до сих пор нет единого мнения. Учитывая отсутствие специфической иммунотерапии, направленной на подавление выработки и активности АТ-рТТГ, существующее на сегодняшний день лечение направлено на химическую блокаду синтеза тиреоидных гормонов тиреостатиками либо на удаление щитовидной железы посредством тирео-идэктомии или ее разрушение радиоактивным йодом. Каждый способ лечения имеет свои преимущества и недостатки в отношении эффективности, ближайших и отдаленных осложнений, времени, необходимого для устранения тиреотоксикоза, и соблюдения условий, необходимых для проведения того или иного метода лечения [5]. В большинстве случаев медикаментозная терапия воспринимается в качестве терапии первого выбора большинством детских эндокринологов. Тем не менее терапия радиоактивным йодом получает все большую популярность, особенно среди некомплаентных подростков, пациентов с развитием побочных эффектов на тиреостатичес-кой терапии и наличием противопоказаний к хирургическому лечению. С другой стороны, тиреоид-эктомия является исторически самым первым и надежным способом устранения тиреотоксикоза, а при
наличии квалифицированного детского хирурга-ти-реоидолога, владеющего техникой и понимающего идеологию операции, может оставаться терапией первого выбора у определенной группы пациентов.
Тиреостатическая терапия
В качестве медикаментозной терапии используются препараты тиомочевины (тиамазол, пропилтио-урацил (ПТУ), карбимазол). Механизм действия препаратов заключается в ингибировании органи-фикации йода и конденсации йодтирозинов (сближение йодированных тирозольных остатков тирео-глобулина), в результате чего три- и тетрайодтиронин не образуются. У большинства пациентов терапия тиамазолом (или карбимазолом, превращающимся в тиамазол) более предпочтительна в сравнении с терапией ПТУ, поскольку для получения эквивалентной дозировки требуется меньшее количество препарата. Кроме того, тиамазол имеет более длительный период полувыведения, кумулирует в тиреоци-тах, что не требует частого приема препарата в течение дня- кроме того, тиамазол обладает большей безопасностью [15]. ПТУ в детском возрасте может применяться у пациентов с аллергическими реакциями на тиамазол [16, 40]. В случае тиреотоксическо-го криза, который казуистически редок у детей, предпочтение может отдаваться ПТУ, который, в отличие от тиамазола, препятствует конверсии Т4 в более активный Т3 [15], либо парентеральным формам тиамазола, не зарегистрированным в РФ. Начальная доза тиамазола у детей и подростков (в возрасте от 3 до 17 лет) составляет 0,3−0,7 мг/кг в день (максимальная суточная доза — 40 мг), разделенных на
2 приема. Начальная доза ПТУ составляет 5−7,5 мг/кг в день (максимальная суточная доза — 300 мг), препарат принимается каждые 8 часов. Во всех случаях на период достижения эутиреоза до достижения кумулятивного эффекта тиамазола (2−4 нед) назначаются Р-адреноблокаторы в возрастных дозировках, которые купируют тяжелые сердечно-сосудистые проявления тиреотоксикоза, с последующим медленным снижением дозы (1 раз в 5−7 дней). Уровень ТТГ может сохраняться супрессивным еще длительное время (до 3−6 мес), и его определение ранее
3 мес от начала терапии нецелесообразно. После нормализации св. Т4 существуют два стратегических подхода в последующей терапии: 1) схема «блокируй», или метод титрации, — последовательное снижение дозы тиреостатика для поддержания эутиреоза с дальнейшим контролем ТТГ и св. Т4 1 раз в месяц- 2) схема «блокируй-замещай» — после нормализации св. Т4 производят снижение дозы тиреостатика примерно на 30% в один прием с одновременным добавлением заместительной дозы Ь-Т4 и дальней-
шей коррекцией доз обоих препаратов в зависимости от значений ТТГ и св. Т4 с интервалом 1 раз в 1−3 мес
[8]. Терапия проводится до достижения стойкого медикаментозного эутиреоза и, в идеале, нормализации АТ-рТТГ, которые необходимо определять исходно, через 6 мес терапии и далее с интервалом 1 раз в 3 мес. Если в течение 2 лет терапии не достигается биохимической и иммунологической ремиссии БГ, необходимо принять решение относительно целесообразности продолжения консервативной терапии и возможного пересмотра метода лечения.
Преимуществами монотерапии тиреостатиками являются возможность контроля активности заболевания и использование небольших доз тионамидов. Известно, что развитие побочных эффектов тирео-статической терапии является дозозависимым [15]. Как правило, тиамазол принимается 1−2 раза в день, тогда как ПТУ — обычно 3 раза в день. Вместе с тем схема «блокируй-замещай» позволяет более эффективно управлять тиреотоксикозом у детей с большими размерами зоба и высокой иммунологической активностью процесса (высокий уровень АТ-рТТГ). К побочным эффектам относятся аллергические реакции на тиреостатическую терапию (эритематозная сыпь, крапивница, артралгии, транзиторная грану-лоцитопения), которые могут наблюдаться у 5−14% детей [10, 39]. В большинстве случаев кожные реакции слабо выражены и при продолжении терапии исчезают. В весьма редких случаях возможно развитие более тяжелых осложнений, таких как гепатит, волчаночный синдром, тромбоцитопения, агранулоцитоз (& lt- 0,5 • 109). Имеются данные о развитии синдрома Стивенса-Джонсона на терапии тиамазолом [37]. Риск развития гепатита, по-видимому, практически ограничивается терапией ПТУ, притом что терапия тиамазолом в редких случаях осложняется холестазом без значительного повреждения гепато-целлюлярного аппарата [38]. Острая печеночная недостаточность на фоне приема ПТУ представляет собой идиосинкразию и развивается примерно у 1 из 2000 детей. В отличие от гепатита агранулоцитоз развивается как при терапии ПТУ, так и на фоне терапии тиамазолом. У взрослых частота развития агранулоцитоза составляет 0,3−0,6% [15], у детей это казуистика. В первые 3 мес терапии риск развития агранулоцитоза самый высокий, хотя он может развиться в любой момент времени на протяжении всего периода лечения. При приеме тиамазола, в отличие от ПТУ, этот риск зависит от возраста пациента и дозы препарата. Установлено, что частое исследование лейкоцитарной формулы крови (1 раз в 10 дней) в первые 3 мес терапии позволяет диагностировать агранулоцитоз еще до развития лихорадки и инфекции. Однако большинство практиков ставят под со-
мнение необходимость такого частого контроля общего анализа крови как в связи с неоправданными затратами на обследование, так и в связи с невозможностью профилактики этого грозного осложнения. Важно предупредить пациента, что в случае развития необъяснимой лихорадки, боли в горле, появления язв на деснах или желтухи необходимо срочно прекратить прием тиреостатиков и обратиться к врачу.
У детей, так же как и у взрослых, высокий риск рецидива определяется исходно тяжелым тиреотоксикозом (св. Т4 & gt- 50 пмоль/л, общий Т3 & gt- 383 нг/дл) и высоким уровнем АТ-рТТГ (более 4 норм), однако чувствительность этих показателей достаточно низка [18, 24]. К другим характеристикам, определяющим высокий риск рецидива, относятся ранний возраст на момент развития БГ (моложе 12 лет, особенно у детей, не достигших 5-летнего возраста), прием ти-реостатиков в течение менее 2 лет [24]. В некоторых исследованиях исходно большой объем щитовидной железы, низкий индекс массы тела также были связаны с высоким риском рецидива [18]. Недавно полученные данные позволяют предположить, что лучшим предиктором эффективности тиреостатической терапии, чем любой из вышеупомянутых групп, является быстрый ответ на терапию, т. е. достижение биохимического эутиреоза. В одном из проспективных исследований с участием 51 ребенка, получавших терапию ПТУ в стартовой дозе 5−7 мг/кг/сут в режиме «блокируй-замещай», восстановление эутиреоза в течение первых 3 мес лечения оказалось лучшим предиктором наступления ремиссии после двухлетней терапии [18]. Недавно было проведено проспективное исследование, включавшее 23 ребенка с БГ, диагностированной на основании повышенного уровня АТ-рТТГ. Несмотря на то что у пациентов с исходно высоким уровнем АТ-рТТГ более вероятно сохранялась их персистенция через 13−24 мес терапии, все же лучшим предиктором иммунологического ответа на терапию явилось снижение уровня АТ-рТТГ к 6-му месяцу лечения. У взрослых были получены схожие результаты [12]. В другом проспективном исследовании, проведенном во Франции с участием 147 детей и подростков, был выделен новый фактор риска рецидива — принадлежность к европеоидной расе, хотя европеоиды были моложе и исходно имели более тяжелый тиреотоксикоз [24]. У большинства детей и подростков при соблюдении основных принципов лечения уровень тиреоидных гормонов удается нормализовать с помощью тирео-статических препаратов, однако продолжительность терапии остается предметом споров. Болезнь Грейвса у детей и подростков, особенно в препубертатном возрасте, характеризуется более лабильным течением, чем у взрослых, и высоким риском рецидива по-
сле прекращения тиреостатической терапии [12, 25]. Таким образом, рекомендации, разработанные для взрослой популяции, не могут быть применимы для детей. В одном из ретроспективных исследований было выявлено, что после 13−24 мес медикаментозной терапии уровень АТ-рТТГ нормализовался только у 20% детей [19], тогда как у большинства взрослых пациентов нормализация уровня АТ-рТТГ происходит к 6-му месяцу терапии [10, 24], что свидетельствует о более агрессивном волнообразном течении БГ в детском возрасте. Вероятно, это связано с большим количеством факторов, провоцирующих аутоиммунный процесс и встречающихся в детском возрасте (пубертат, психологическая адаптация, профилактические прививки и др.). Таким образом, результаты многочисленных исследований свидетельствуют о низкой частоте ремиссии БГ у детей даже после двухлетней терапии, которая достигается всего лишь в 25−30% случаев. Средняя продолжительность лечения для достижения стабильной ремиссии может составлять 3−4 года и не гарантирует ее пролонгирования в течение всей жизни [13]. При более продолжительной терапии отмечена более высокая частота ремиссии. Ограничением этих исследований является участие небольших групп пациентов, наблюдавшихся длительное время, в связи с чем необходимо проведение больших проспективных рандомизированных контролируемых исследований в детском возрасте. Целью тиреостатической терапии является «ожидание» иммунологической ремиссии на фоне стойкого поддержания эутиреоза. И если цель не будет достигнута в течение индивидуального для каждого пациента срока лечения, необходимо поставить перед родителями и ребенком вопрос о применении одного из радикальных методов терапии БГ.
Терапия радиоактивным йодом
Целью терапии радиоактивным йодом (РЙТ) является развитие гипотиреоза с последующей пожизненной заместительной терапией Ь-тироксином, поскольку этот вид терапии в настоящее время не представляет особой сложности как для врача, так и для пациента. При необходимости длительной терапии высокими дозами тиреостатиков следует решить вопрос в пользу радикального лечения. Как правило, радикальная терапия с помощью радиоактивного йода показана пациентам при неэффективности тиреостатической терапии, при развитии побочных эффектов, послеоперационном рецидиве тиреотоксикоза и некомплаентности пациентов. Вместе с тем в последние годы РЙТ применяется все чаще и чаще, даже при впервые выявленной БГ. Преимуществами этого вида терапии являются простота использования, отсутствие необходимости в тща-
тельном медицинском наблюдении, отсутствие отдаленных побочных эффектов. С осторожностью следует применять терапию радиоактивным йодом у пациентов с выраженной офтальмопатией, а также у детей с большим зобом в связи с низкой эффективностью однократной дозы и большей лучевой нагрузкой в случае повторных курсов [6, 15]. Терапию радиойодом с осторожностью нужно применять у детей младше 10 лет в связи с отсутствием данных об отдаленной безопасности в этой возрастной группе. Единственным абсолютным противопоказанием к лечению радиоактивным йодом является беременность. В РФ существует еще одна проблема назначения РЙТ в детском возрасте — в инструкции по применению препарата значится пункт «противопоказано назначение детям и подросткам до 20 лет». Однако при получении информированного согласия от пациентов и/или родителей проведение РЙТ возможно. Доза 1311 200−300 мкКи, назначаемая на 1 гр. ткани щитовидной железы, позволяет полностью разрушить орган и тем самым снизить риск неопла-зии в будущем [7, 23]. Размер щитовидной железы рассчитывается исходя из предположения, что размер нормальной ЩЖ равен 0,5−1,0 гр. на каждый год возраста, составляя максимум 15−20 гр. Для расчетов используется следующая формула: масса щитовидной железы в граммах, умноженная на 1311 200−300 мкКи/процент захвата 1311 щитовидной железой через 24 часа. В РФ расчетные формулы основаны на точном измерении объема органа. В качестве альтернативы возможно назначение стандартной фиксированной дозы 1311 — 12−15 мКи. В последние годы назначение фиксированной активности приобретает все больше сторонников как среди врачей, так и среди пациентов, поскольку не требует предвари -тельной отмены тиреостатиков для подсчета процента поглощенной дозы. Детям младше 10 лет назначается не более 10 мКи, поскольку использование абсолютной дозы 1311 потенциально может сопровождаться общим облучением. Лечение 1311 с предварительным назначением тиреостатиков проводится у пациентов с тяжелым тиреотоксикозом и/или при зобе большого размера для предотвращения тиреотоксического криза. Для повышения эффективности терапии ти-реостатики следует отменить за 5−7 дней до процедуры и воздержаться от их возобновления в течение первой недели после радиойодабляции [3]. Кпобоч-ным эффектам после терапии относится повышение уровня тиреоидных гормонов на 4−10-й день вследствие высвобождения ранее синтезированных гормонов из разрушающейся щитовидной железы. На этот период возможно назначение Р-адренобло-каторов. Кроме того, при некоторой болезненности в области шеи вследствие развития лучевого тиреои-
дита возможен прием анальгетиков [8]. Другие острые осложнения терапии 1311 (тошнота, выраженный отек шеи) встречаются довольно редко, поскольку дозы, используемые для лечения тиреотоксикоза, в десятки раз меньше по сравнению с таковыми при лечении рака ЩЖ. Терапевтический эффект развивается в течение 1,5−3 мес после введения 1311, поэтому необходим гормональный контроль 1 раз в месяц после РЙТ с целью раннего выявления гипотиреоза (по уровню св. Т4). У детей, в отличие от взрослых, прогрессирование тяжести офтальмопатии после радиойодтерапии практически не встречается
[9], впрочем, как и сама офтальмопатия. Все же в случае активной офтальмопатии необходима предварительная подготовка глюкокортикоидами. В случае же наличия тяжелой офтальмопатии следует подумать об оперативном лечении. Основная психологическая проблема использования 1311 в педиатрической практике связана с данными о повышенной восприимчивости щитовидной железы молодых людей к пролиферативным эффектам малых доз ионизирующего излучения, что было продемонстрировано на последствиях аварии на Чернобыльской АЭС. В местах, подвергшихся воздействию осадков с радиоактивным йодом, наблюдался 62-кратный рост заболеваемости папиллярным раком [12]. Значительное увеличение заболеваемости раком щитовидной железы произошло в большинстве случаев у детей, которым на момент аварии было меньше 12 лет, в подавляющем большинстве — у детей младше 5 лет или облученных внутриутробно. Вместе с тем имеются данные, что при наблюдении за 1200 детьми с БГ, получившими терапию 1311 и наблюдавшимися в последующем в течение 5−20 лет, не было выявлено увеличения заболеваемости лейкемией, раком щитовидной железы или числа врожденных пороков развития [23]. Учитывая низкую заболеваемость раком ЩЖ у детей (1 на млн/год), а также длительный латентный период развития заболевания, прирост заболеваемости не может быть выявлен в таких небольших исследованиях. Необходимо проведение крупномасштабных мультицентровых исследований с участием большого количества пациентов для более надежного определения безопасности отдаленного влияния терапии различными дозами 1311 у детей.
Хирургическое лечение
Хирургическое лечение БГ, занимающее третье место по частоте выбора, в настоящее время применяется все реже и реже. Явным преимуществом этого метода лечения является быстрая ликвидация тиреотоксикоза. При наличии квалифицированного хирурга для минимизации риска рецидива рекомендуется проведение тиреоидэктомии или предельно
тотальной тиреоидэктомии. Показаниями к оперативному лечению являются неэффективность или непереносимость медикаментозной терапии, зоб большого размера, отказ от терапии радиоактивным йодом, выраженная эндокринная офтальмопатия, при которой терапия 1311 имеет ограничения [1, 9, 32]. В качестве предоперационной подготовки используются тиреостатики с целью достижения эутирео-идного состояния (нормализация св. Т3 и св. Т4) и предотвращения развития тиреотоксического криза. В редких случаях тяжелого тиреотоксикоза за 7−14 дней до операции назначается прием йодидов (раствор Люголя 5−10 капель 3 раза в день или калия йодид от 2 до 10 капель ежедневно в течение 3 дней) для уменьшения кровоснабжения щитовидной железы. Наиболее частым осложнением хирургического лечения, даже в специализированных клиниках, является транзиторная гипокальциемия (10%), развивающаяся вследствие послеоперационного отека подкожной клетчатки и околощитовидной железы. К более редким осложнениям относятся образование келоидного рубца (2,8%), паралич возвратного гортанного нерва (до 2%), гипопаратиреоз (до 2%) [36]. Сообщается, что при использовании современных методов анестезии частота осложнений в руках опытного хирурга значительно меньше [43, 44]. После оперативного лечения, равно как и после терапии 1311, у большинства пациентов развивается гипотиреоз, требующий пожизненной заместительной терапии Ь-Т4. При неполном удалении щитовидной железы возможен рецидив тиреотоксикоза, поэтому необходимо мотивировать хирургов на предельно максимальный объем операции, с последующим длительным динамическим наблюдением [34].
Дети с болезнью Грейвса могут быть отнесены к специальной группе пациентов, для лечения которых в дальнейшем, возможно, смогут использоваться альтернативные методы лечения, например, разрабатываемая в последние годы эмболизация артерий щитовидной железы [45], а также изобретение конкурентных агонистов к рецептору ТТГ.
Заключение
Болезнь Грейвса является основной причиной стойкого тиреотоксикоза у детей, так же как и у большинства взрослых пациентов до 50-летнего возраста, однако в отношении подходов к диагностике и лечению существуют определенные различия. Так же как и у взрослых, определение АТ-рТТГ является относительно дешевым, безопасным и надежным методом дифференциальной диагностики большинства причин тиреотоксикоза в детском возрасте. Учитывая редкость узловых токсических форм зоба у детей, для диагностики которых показано проведение радио-
изотопной сцинтиграфии ЩЖ, следует признать, что именно методы определения АТ-рТТГ второго и третьего поколений на сегодняшний день являются «золотым стандартом» дифференциальной диагностики синдрома тиреотоксикоза у детей. Вместе с тем в литературе отсутствуют сведения о контролируемых многоцентровых исследованиях у детей в отношении прогностической ценности этого показателя как фактора исхода тиреостатической терапии, что требует организации подобных проектов. Из установленных у детей предикторов наступления ремиссии БГ наиболее приемлемыми, на наш взгляд, являются быстрый ответ на медикаментозную терапию (достижение биохимического эутиреоза в течение 3−6 мес) и достоверное снижение АТ-рТТГ к 6-му месяцу терапии. В большинстве случаев БГ у детей и подростков, особенно препубертатного возраста, продолжительность медикаментозной терапии остается достаточно длительной и составляет, как правило, более 2 лет, что свидетельствует о более лабильном и агрессивном естественном течении БГ в этом возрасте. Вместе с тем, учитывая высокую частоту рецидивов тиреотоксикоза после курса тиреостатической терапии (до 75%), детские эндокринологи все чаще выбирают терапию 131I в качестве метода первой линии лечения у детей. Однако данных относительно отдаленной безопасности РЙТ пока недостаточно, особенно в группе детей младше 10 лет, что является сдерживающим фактором широкого применения этого эффективного метода лечения БГ у детей. Таким образом, вопрос о выборе оптимального метода лечения болезни Грейвса у детей остается открытым, а принятие решения зависит в первую очередь от опыта клинициста и его взвешенного отношения к безопасности и эффективности того или иного метода лечения, а также от региональных возможностей реализации терапии и, в большей степени, от комплаентности пациента.
Список литературы
1. Дедов И. И., Мельниченко Г Л. Болезнь Грейвса и эндокринная офтальмопатия. 2012- 145 с.
2. Брук Чарльз Г. Д., Браун Розалинд С. Руководство по детской эндокринологии. 2009- 325 с.
3. Ajjan R.A., Kemp E.H., Waterman E.A. et al. Detection of binding and blocking autoantibodies to the human sodium-iodide sym-porter in patients with autoimmune thyroid disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000- 85: 2020−2027.
4. Ajjan R.A., Weetman A.P. Techniques to quantify TSH receptor antibodies. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2008- 4 (8): 461−468.
5. Allahabadia A., Daykin J., Holder R.L. et al. Age and gender predict the outcome of treatment for Graves'- hyperthyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000- 85: 1038−1042.
6. Alexander E.K., Larsen PR. High dose 131I therapy for the treatment of hyperthyroidism caused by Graves'- disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002- 87: 1073−1077.
7. Andrade V.A., Gross J.L., Maia L. The effect of methimazole pretreatment on the efficacy of radioactive iodine therapy in Graves'- hyperthyroidism: One-year follow-up of a prospective, randomized study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001- 86: 3488−3493.
8. ATA Guidelines. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: Management guide-lines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid. 2011- 21: 593−630.
9. Bartalena L., Pinchera A., Marcocci C. Management of Graves'- ophthalmopathy: Reality and perspectives. Endocrine Rev. 2000- 21: 168−199.
10. Bergman P., Auldist A.W., Cameron F. Review of the outcome of management of Graves' disease in children and adolescents. J. Paediatr. Child. Health. 2001- 37 (2): 176−182.
11. Brown R.S. Autoimmune thyroid disease: unlocking a complex puzzle. Curr. Opin. Pediatr. 2009- 21 (4): 523−528.
12. Brown R.S. Thyroid international Merck KgaA, Darmstadt, Germany. 2011- 4.
13. Cappelli C., Gandossi E., Castellano M. et al. Prognostic value of thyrotropin receptor antibodies (TRAb) in Graves' disease: a 120 months prospective study. Endocrinol. J. 2007- 54 (5): 713−720.
14. Chazenbalk G.D., McLachlan S.M., Pichurin P. et al. A prion-like shift between two conformational forms of a recombinant thyrotropin receptor receptor A-subunit module: Purification and stabilization using chemical chaperones of the form reactive with Graves'- autoantibodies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001- 86: 1287−1293.
15. Cooper D.S. Antithyroid drugs. N. Engl. J. Med. 2005- 352 (9): 905−917.
16. Cooper D.S., Rivkees S.A. Putting propylthiouracil in perspective. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009- 94: 1881−1882.
17. Feingold S.B., Smith J., Houtz J. et al. Prevalence and functional significance of thyrotropin receptor blocking antibodies in children and adolescents with chronic lymphocytic thyroiditis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009- 94 (12): 4742−4748.
18. Glaser N.S., Styne D.M. Predicting the likelihood of remission in children with Graves' disease: a prospective, multicenter study. Pediatrics. 2008- 121 (3): 481−488.
19. Hermsen D., Eckstein A., Schinner S. et al. Repro-ducibility of Elecsys anti-TSHR testresults in a lot-to-lot comparison. Horm. Metab. Res. 2010- 42 (4): 295−297.
20. Hovens G.C., BuitingA.M., Karperien M. et al. A bioluminescence assay for thyrotropin receptor antibodies predicts serum thyroid hormone levels in patients with de novo Graves' disease. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2006- 64 (4): 429−435.
21. http: //www. thyroidmanager. org/, published by Endocrine Education, Inc, South Dartmouth, MA, USA.
22. Imrie H., Vaidya B., Perros P. et al. Evidence for a Graves'- disease susceptibility locus at chromosome Xp11 in a United Kingdom population. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001- 86: 626−630.
23. Kadmon P.M., Noto R.B., Boney C.M. et al. Thyroid storm in a child following radioactive iodine (RAI) therapy: A consequence
of RAI versus withdrawal of antithyroid medication. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001- 86: 1865−1867.
24. Kaguelidou F., Alberti C., Castanet M. et al. Predictors of autoimmune hyperthyroidism relapse in children after discontinuation of antithyroid drug treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008- 93 (10): 3817−3826.
25. Kaguelidou F., Carel J.C., Leger J. Graves disease in childhood: advances in management with antithyroid drug therapy. Horm. Res. 2009- 71: 310−317.
26. Kamijo K., Murayama H., Uzu T. et al. A novel bioreporter assay for thyrotropin receptor antibodies using a chimeric thyrotropin receptor (mc4) is more useful in differentiation of Graves' disease from painless thyroiditis than conventional thyrotropin-stimulating antibody assay using porcine thyroid cells. Thyroid. 2010- 20 (8): 851−856.
27. Lytton S.D., Kahaly G.J. Bioassays for TSH-receptor autoantibodies: an update. Autoimmun. Rev. 2010- 10 (2): 116−122.
28. Meller J., Jauho A., Hufner M. et al. Disseminated thyroid autonomy of Graves'- disease: Reevaluation by a second generation TSH-receptor-antibody assay. Thyroid. 2000- 10: 1085−1091.
29. Metcalfe R., Jordan N., Watson P. et al. Demonstration of immunoglobulin G, A, and E autoantibodies to the human thyrotropin receptor using flow cytometry. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002- 87: 1754−1761.
30. Pedersen I.B., Handberg A., Knudsen N. et al. Assays for thyroid-stimulating hormone receptor antibodies employing different ligands and ligand partners may have similar sensitivity and specificity but are not interchangeable. Thyroid. 2010- 20 (2): 127−133.
31. Pichurin P., Pichurina O., Chazenbalk G.D. et al. Immune deviation away from Th1 in interferon-y-knockout mice does not enhance TSH receptor antibody production after naked DNA vaccination. Endocrinology. 2002- 143: 1182−1189.
32. Prummel M.F. Recent developments in Graves'- ophthalmopathy. Kluwer Academic Publishers, Boston, USA, 2000.
33. Rahhal S.N., Eugster E.A. Thyroid stimulating immunoglobulin is often negative in children with Graves' disease. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2008- 21 (11): 1085−1088.
34. Rapoport B., McLachlan S.M. Graves'- disease: pathogenesis and treatment, Kluwer Academic Publishers. Boston, USA, 2000.
35. Rivkees S.A., Dinauer C. An optimal treatment for pediatric Graves' disease is radioiodine. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007- 92 (3): 797−800.
36. Rivkees S.A., Sklar C., Freemark M. Clinical review 99: The management of Graves' disease in children, with special emphasis on radioiodine treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998- 83 (11): 3767−3776.
37. Rivkees S.A., Stephenson K., Dinauer C. Adverse events associated with methimazole therapy of graves' disease in children. Int. J. Pediatr. Endocrinol. 2010: 176 970.
38. Rivkees S.A., Szarfman A. Dissimilar hepatotoxicity profiles of propylthiouracil and methimazole in children. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010- 95 (7): 3260−3267.
39. Schwartz K.M., Fatourechi V., Ahmed D.D.F., Pond G.R. Dermopathy of Graves'- disease (pretibial myxedema): Long-term outcome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002- 87: 438−446.
40. Sera N., Ashizawa K., Ando T. et al. Treatment with propylthiouracil is associated with appearance of antineutrophil cytoplas-
mic antibodies in some patients with Graves'- disease. Thyroid. 2000- 10: 595−599.
41. Smith J., Brown R.S. Persistence of thyrotropin (TSH) receptor antibodies in children and adolescents with Graves' disease treated using antithyroid medication. Thyroid. 2007- 17 (11): 1103−1107.
42. Smith B.R., Sanders J., Furmaniak J. TSH receptor antibodies. Thyroid. 2007- 17 (10): 923−938.
43. Sherman J., Thompson G.B., Lteif A. et al. Surgical management of Graves disease in childhood and adolescence: an institutional experience. Surgery. 2006- 140 (6): 1056−1061.
44. Werga-Kjellman P., Zedenius J., Tallstedt L. et al. Surgical treatment of hyperthyroidism: A ten-year experience. Thyroid. 2001- 11: 187−192.
45. Xiao H., Zhuang W., Wang S. et al. Arterial embolization: A novel approach to thyroid ablative therapy for Graves'- disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002- 87: 3583−3589.
46. Zophel K., Roggenbuck D., Wunderlich G., Schott M. Continuously increasing sensitivity over three generations of TSH receptor autoantibody assays. Horm. Metab. Res. 2010- 42 (12): 900−902.
Подписка
на научно-практическиижурнал
«КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ»
на 2013 год Выходит 4 раза в год
Подписные индексы и стоимость подписки в каталоге Роспечати на полгода (два номера) — 200 рублеИ (индекс 80 261).
Кроме того, подписку на год, на любое полугодие или на 1 мес можно оформить непосредственно в Издательском доме Видар-М, а также на нашем сайте (http: //www. vidar. ru).
Контакты
по вопросам подписки и приобретения
Тел. /факс: (495) 5B9-B6−6G, 76B-G4−34, 912−76−7G- e-mail: info@vidar. ru Почтовый адрес: 1G9G2B Москва, а/я 16, Издательский дом Видар-М. Для посетителей: Москва, ул. Станиславского, д. 25 Часы работы: с 1G до 1B, кроме выходных и праздничных дней.
http: //www. vidar. ru

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой