Особенности иммунопатогенеза герпесвирусных инфекций во время беременности (обзор литературы)

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

ПАТОЛОГИЯ БЕРЕМЕННОСТИ О POflDO _______________________________________________
Особенности иммунопатогенеза герпесвирусных инфекций во время беременности (обзор литературы)
Т. Н. Савченко, М. И. Агаева, И.А. Дергачева
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова, кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета, Москва (зав. кафедрой — проф. Ю.Э. Доброхотова)
~ Представленный обзор литературы посвящен актуальной в настоящее время проблеме влияния герпесвирусной инфек-
ции на течение беременности. Распространение герпесвирусной инфекции носит глобальный характер, вирусом герпеса инфицированы свыше 90% человек. Герпетическая инфекция характеризуется многообразием клинических форм с преобладанием атипичных вариантов течения инфекционного процесса. Наибольшую опасность инфицированность герпесвирусами представляет во время беременности, поскольку может быть причиной невынашивания беременности, внутриутробного инфицирования плода, врожденных пороков развития, атакже различной патологии беременности.
_1 Ключевые слова: герпетическая инфекция, беременность, иммунитет
Features of Immunopathogenesis of Herpesvirus Infections in Pregnancy: a Literature Review
T.N. Savchenko, M.I. Agaeva, I.A. Dergacheva
Pirogov Russian National Research Medical University,
Department of Obstetrics and Gynecology of Medical Faculty, Moscow (Head of the Department — Prof. Yu.E. Dobrokhotova)
~ The presented review of literature is devoted to the actual problem of the influence of herpes infection on pregnancy. The spread of herpesvirus infection is global in nature. Over 90% of people are infected with the herpes virus. Herpes infection is characterized by a variety of clinical forms with a predominance of atypical variants of the infectious process. The greatest risk of being infected with herpes viruses is during pregnancy because it can be a cause of miscarriage, intrauterine fetal infection, congenital malformations, as well as various pathologies of pregnancy.
_l Key words: herpes infection, pregnancy, immunity
Вирусы семейства Herpesviridae широко распространены в природе. В настоящее время известно 80 антигенных серотипов данного семейства, 8 из них выявлены у человека: вирус простого герпеса 1 и 2 типа (ВПГ 1,2) — вирус ветряной оспы — опоясывающего герпеса (ВВО) — цитомегаловирус (ЦМВ) — вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) — вирусы герпеса человека 6, 7, 8 типов (ВГЧ 6, 7, 8). Все герпесвирусы (ГВ) являются ДНК-содержащими, сходны по морфологии, способу репродукции в инфицированных клетках, размерам вириона, а также по способности индуцировать латентную, острую и хроническую формы инфекции у человека.
По решению комитета экспертов по таксономии в настоящее время разработана и принята современная классификация ГВ, предусматривающая разделение данного семейства на три подсемейства — а, Р, у [1]. Для а-герпесвирусов {Aiphaherpesvirinae) характерны короткий цикл репродукции с цитопатическим эф-
Для корреспонденции:
Агаева Мадина Ильясовна, клинический аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинскогоуниверситета им. Н. И. Пирогова Адрес: 129 128, Москва, Малахитоваяул., 16 Телефон: (499) 181−1612 E-mail: Madlen1690@mail. ru
Статья поступила07. 10. 2014, принята к печати 10. 11. 2014
18
фектом в клетках инфицированных культур и патогенность для большинства хозяев. Обычно эти возбудители персистируют в центральной нервной системе, поддерживая латентную инфекцию, которая нередко проявляется как периодически рецидивирующее заболевание. К данному подсемейству относят ВПГ 1 и 2 типа и ВВО [1]. В-герпесвирусы (Betaherpesvirinae) отличаются строго выраженной патогенностью для более узкого круга хозяев, менее выраженной цитопатичностью клеток, длительным циклом репликации, вызывают манифестную и латентную инфекции в слюнных железах, почках и в других органах- могут быть причиной генерализованных поражений у новорожденных и взрослых при иммунодефицитных состояниях. К подсемейству Betaherpesvirinae принадлежат ЦМВ и ВГЧ 6, 7 типов (их ассоциируют с внезапной экзантемой у детей и взрослых и синдромом хронической усталости) [1, 2]. Для у-герпесвирусов (Gammaherpesvirinae) характерен тропизм к В- и Т-лимфоцитам, данные вирусы обладают онкогенной активностью. К ним относят ВЭБ — возбудитель инфекционного мононуклеоза и ВГЧ 8 типа, ассоциированный с саркомой Капоши [1,2].
Инфицированность Г В крайне высока, по данным литературы, свыше 90% населения в человеческой популяции инфицированы одним или несколькими вирусами герпеса [1]. Источниками инфекции служат больные манифестными (стертыми и типичными) и бессимптомными формами болез-
Особенности иммунопатогенеза герпесвирусных инфекций во время беременности (обзор литературы)
ни, а также вирусоносители. Основные механизмы передачи ГВ — аэрозольный и контактный. Аэрозольный механизм реализуется посредством воздушно-капельного и воздушнопылевого путей, наиболее заразителен для ВВО и ВЭБ. При контактном механизме передачи герпесвирусная инфекция (ГВИ) передается энтеральным, парентеральным, вертикальным, интранатальным и постнатальным путями. Контактный механизм является основным в распространении герпетической инфекции (ГИ). Восприимчивость человека к ГИ очень высока, ГВ пантропны и способны поражать практически все органы и системы человека, вызывая острую, латентную и хроническую формы инфекции [3].
Клинические формы инфекционных процессов, вызываемых ГВ, многообразны и зависят от множества факторов, в том числе от длительности присутствия вируса в организме и реактивности иммунной системы человека. В связи с этим выделяют острую (короткий инкубационный период с последующим развитием характерных симптомов) — инаппарантную или бессимптомную форму, с непродолжительным присутствием возбудителя в организме- латентную (длительная бессимптомная персистенция вируса в организме, при которой нарушается полный цикл вирусной репродукции, и он находится в клетках хозяина в виде субвирусных структур) и хроническую (персистенция вируса манифестируется клинической симптоматикой заболевания в течение длительного времени) формы с длительной персистенцией вируса в организме [1,2].
Выделяют также медленную (прогредиентную) форму, характеризующуюся длительным инкубационным периодом с последующим медленным прогредиентным течением, развитием тяжелых клинических симптомов и смертью больного [1,3].
В жизненном цикле ГВ выделяют две фазы — литическую и латентную. В литической фазе гликопротеины, представленные на поверхности вириона, взаимодействуют с молекулами рецепторов клеток-мишеней. После слияния вирусной и клеточной мембраны происходит высвобождение тегумента в цитоплазму. При этом вирусные белки подавляют трансляцию клеточных белков и инициируют транскрипцию вирусных генов, а вирусная ДНК (вДНК), проникая в ядро, образует плазмиду, способную к самостоятельной репликации. Литические формы вирусной репродукции характерны для острых (первичных) форм инфекции и реактивации хронической ГВИ [4, 5].
Литическая и латентная фазы вирусного цикла связаны между собой, одна форма вирусной репродукции может переходить в другую. Механизмы данного перехода остаются неясными. Однако известно, что в развитии латентного состояния большая роль принадлежит а-белку ICP, кодируемому а-генами вДНК, и состоянию иммунной системы макроорганизма [5, 6]. Механизмы активации латентной инфекции также не ясны. Для объяснения данного явления существуют две гипотезы — статическая и динамическая. Согласно статической теории ГВ находятся в организме в непродуктивном состоянии, и репликация вируса активируется под влиянием «пускового фактора». Предположительно, этому способствует восприимчивость клеток и ослабление иммунологического контроля. Динамическая теория подразумевает постоянную репликацию вируса с образованием микрофокусов инфекции, сдерживаемых механизмами защиты [6].
Диагностические маркеры литических форм ГВИ: обнаружение вДНК методом полимеразной цепной реакции (ПЦР),
выделение вируса герпеса в чувствительных клеточных культурах, обнаружение иммуноглобулинов М (IgM) на фоне низкого титра низкоавидных IgG при первичном инфицировании и обнаружение IgM на фоне высоких титров высокоавидных IgG при реактивации латентной инфекции [1,3].
Активность вирусного цикла находится под контролем клеток врожденного и приобретенного иммунитета. Реализация основных механизмов противовирусной защиты происходит за счет факторов врожденного иммунитета. Система врожденного иммунитета — первая линия защиты организма при первичном инфицировании ГВ, реактивации хронических и латентных форм ГВИ. Механизм врожденного противовирусного иммунитета состоит из двух фаз: раннего неспецифического и специфического иммунного воздействия.
Ранний неспецифический эффект включает миграцию фагоцитов, моноцитов и других иммунокомпетентных клеток, выполняющих поглощение вирусов и препятствующих их диссеминации. На этом этапе вирус атакуют компоненты комплемента и противомикробные пептиды. Далее, в ранней фазе врожденного иммунного ответа эпителиальные и дендритные клетки начинают продукцию интерферонов 1 типа (IFNo/P) [7, 8]. Активация системы интерферона приводит к 1000-кратному снижению концентрации возбудителя в организме, увеличивает продукцию молекул МНС (главного комплекса гистосовместимости) I и II класса, тем самым потенцируя активацию клеточного и гуморального иммунитета [7, 9]. Затем наступает фаза специфического воздействия, осуществляемая клетками-эффекторами: нейтрофилами, макрофагами, NK-клетками и цитотоксическими лимфоцитами. Нейтрофилы секретируют фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) и противомикробные пептиды, поглощающие поврежденные клетки и препятствующие вирусной репликации. Макрофаги экспрессируют на своей поверхности Toll-подобные рецепторы (TLR) — в организме обнаружено 11 типов TLR, к вирусным агентам специфичны TLR3, TLR7, TLR9 [10].
Активация TLR стимулирует клетки макрофагально-моноцитарного ряда, вызывая развитие ранних цитокиновых реакций, лежащих в основе естественного иммунного ответа. К ранним цитокиновым реакциям относят синтез провоспалительных цитокинов: интерлейкинов — ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, а также ФНО-а, IFN 1 типа и IFN 2 типа (IFNy), продуцируемого NK-клетками [11, 12].
Система интерферонов осуществляет не только функции первой линии защиты, но и участвует в дальнейшем уничтожении чужеродных объектов [13, 14]. Следует отметить, что ГВ способны уклоняться от факторов иммунной защиты, в том числе для них характерно выраженное подавление интерфероногенеза. По данным проведенных исследований по оценке интерферонового, цитокинового и иммунного статуса, было показано, что у пациентов с ГВИ были снижены показатели IFN 1 и 2 типа на фоне высоких титров специфических иммуноглобулинов, а оценка цитокинового статуса выявила активацию генов ИЛ-2, ИЛ-8 ИЛ-10, 1РЫа, у [13]. У больных герпесом также отмечена сниженная активность натуральных киллеров и антителозависимая клеточная цитотоксичность, уменьшено абсолютное число и снижена активность Т-лимфоцитов (CD3+ и CD4+ клеток), нейтрофилов и повышено количество иммунных комплексов. В условиях ослабленного иммунологического контроля не только становится невоз-
19
Т. Н. Савченко и др. / Вестник РГМУ, 2014, № 4, с. 18−21
можной полная элиминация внутриклеточно расположенного вируса, но и создаются благоприятные условия для распространения вируса [12, 13].
Наибольшую опасность литические формы ГВИ представляют во время беременности. Доказано, что наличие ГВИ у женщины существенно увеличивает риск прерывания беременности, до 30% спонтанных абортов на ранних и до 50% - на поздних сроках гестации являются следствием воздействия ГВИ [14]. ГВИ имеет большое значение в развитии привычного невынашивания беременности, внутриутробного инфицирования плода и врожденных пороков развития [14, 15].
Однако в последнее время все больший интерес у специалистов из различных областей практического здравоохранения и медицинской науки вызывает проблема бессимптомной активации латентных инфекций, наиболее опасно данное состояние в период беременности. Известно, что среди беременных преобладают атипичные формы течения вирусной инфекции, для которых характерно выделение вируса при отсутствии клинически выраженных симптомов [3]. Хронические формы ГВИ редко приводят к порокам развития плода по сравнению с острыми (первичными) формами течения инфекции, но частота патологии беременности (невынашивание, плацентарная недостаточность) коррелирует с таковой при острых формах ГВИ [16].
Период беременности наиболее уязвим для развития активных форм ГВИ из-за изменений иммунной системы матери. Во время беременности происходит супрессорная перестройка иммунной системы, направленная на развитие и поддержание иммунологической толерантности к аллоантигенам плода. При этом формируется переключение иммунного ответа с Т-хелперов 1 типа (Th1) на Т-хелперы 2 и 3 типа (Th2, Th3), что приводит к преобладанию синтеза противовоспалительных цитокинов — ИЛ-4, ИЛ-10, трансформирующего фактора роста-Р (ТФР-Р) [14, 16]. Доказано, что при беременности усиливается синтез белков семейства ТФР, способных блокировать провоспалительные цитокины, в том числе ИЛ-2 и IFNy, выделяемые клетками Th1 [17]. Вовремя беременности также отмечено снижение ThO. Установлено, что образование Th2 происходит из ThO под действием ИЛ-4, ИЛ-10 и гранулоцитарного фактора, эти цитокины могут синтезироваться клетками трофобласта, что обеспечивает формирование Th2 непосредственно в зоне беременности [15,17]. ТЬ|2-потенцирующим действием обладает также прогестерон. Вместе с тем известно, что ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и другие являются ТЬ|2-цитокинами и стимулируют синтез человеческого хорионического гонадотропина, который, в свою очередь, активизирует синтез и секрецию прогестерона и эстрогенов [15, 17].
С прогрессированием беременности в периферической крови уменьшается количество NK-клеток, Т- и В-лимфоцитов, при высоком уровне неактивных моноцитов и нейтрофилов. Накопление нейтрофилов и клеток макрофагально-моноцитарного ряда в периферической крови беременных служит, с одной стороны, фактором защитного потенциала материнского организма на фоне развивающейся иммуносупрессии, а с другой — представляет потенциальную опасность для плода в случае активации.
Гестационная иммуносупрессия является приобретенным функциональным состоянием иммунной системы, при котором значительно снижен ответ на слабые раздражители, но сохранен высокий уровень реактивности на сильные [18].
20
Развитие острой ГВИ во время беременности способствует реализации иммунного ответа по Thl-типу, изменению баланса между про- и противовоспалительными цитокинами, активации NK-клеток и цитотоксических лимфоцитов, в результате чего эмбриотоксический эффектTh1 превалирует над эмбриопротекторным действием Th2, цитокины Thl-пути вызывают апоптоз клеток трофобласта путем ингибирующего действия цитокинов ФНО-а и IFNy на продукцию ростовых факторов [19]. Кроме того, они усиливают выработку прокоагулянтов, что способствует ускоренному превращению протромбина в тромбин. Это вызывает активацию коагуляционных механизмов и образование тромбов в сосудах трофобласта [20]. Повышенное количество Th1 цитокинов, в частности ФНО-а, способствует усилению выработки простогландинов в амнионе и децидуальной оболочке, что вызывает сокращения матки и способствует самопроизвольному аборту [20].
В литературе представлено множество данных об опасности литических форм инфекции в период беременности. Однако важно отметить, что эмбриотоксическими эффектами могут обладать любые естественные антитела, синтезируемые организмом беременной женщины, кроме IgA и IgM. Поскольку лишь IgG способны проникать через плацентарный барьер, то потенциальную угрозу во время беременности представляют и латентные формы вирусной инфекции [20]. Таким образом, при развитии острой или наличии хронической вирусной инфекции в организме беременной женщины происходит активация как местного, так и общего цитотоксического иммунитета. Повышенный синтез повреждающих цитокинов и снижение синтеза ростовых факторов способствуют неправильной инвазии и повреждению трофобласта на ранних сроках беременности.
Для Г В характерно непосредственное эмбриотоксическое воздействие на эмбрион, вызываемое повреждением трофобласта и эндотелия сосудов путем усиления выработки ИЛ-8 и протромбиназы [21]. Так, в работе N. Kapranos и D. Kontronias показано, что экспрессия большого количества сверхраннего белка ВПГ VP16 нарушает переход двухклеточного эмбриона в четырехклеточный [22]. В опытах in vitro и ex vivo также установлено, что плацента чувствительна к заражению ГВ. ГВИ цитотрофобластов может препятствовать прикреплению плаценты к стенкам матки и вызывать потерю беременности в ранние сроки [23].
На основании анализа данных отечественной и зарубежной литературы можно определить следующий алгоритм ведения беременности, отягощенной наличием ГВИ. В качестве скрининговых методов диагностики рекомендуется использовать ПЦР, иммуноферментный анализ и реакцию иммунной флюоресценции. Культуральный метод во время беременности при указании на наличие ГВИ в анамнезе применять не нужно [24]. Рекомендовано динамическое проведение ПЦР-диагностики и иммуноферментного анализа в период беременности обоим половым партнерам с целью выявления бессимптомной активации ГВИ и определения дискордантных пар. При выявлении дискордант-ной пары либо при наличии у партнера часто рецидивирующей активной инфекции рекомендовано соблюдение безопасности полового акта (использование презервативов) или непрерывная супрессивная терапия партнеру в течение всего периода беременности [24]. В сроки гестации 38−39 нед необходимо проведение ПЦР-диагностики соскобного материала из цервикаль-
Особенности иммунопатогенеза герпесвирусных инфекций во время беременности (обзор литературы)
ного канала, особенно для пациентов с генитальным герпесом в анамнезе, для определения необходимости противовирусной терапии и выбора метода родоразрешения.
Лечение ГВИ во время беременности требует комплексного подхода, который включает этиотропную, патогенетическую, иммуномодулирующую, симптоматическую терапию и др. Во время беременности крайне редко проводят этиотропную терапию, так как ни один из противовирусных препаратов не лицензирован для применения во время беременности. Патогенетическая терапия включает прием антиоксидантных, витаминных, гормональных, иммуномодулирующих, гепато- и ангиопротекторных препаратов. Отдельным звеном патогенетической терапии является прием иммунокоррегирующих препаратов. Применение препаратов нормального Ig человека (25 мл внутривенно через день, 3 раза) и специфического противогерпетического Ig (3 мл внутримышечно 2 раза в неделю, 6 раз) курсами во время беременности дает положительный эффект на течение ГИ.
Ряд авторов считают обоснованным введение препаратов IgG при первичном инфицировании или активации ГВИ во время беременности, объясняя это его способностью к повышению адаптивно-приспособительных возможностей организма и частичной нейтрализацией цитопатогенности вируса [25]. При острых формах вирусной инфекции отмечают повышение содержания сывороточного IFN на фоне снижающейся способности лейкоцитов к продукции разных форм IFN, в этом случае показана терапия препаратами IFN (виферон, реаферон, кипферон и т. д.). В период реконвалесценции проводят терапию индукторами IFN (изопринозин, циклоферон), однако прием индукторов IFN во время беременности ограничен и может применяться лишь на этапе прегравидарной подготовки [26].
Синтез провоспалительных цитокинов, возрастающий при развитии иммунного ответа, приводит к активации протром-биназы, что повышает свертываемость крови, в связи с чем оправдан прием ангиопротекторных препаратов. Необходима также гормональная терапия препаратами прогестерона, за счет его способности снижать уровень провоспалительных цитокинов [25, 26].
Широкая распространенность герпесвирусов, большое количество атипичных и бессимптомных форм течения инфекционного процесса, тяжесть последствий инфицирования в период беременности обосновывают необходимость тщательной диагностики женщин репродуктивного возраста, проведения прегравидарной подготовки при наличии герпетической инфекции, а также комплексного подхода в лечении герпесвирусной инфекции в период гестации.
Литература
1. Исаков В. А., Архипова Е. И., Исаков Д. В. Герпесвирусные инфекции человека. СПб.: СпецЛит, 2013. С. 51−198.
2. Исаков В. А., Рыбалкин С. Б., Романцов М. Г. Герпесвирусная инфекция: Рекоменд. для врачей. СПб., 2006. С. 21−43.
3. Кускова Т. К., Белова Е. Г. Семейство герпесвирусов на современном этапе II Леч. врач. 2004. № 5. С. 5−9.
4. Исаков В. А., Кноринг Г. Ю., Стерин И. Ю. и др. Иммунопатогенез и терапия простого герпеса: Рекоменд. для врачей. СПб., 2008. 88 с.
5. Лавров В. Ф., Кузин С. Н. Механизмы формирования иммунологической памяти и вакцинация II Эпидемиол. и вакцинопрофил. 2004. № 4. С. 39−41.
6. Ершов Ф. И. Система интерферонов в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996. 239 с.
7. Biron С.А., Nguyen К.В., Pien G.C. etal. Natural killer cells in antiviral defense: function and regulation by innate cytokines//Annu Rev Immunol. 1999. V. 17. P. 189−220.
8. Carville A., Mansfield K.G. Comparative pathobiology of macaque lympho-cryptoviruses II Comp Med. 2008. V. 58 (1). P. 57−67.
9. Рабсон А., Ройт А., Делвейз П. Основы медицинской иммунологии / Пер. с англ. М.: Мир, 2006. 320 с.
10. Мельниченко А. В., Мезенцева М. В., Шаповал И. М. и др. Сравнительная оценка показателей интерферонового, иммунного и цитокинового статуса при комплексном исследовании больных с герпесвирусными инфекциями II Вопр. вирусол. 2011. № 6. С. 33−36.
11. Желязникова Г. Ф. Воздействие вирусов на систему цитокинов хозяина II Вопр. вирусол. 2002. № 4. С. 6−8.
12. Goodbourn S., Didcock L., Randall R.E. Interferons: cell signalling, immune modulation, antiviral response and virus countermeasures IIJ Gen Virol. 2000. V. 81. Pt. 10. P. 2341−2364.
13. Бахарева l/I.B. Роль механизмов врожденного иммунитета в реализации внутриутробной инфекции при беременности высокого инфекционного риска: Автореф. дис… докт. мед. наук. М., 2009. 50 с.
14. Доброхотова Ю. Э., Джобава Э. М., Озерова P. I/I. Неразвивающаяся беременность. М., 2010. С. 44−48.
15. Долгушина Н. В., Макацария А. Д. Вирусные инфекции у беременных. М.: Триада-Х, 2004. 137 с.
16. Шмагель К. В., Черешнев В. А. Иммунитет беременной женщины. М.: Медицинская книга, 2003. 224 с.
17. Mamedalieva N. Alimbetova A. Immune status parameters significance in pregnancy interruption on type of missed abortion in the first trimester II Med Health SciJ. 2012.V. 12.P. 25−30.
18. Jahromi A.S., Makiani M.J., Farjam M.R. et al. Cytomegalovirus immunity in pregnancy in South of Iran II Am J Infect Dis. 2010. V.6 (1). P. 350−361.
19. Макаров O.B., Алешкин B.A., Савченко Т. Н. Инфекции в акушерстве и гинекологии. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 420 с.
20. Савченко Т. Н., Новикова Л. И., Дондуп О. Н., Протопопова Л. О. Маркеры острой фазы воспаления при невынашивании беременности в ранние сроки гестации II Рос. вестн. акуш. -гин. 2008. Т.7. № 2. С. 13−15.
21. Wald A., Zeh J., Selke S. et al. Reactivation of genital herpes simplex virus type 2 infection in asymptomatic seropositive persons II N Engl J Med. 2000. V. 342 (12). P. 844−850.
22. Kapranos N.C., Kontronias D.C. Detection of herpes simplex virus in first trimester pregnancy loss using molecular techniques II In Vivo. 2009. V. 23 (5). P. 839−842.
23. Eggert-Kruse W., Reuland M., Johannsen W. et al. Cytomegalovirus (CMV) infection- related to male and/or female infertility factors? II Fertil Steril. 2009. V. 91 (1). P. 67−82.
24. Legoff J., Рёгё H., Belec L. Diagnosis of genital herpes simplex virus infection in the clinical laboratory//Virol J. 2014. V. 11. P. 83.
25. Батакаев Э. А., Липова E.B. Лечение генитального герпеса и урогенитального хламидиоза: Учеб, пособие. М., 2000. 23 с.
26. Молочков В. А., Семенова Т. Б., Киселев В. И. и др. Генитальные вирусные инфекции: Руководство для венерологов. М.: Бинорм, 2009. 207 с.
Информация об авторах:
Савченко Татьяна Николаевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры
акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского национального
исследовательского медицинскогоуниверситета им. Н.И. Пирогова
Адрес: 129 128, Москва, Малахитовая ул., 16
Телефон: (499) 181−1612
E-mail: 1 211 1944t@mail. ru
Дергачева Ирина Анатольевна, клинический аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинскогоуниверситета им. Н. И. Пирогова Адрес: 129 128, Москва, Малахитоваяул., 16 Телефон: (499) 181−1612 E-mail: lra_ignatenko@mail. ru
21

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой