Фундаментальные основы поиска лекарственных средств для терапии сахарного диабета 2-го типа

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость новой

Детальная информация о работе

Выдержка из работы


АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ
А. А. Спасов, В. И. Петров, Н. И. Чепляева, К.В. Ленская
Волгоградский государственный медицинский университет, Российская Федерация
Фундаментальные основы поиска лекарственных средств для терапии сахарного
диабета 2-го типа
В обзоре проанализированы литературные данные о поиске новых препаратов для лечения сахарного диабета, направленных на коррекцию трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии: дисфункции р-клеток, периферической инсулинорезистентности, избыточной продукции глюкозы печенью.
Ключевые слова: сахарный диабет, антидиабетические препараты.
Ф
Введение
Несмотря на достижение значительных успехов в области диабетологии, сахарный диабет (СД) остается одной из значимых медико-социальных проблем в мире, что обусловлено его высокой распространенностью, тенденцией к росту числа больных, хроническим течением, высокой инвалидизацией и смертностью больных. По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, смертность от СД составляет 6,7 случаев, а инвалидизация по причине СД наступает в 2,1 случаев на 100 тыс. населения [1].
Принимая во внимание гетерогенность СД 2-го типа, необходимо отметить, что развитие патологии имеет фазный характер. Многие исследователи полагают, что резистентность периферических тканей к инсулину является первичным дефектом в патогенезе СД 2-го типа, который вызывает компенсаторное усиление секреции инсулина клетками островков Лангерганса [2]. В норме р-клетки быстро адаптируются к снижению чувствительности к инсулину на уровне печени или периферических тканей, повышая секрецию инсулина и предотвращая развитие гипергликемии натощак [3]. В случаях недостаточности синтеза и секреции р-клетками инсулина, необходимого для преодоления инсулинорезистентности, сначала развивается нарушение толерантности к глюкозе (преддиабет), а затем, при нарастании дефекта, манифестирует и диабет. Чаще всего СД диагностируют при сохранении
инсулиносекреторной функции менее чем на 20%. Одними из важных факторов в прогрессировании дисфункции Р-клеток являются глюкозо- и липотоксичность, которые приводят как к количественным, так и к качественным дефектам, что выражается в снижении или полном отсутствии первой фазы секреции инсулина, нарушении пульсирующей секреции инсулина и конверсии проинсулина в инсулин [3, 4].
Следует отметить, что за последние 20 лет формулировка целей лечения СД претерпела значительные изменения. Если до недавнего времени целью терапии было лишь устранение симптомов гипергликемии, то в настоящее время адекватная рациональная фармакологическая коррекция данной патологии направлена на протекцию Р-клеток поджелудочной железы от истощения, поддержание оптимального баланса глюкозы, предотвращение развития макро- и микрососудистых осложнений [1, 5]. Препараты для лечения СД 2-го типа представлены следующими группами: секретогены инсулина — производные сульфонилмочевины (глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон, глимепирид) — постпран-диальные регуляторы секреции инсулина (репаглинид и натеглинид), бигуаниды (метформин) — сенситайзеры инсулина (росиглитазон, пиоглитазон) — инкретиноми-метики (вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин) [6]. Следует отметить, что монотерапия одним из антидиабетических препаратов эффективна лишь непродолжительное время, в дальнейшем возникает необходимость
A.A. Spasov, V.I. Petrov, N.I. Chepljaeva, K.V. Lenskaja
Volgograd State Medical University, Russian Federation
Fundamental bases of search of medicines for therapy of a diabetes
mellitus type 2
In the presented review the data on searchingfor new drugs for diabetes mellitus treatment are analyzed. These drugs are usedfor metabolic disorder correction leading to hyperglycemia: р-cells dysfunction, peripheral insulin resistance, increased hepatic glucose output.
Key words: diabetes mellitus, antidiabetic agents.
#
43

ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 2

назначения 2 или более препаратов. Комбинированная пероральная сахароснижающая терапия на ранних и последующих этапах заболевания позволяет достичь и сохранить адекватный уровень глюкозы и предупреждает развитие острых и поздних осложнений заболевания. Комбинированные схемы лечения увеличивают эффективность терапии, а также уменьшают дозу каждого из препаратов и тем самым снижают до минимума выраженность побочных эффектов [7].
Современный уровень научных исследований этиологии и патогенеза СД позволяет находить новые мишени для антидиабетических соединений и создавать новые классы препаратов для пероральной сахароснижающей терапии. Следует отметить разнонаправленность поиска лекарственных средств и условно выделить 4 основных направления: нормализацию биологического действия инсулина и устранение инсулинорезистентности, восстановление физиологической секреции инсулина, снижение продукции глюкозы печенью и раннюю профилактику осложнений СД.
Нормализация механизмов биологического действия инсулина и снижение инсулиновой резистентности
44 С учетом того, что инсулинорезистентность является
одним из ведущих, а по мнению большинства исследователей, и первичным дефектом при СД, активно ведется поиск высокоэффективных препаратов для коррекции данного фактора в патогенезе СД 2-го типа [8]. Снижение инсулинорезистентности периферических тканей возможно посредством модуляции активности рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (PPAR), одного из регуляторов метаболизма углеводов, жиров и белков [9]. Первым препаратом данной группы, допущенным к применению в качестве антидиабетического средства, был синтезированный в 1983 г. троглитазон, однако в 2000 г. его использование было запрещено из-за высокой гепатотоксичности метаболита. После проведения дополнительных исследований специфической токсичности препаратов была подтверждена безопасность применения всей группы [8]. Кроме того, по данным ретроспективного исследования установлено, что применение росиглитазона увеличивает риск развития инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности. На основании этого FDA ограничило, а ЕМА в Европе временно запретило применение данного препарата до выяснения, у каких групп пациентов польза от препарата перевешивает потенциальный вред [10]. III фазу клинических испытаний проходят частичный агонист PPAR-y балагли-тазон и полный агонист ривоглитазон [11]. Соединения, мишенями которых являются а- и y-PPAR, имеют комбинированную активность препаратов группы тиазоли-диндионов и фибратов, поэтому представляют интерес для поиска новых антидиабетических средств с гиполи-пидемическими свойствами [12]. Среди данной новой группы веществ выделяют производные тиазолидинди-онов (DRF-2189, KRP-297) и вещества, не являющиеся по химической структуре тиазолидиндионами: ITT-501, BSM-298 585 (мураглитазар), AZ-242 (тесаглитазар), NNC 61−0029 или (-)DRF2725 (рагаглитазар), GI262570 (фар-глитазар), LY519818 (навеглитазар) [11].
Физиологическая регуляция действия инсулина контролируется посредством баланса между фосфорилированием и дефосфорилированием инсулинового рецептора. Протеинтирозинфосфатаза 1 В (PTP1B) — первый фермент из группы протеинтирозинфосфатаз, у кото-
рого была обнаружена способность дефосфорилировать инсулиновый рецептор и свойства регулятора инсулинового сигнального пути по принципу отрицательной обратной связи [12]. У нокаутных по PTP1B мышей фиксируется усиление фосфорилирования рецептора и повышение чувствительности скелетных мышц и печени к гормону [13].
Блокирование данного фермента является оптимальной мишенью для поиска препаратов для лечения СД 2-го типа и ожирения. Учитывая результаты многочисленных исследований, среди ингибиторов данного белка выделяют 4 основных группы низкомолекулярных соединений: дифтормителенфосфонаты, производные 2-карбометоксибензоевой кислоты, 2-оксалиламинобен-зойной кислоты, липофильные соединения [14, 15]. Однако на данном этапе ведутся исследования только по молекулярному конструированию и докингу высокоселективных ингибиторов PTP1B, и не решена проблема, касающаяся создания соединений, доступных для перорального введения [16, 17].
В качестве мишени для действия препаратов рассматривается и Р3-адренорецептор, селективная стимуляция которого приводит к усилению липолиза, а следовательно, к усилению потребления энергии в скелетных мышцах и жировой ткани [18]. В качестве модуляторов Р3-рецептора исследуют соединения под шифрами «SR-58 611» и «TAK-677» [18, 19]. Соединение «TAK-677» в настоящее время проходит клинические испытания [20].
В ходе многочисленных исследований установлено, что ряд неорганических соединений, а именно соли ванадия, селена, хрома, марганца, молибдена и вольфрама, имитируют эффекты инсулина [21, 22]. Однако особый интерес у исследователей вызывает применение антидиабетических препаратов на основе неорганических и органических солей ванадия. Инсулиноподобный эффект соединений ванадия связан с ингибированием протеинтирозинфосфатаз — ферментов, дефосфорили-рующих остатки фосфотирозина в белках и пептидах и играющих ключевую роль в передаче инсулинового сигнала [21]. Следует отметить, что неорганические соли ванадия плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому с целью улучшения абсорбции, терапевтической безопасности и эффективности были синтезированы различные органические соединения ванадия. Так, комплексы на основе мальтола и этилмальтола, бис-(мальтолато)-оксованадий и бис-(этилмальтолато)-оксованадий, имеют требуемую промежуточную стабильность для пролекарства. Бис-(этилмальтолато)-оксованадий (AKP-020) прошел I и IIa фазы клинических испытаний [22].
Восстановление физиологических механизмов секреции инсулина
Следует отметить, что не менее важную роль в патогенезе СД играет снижение секреции инсулина, связанное с прогрессирующим снижением функциональной активности Р-клеток поджелудочной железы, сопутствующее развитию инсулинорезистентности. Длительность сохранения секреторной функции островков Лангерганса определяет начало инсулинотерапии при СД 2-го типа. Снижение эффекта инкретинов — один из важных дефектов, приводящий к снижению глюкозозависимой секреции инсулина [8]. В последнее десятилетие благодаря фундаментальным и клиническим исследованиям в данной области развилось новое и перспективное направление в лечении СД 2-го типа, базирующееся
#
#

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ
Ф
на использовании инкретинового эффекта. Выделяют 2 основных группы соединений, регулирующих энтероинсулярную ось: агонисты GLP-1 рецепторов (GLP-1 миметики, инкретиномиметики) и ингибиторы дипеп-тидилпептидазы-4 (DPP4) (инкретинэнхансеры) [23]. Препараты данных групп либо восполняют дефицит ин-кретинов, либо тормозят процессы деградации и таким образом стимулируют секрецию инсулина и ингибируют секрецию глюкагона, тормозят процессы апоптоза Р-клеток поджелудочной железы и усиливают их регенерацию, что позволяет достичь пролонгированного эффекта и воздействовать на одно из звеньев патогенеза заболевания [24].
Эксенатид является первым представителем лекарственного класса агонистов GLP-1-рецепторов, синтетической формой экзендина-4, первоначально выделенного из слюны ядовитой южно-американской ящерицы [25]. Еще один препарат, аналог человеческого GLP-1, на 97% представляющий собой структуру, гомологичную нативному человеческому GLP-1 — лираглутид [26]. Наличие данных препаратов только в инъекционных формах несколько ограничивает их применение. Учитывая данную проблему, ведется направленный поиск непептидных молекул, которые связываются и стимулируют GLP-1-рецептор. Из библиотеки в 48 168 соединений были найдены соединения среди замещенных хиноксалина и производных циклобутана S4P и Boc 5, которые оказывают эффекты, подобные аналогам GLP-1 [27].
Еще один класс препаратов — ингибиторы DPP4, представителями которого являются вилдаглиптин, сита-глиптин, саксаглиптин, алоглиптин. Эти средства воздействуют на тот же биохимический процесс, что и агонисты GLP-1, но другим способом: они не пополняют естественный запас GLP-1, а ингибируют фермент, ответственный за его расщепление. Ингибирование DPP4 позволяет преодолеть некоторые проблемы, связанные с клиническим применением GLP-1 и его аналогов: отсутствие пероральных форм и быструю деградацию GLP-1 [25, 28]. Однако, помимо GLP и GIP, субстратами для фермента являются нейропептид Y, пептид YY 9 хемокинов, что обусловливает наличие иммунотропной и психотропной активности у данной группы средств [29]. DPP-4 входит в состав семейства, которое включает 4 фермента DPP-4, протеинактиватор фибробластов (FAP), дипептидилпептидазу-8, дипептидилпептидазу-9 и 2 белка без ферментативной активности — DPP-4-подобный протеин-6 (DPP-6) и дипептидилпептидазу-10 [28]. Аминокислотная последовательность в каталитическом домене данных ферментов аналогична, однако ингибирование DPP-8/9 приводит к появлению таких побочных эффектов, как алопеция, тромбоцитопения, ретикулоцитопения, поэтому ведется поиск новых высокоселективных ингибиторов только в отношении DPP4 [29].
Сконструированы гибридные полипептидные молекулы на основе GLP-1 и глюкагона, т.н. dual-acting peptide for diabetes (DAPD), которые проходят доклинические исследования. Для устранения у данных соединений побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота и рвота) были получены пегилированные DAPD [30].
G-сопряженные рецепторы являются одними из важных модуляторов секреции GLP-1. GPR119 — это G-сопряженный рецептор, который селективно экспрессируется на Р-клетках поджелудочной железы и эндокринных клетках кишечника. GPR119 выполняет функцию глюкозозависимого инсулинотропного рецептора и подобно рецепторам к GLP-1 и другим пептидам регули-
рует усиление глюкозозависимого высвобождения инсулина. Агонисты GPR119 стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина in vitro и снижают повышенный уровень глюкозы в крови in vivo. Дополнительно продемонстрировано, что данные соединения стимулируют высвобождение инкретинов GLP-1 и GIP. В качестве агонистов GPR119 испытывали различные соединения APD-668 и APD-597 (исследования прекращены), SAR-260 093/ MBX-2982 (II фаза испытаний), GSK-1 292 263 (II фаза испытаний), PSN-821 (II фаза испытаний) [31]. Возможно, данный механизм действия — основа противодиабетического действия экстракта гимнемы лесной и его препаратов [32]. Согласно данным исследований, экстракт из листьев гимнемы лесной повышает высвобождение GIP и GLP-1 под влиянием глюкозы [32, 33].
Однако возможно и создание препаратов, стимулирующих секрецию инсулина посредством усиления активности гексокиназы Р-клеток. Активно ведется поиск лекарственных средств в данном направлении, но все исследования находятся на доклиническом этапе, и лишь некоторые соединения проходят клинические испытания. Данный класс препаратов является весьма перспективным, поскольку гексокиназа не только контролирует переход глюкозы в гликоген, но и является глюкозным сенсором инсулинопродуцирующих клеток поджелудочной железы, что позволит препарату воздей- 45 ствовать на 2 основных звена патогенеза СД: продукцию глюкозы печенью и дисфункцию Р-клеток. Среди соединений, способных активировать гексокиназу в зависимости от фармакофора, располагающегося в центре молекулы, выделяют 4 основных класса: с углеродом в центре (RO0281675, RO4389620, LY2121260, PsN-GK1), с ароматическим кольцом (GKA-50), с аминокислотой и с другими структурами [34, 35].
Также перспективен поиск постпрандиальных регуляторов уровня глюкозы среди циклических гуанидинов.
Так, экспериментально продемонстрирована противодиабетическая активность соединения РУ-254, которая связана как с панкреотропными, так и с экстрапанкреатическими эффектами вещества. Кроме того, соединение корректирует реологические параметры крови, что способствует профилактике микроциркуляторных нарушений при СД 2-го типа [36].
Необходимо учитывать, что хроническая гипергликемия при СД приводит к нарушениям функции инсулин-продуцирующих клеток, которые со временем становятся необратимыми. Токсическое действие высоких концентраций глюкозы связано с десенситизацией Р-клеток, усилением свободнорадикальных процессов, снижением высвобождения, а затем синтеза и депонирования инсулина и в конечном итоге — с активацией процессов апоптоза р-клеток [37, 38]. Перспективным направлением в данном случае является создание группы лекарственных препаратов, ограничивающих процессы апоптоза и стимулирующих регенерацию Р-клеток [38].
Первым из средств, испытанных для профилактики повреждения островков Лангерганса, является никотинамид. Никотинамид способствует угнетению активности поли-(АДФ-рибозо)-полимеразы (ПАРП) и (моно-) АДФ-рибозилтрансферазы, что предотвращает снижение уровня NAD+ в Р-клетках, необходимого для синтеза инсулина и контроля аутоиммунных процессов, в частности экспрессии генов HLA II класса [39]. In vivo никотинамид повышает репликацию Р-клеток в трансплантируемых островках, стимулирует регенерацию у животных с частичной панкреатэктомией, предотвращает повреждение поджелудочной железы при стрептозотоцино-
#
#
46

ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 2
вом диабете, улучшает инсулиносекреторную функцию у пациентов с высоким риском развития СД 1-го типа [39−43]. Предполагалось применять никотинамид как средство для профилактики СД у ближайших родственников пациентов с СД 1-го типа, однако в ходе клинических испытаний не было получено данных об эффективности вещества [39]. По данным ряда авторов, терапия никотинамидом приводит к существенному увеличению частоты клинической ремиссии заболевания со снижением потребности в экзогенном инсулине [44, 45]. Однако передозировка никотинамидом (более 2 мг/кг) может приводить к повышению концентрации его метаболита, М-метилникотинамида — потенциального триггера окислительного стресса и инсулинорезистентности при СД 2-го типа [46]. Клинические исследования профилактического действия данного препарата противоречивы и требуют дальнейшего уточнения.
Осуществляют поиск новых высокоселективных ингибиторов ПАРП-1 среди различных классов веществ. Ингибиторы ПАРП разделяют на 2 основные группы: производные нуклеиновых кислот и нуклеозидов и ингибиторы, созданные с учетом строения каталитического центра фермента (PJ-34 и INO-1001) [47]. Некоторые из этих соединений проходят I и II фазу клинических испытаний [48].
INGAP (islet neogenesis associated protein — островковый неогенез-ассоциированый белок) — один из первых кандидатов для создания препаратов, индуцирующих неогенез островков, выделенный из протоков поджелудочной железы хомячков [49]. Результаты исследований in vitro на животных подтвердили активность пептида, INGAP повышает содержание С-пептида у пациентов с СД 1-го типа и улучшает контроль концентрации глюкозы у пациентов с СД 2-го типа [50].
Проводятся исследования по применению в качестве протектора от свободнорадикальных повреждений и апоптоза поджелудочной железы миметика СОД AEOL10150 [51].
Соединения, снижающие продукцию глюкозы печенью
Глюконеогенез — естественный метаболический процесс, поддерживающий оптимальный уровень глюкозы в период между приемами пищи, однако при СД, как вследствие снижения концентрации инсулина, так и из-за резистентности тканей к инсулиновому сигналу, активируется процесс синтеза глюкозы в печени из неуглеводных источников. Таким образом, повышение продукции глюкозы печенью является одним из основных и ведущих факторов в патогенезе СД и требует дополнительной фармакологической коррекции. Следует отметить, что повышение интенсивности глюко-неогенеза в печени в 3 раза и более, наблюдающееся при умеренной недостаточности инсулина, связано с тем, что для угнетения глюконеогенеза требуется сравнительно больше количества инсулина, чем для угнетения гликогенолиза [52].
Регуляция ключевых ферментов углеводного обмена в печени, активация ферментов гликолиза и синтеза гликогена (гликогенсинтазы, гексокиназы, фосфофрук-токиназы, пируваткиназы) и ингибирование ферментов глюконеогенеза и гликогенолиза (гликогенфосфорилазы, фруктозобифосфатазы, глюкозо-6-фосфатазы, фосфо-енолпируваткарбоксилазы) [53] служат точкой приложения действия соединений и одним из перспективных
направлений поиска и создания нового класса препаратов для лечения СД 2-го типа.
Метформин является единственным препаратом, ингибирующим глюконеогенез в печени, однако данный эффект связан со снижением печеночной инсулинорезистентности [54]. Согласно данным Y.C. Long [55], метфор-мин стимулирует АМФ-активируемую протеинкиназу и внутриклеточный сигнал истощения запасов энергии, что приводит к повышению захвата глюкозы скелетными мышцами и торможению глюконеогенеза.
В качестве эффективных антидиабетических препаратов могут применяться селективные ингибиторы киназы гликогенсинтазы-3. Так, у солей лития были обнаружены инсулиноподобные свойства, которые, возможно, связаны с блокированием киназы гликогенсинтазы-3, однако следует помнить, что ионы лития селективны не только к данному ферменту, но также ингибируют инози-толмонофосфатазу [56]. Низкомолекулярные ингибиторы киназы гликогенсинтазы-3 активно разрабатывались исследовательской группой компании GlaxoSmithKline, и ими были получены производные малеимидов SB-216 763 и SB-415 286, которые стимулировали синтез гликогена изолированными гепатоцитами человека. Кроме того, ингибирующая активность была обнаружена у производных аминопиримидина, CT98014 и CT98023, которые увеличивали синтез гликогена, а также повышали ин-сулинопосредованный захват глюкозы периферическими тканями при экспериментальном СД [57].
Активно исследуются соединения из группы ингибиторов фруктозо-1,6-бифосфатазы. Так, CS-917 (MB 6 322) угнетал глюконеогенез на различных генетических моделях СД (ZDF и GK-крысы) и снижал содержание глюкозы в плазме крови у пациентов с СД. Ведется поиск ингибиторов гликогенфосфорилазы А. Установлен ряд соединений с данным видом активности: производные дигидропиридина (BAYR3401 и др.) [58]- СР 91 149 [59], которые эффективны в условиях in vitro и на экспериментальных моделях СД- S-3483 — производное хло-рогеновой кислоты, ингибитор глюкозо-6-фосфатазы, на модели перфузии изолированной печени крыс, дозозависимо подавляющий глюконеогенез и гликогенолиз [60].
Таким образом, поиск препаратов, снижающих продукцию глюкозы печенью, является одним из приоритетных направлений в диабетологии.
Препараты на основе моноклональных антител в терапии сахарного диабета
Перспективным направлением в терапии СД является создание лекарственных препаратов на основе моноклональных антител. Если первоначально исследования в данной области были направлены на ограничение аутоиммунных процессов при СД 1-го типа, то на сегодняшний момент рассматривают применение моноклональных антител для коррекции СД 2-го типа. Одним из первых препаратов на основе моноклональных антител к CD3 стал отеликсизумаб, который связывается с CD3/ TCR-комплексом и блокирует активацию Т клеток, пролиферацию и высвобождение цитокинов. Эффективность и безопасность данного вещества оценивалась в исследованиях DEFEND-1 и DEFEND-2 (2010) у пациентов с вновь диагностированным СД. III фазу клинических испытаний проходит препарат теплизумаб — человеческие Fc-сконструированные моноклональные антитела [61].
Проводятся экспериментальные исследования высокоаффинных моноклональных антител к рецепто-
#
#

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ
Ф
ру инсулина (XMetA) в качестве средств для лечения СД 2-го типа. Данные антитела выполняют функцию специфических парциальных агонистов инсулинового рецептора, усиливая аутофосфорилирование, фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора-1, что приводит к повышению интенсивности утилизации глюкозы [62]. Создан препарат на основе антител к С-концевому фрагменту Р-субъединицы рецептора инсулина, оказывающий модулирующее действие на активность рецептора инсулина, а именно на активность С-концевого фрагмента Р-субъединицы рецептора, являющегося сайтом прикрепления Shc [63].
Кроме того, активно изучают высокоаффинные моноклональные антитела, антагонисты глюкагонового рецептора, например mAb B и mAb Ac. Они эффективно корригируют уровень глюкозы, не вызывая гипогликемии. Кроме того, следует отметить, что моноклональные антитела-антагонисты глюкагонового рецептора компенсаторно увеличивают концентрацию активного GLP-1, что вносит значительный вклад в сахароснижающее действие [64].
Препараты с различными механизмами действия
ство быстро разрушается кишечными а-глюкозидазами. Для оптимизации биодоступности и селективности были синтезированы селективные к SGLT2 серглифлозин и ремоглифлозин, однако наличие в молекуле О-гликозида способствует быстрой деградации соединений в кишечнике и, как следствие, значительному снижению эффективности при пероральном приеме. Устойчивости к действию ферментов кишечника удалось достичь присоединением С-арилгликозидного фрагмента [66, 67]. Дапаглифлозин, первый высокоселективный ингибитор Na+Длюкозного котранспортера 2-го типа, — препарат нового класса, проходящий III фазу клинических испытаний. Канаглифлозин и BI 10 773 — еще 2 соединения данной группы, избирательно блокирующие SGLT2. Активно исследуются в качестве ингибиторов Na+Длюкоз-ного котранспортера вещества TS-071, BI-44 847, CSG-452, LX-4211, ASP-1941, DSP-3235 [67].
Кроме того, ведется поиск соединений, оказывающих влияние на гормональную регуляцию среди агонистов D2-рецепторов (Bromocriptine) — ингибиторов амилоида, А (Eprodisate/NC-503) — ингибиторов синтеза кортизола (DIO-902/2S, 4R-ketoconazole) — ингибиторов 11-р-гидрок-систероиддегидрогеназы (INCB 13 739) — аналог гастрина (TT-223) [11].
В последние несколько лет большое внимание уделяется новой группе средств, которая может применяться в терапии СД 2-го типа — ингибиторам Na+Длюкозного котранспортера 2-го типа [65]. Первым агентом, который стал применяться в качестве ингибитора Na+Длюкозного котранспортера (SGLT), был флоризин. Однако он является неселективным по отношению к транспортерам и супрес-сирует SGLT1 в желудочно-кишечном тракте, кроме того, блокирует ГЛЮТ-1 и приводит к развитию такого побочного эффекта, как диарея. Помимо этого, данное веще-
Заключение
Описанные в работе направления поиска пероральных сахароснижающих препаратов являются наиболее перспективными в области фармакотерапии СД. Однако следует отметить, что поиск антидиабетических средств в будущем значительно расширится с получением новых данных о генетической основе и молекулярных механизмах патогенеза СД.
47
#
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И. И., Шестакова М. В., Сунцов Ю. И. и др. Фармакоэкономическое моделирование отдаленных результатов лечения сахарного диабета 2 типа у пациентов, получавших современные аналоги инсулина, по сравнению с терапией пероральными сахароснижающими препаратами. Сахарный диабет. 2010- 46 (1): 102−112.
2. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Лечение сахарного диабета и его осложнений. М. 2005.
3. Аметов А. С. Роль р-клеток в регуляции гомеостаза глюкозы в норме и при сахарном диабете 2 типа. Сахарный диабет. 2008- 41 (4): 6−12.
4. Stolar M.W., Hoogwerf B.J., Gorshow S.M. et al. Managing Type 2 Diabetes: Going Beyond Glycemic Control. J. Manag. Care Pharm. 2008- 14 (5): 2−19.
5. Lerario A.C., Chacra A.R., Pimazoni-Netto A. et al. Algorithm for the treatment of type 2 diabetes: a position statement of Brazilian Diabetes Society. Diabetology& amp- Metabolic Syndrome. 2010- 35 (2).
6. Дедов И. И., Шестакова М. В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. М. 2007.
7. Спасов А. А., Чепурнова М. В. Научные подходы к комбинированной терапии сахарного диабета типа 2. Вестн. ВолгГМУ. 2011- 1: 8−12.
8. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика. Под ред.И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. М.: МИА. 2011. 808 с.
9. O’Moore-Sullivan T.M., Prins J.B. Thiazolidinediones and type 2 diabetes: new drugs for an old disease. MJA. 2002- 116: 381−386.
10. Graham D.J., Ouellet-Hellstrom R., MaCurdy T.E. Risk of acute myocardial infarction, stroke, heart failure, and death in elderly
medicare patients treated with rosiglitazone or pioglitazone. JAMA. 2010- 304 (4): 411−418.
11. Levien, T.L., Baker DE. New drugs in development for the treatment of diabetes. Diabetes Spectrum. 2009- 22: 92−106.
12. Sharma R. Novel dual-acting peroxisome proliferator-activated receptor alpha and gamma agonists. J. Clin. Diagn. Res. 2008- 2: 659−667.
13. Ukkola O., Santaniemi M. Protein tyrosine phosphatase 1B: a new target for the treatment of obesity and associated co-morbidities. J. Intern. Med. 2002- 251: 467−475.
14. Johnson T.O., Ermolieff J., Jirousek M.R. Protein tyrosine phosphatase 1b inhibitors for diabetes. Drug discovery. 2002- 1: 696−709.
15. Kumar Vats R., Kumar V., Kothari A. et al. Emerging targets for diabetes. Curr. sci. 2005- 88 (2): 241−249.
16. Black E., Breed J., Breeze A. L. et al. Structure-based design of protein tyrosine phosphatase-1B inhibitors. Bioorg. & amp- Medicinal Chem. 2005- 15: 2503−2507.
17. Wilson D.P., Wan Z. -K., Xu W-X. et al. Structure-based optimization of protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors: from the active site to the second phosphotyrosine binding site. J. Med. Chem. 2007- 50: 4681−4698.
18. Coman O.A., Paunescu H., Ghita I. et al. Beta 3 adrenergic receptors: molecular, histological, functional and pharmacological approaches. Romanian J. Morphol. Embryol. 2009- 50 (2): 169−179.
19. Schaeffer P, Bernat A., Arnone M. et al. Effect of SR58611A, a potent beta-3 adrenoceptor agonist, on cutaneous wound healing in diabetic and obese mice. Eur. J. Pharmacol. 2006- 529 (1−3): 172−178.
#

ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 2
20. Francke S. TAK-677 (Dainippon/Takeda). Curr. Opin. Investig. Drug. 2002- 11 (3): 1624−1628.
21. Sakurai H. A New concept: the use of vanadium complexes in the treatment of diabetes mellitus. Chem. Rec. 2002- 2: 237−248.
22. Thompson K.H., Lichter J., Le Be C. Vanadium treatment of type 2 diabetes: A view to the future. J. Inorganic Biochem. 2009- 103: 554−558.
23. Gallwitz B. The evolving place of incretin-based therapies in type 2 diabetes. Pediatr. Nephrol. 2010- 25: 1207−1217.
24. Ranganath L.R. The entero-insular axis: implications for human metabolism. Clin. Chem. Lab. Med. 2008- 46 (1): 43−56.
25. Ross A.S. Incretin agents in type 2 diabetes. Can. Fam. Physician. 2010- 56: 639−648.
26. Dharmalingam M., Sriram U., Baruah M.P. Liraglutide: A review of its therapeutic use as a once daily GLP-1 analog for the management of type 2 diabetes mellitus. Indian J. Endocrinol. Metab. 2011- 15 (1): 9−17.
27. Chena D., Liaoa J., Lia N. et al. A nonpeptidic agonist of glucagonlike peptide 1 receptors with efficacy in diabetic db/ db mice. PNAS. 2007- 104 (3): 943−948.
28. Gorrell M.D. Dipeptidyl peptidase IV and related enzymes in cell biology and liver disorders. Clin. Sci. 2005- 108: 277−292.
29. Gupta R, Walunj S.S., Tokala R.K. Emerging drug candidates of dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitor class for the treatment of type 2 diabetes. Curr. Drug Targets. 2009- 10: 71−87.
48 30. Green B.D., Flatt P. R. Incretin hormone mimetics and analogues in
diabetes therapeutics. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2007- 4 (21): 497−516.
31. Overton H.A., Fyfe M.C.T., Reynet C. GPR119, a novel G protein-coupled receptor target for the treatment of type 2 diabetes and obesity. Brit. J. Pharmacol. 2008- 153: 76−81.
32. Спасов А. А., Буланов А. Е., Самохина М. П. Антидиабетогенные свойства гимнемы лесной (обзор). Химико-фармацевтический журнал. 2008- 42 (11): 10−14.
33. Fushiki T., Kojima A., Imoto T. An extract of Gymnema syl-vestre leaves and purified gymnemic acid inhibits glucose-stimulated gastric inhibitory peptide secretion in rats. J. Nutr. 1992- 122: 2367−2373.
34. Matschinsky F.M. Assessing the potential of glucokinase activators in diabetes therapy. Nat. Rev. Drug Disc. 2009- 8: 399−416.
35. Matschinsky F.M., Porte D. Glucokinase activators (GKAs) promise a new pharmacotherapy for diabetics. F1000. Med. Reports. 2010- 43 (2): 1776−1783.
36. Спасов А. А., Петров В. И., Анисимова В. А. и др. Мат-лы IV Всеросс. диабетол. конгр. М. 2008. 336 с.
37. Fujimoto K., Polonsky K. S. Pdx1 and other factors that regulate pancreatic в-cell survival. Diabetes Obes. Metab. 2009- 11 (Suppl. 4.) 30−37.
38. Robertson R.P., Harmon J.S. Pancreatic islet p-cell and oxidative stress: the importance of glutathione peroxidase. FEBS Lett. 2007- 581 (19): 3743−3748.
39. Полторак В. В., Горбенко Н. И., Сакало Е. А. Профилактика сахарного диабета 1 типа: патофизиологическое обоснование, стратегия и клиническая реализация. Украинский медицинский часопис. 2001- 22 (2): 83−91.
40. Yonemura Y., Takashima T., Miwa K. et al. Amelioration of diabetes mellitus in partially depancreatized rats by poly (ADP-ribose) synthetase inhibitors: evidence of islet B-cell regeneration. Diabetes. 1984- 33: 401−404.
41. Sandler S., Andersson A. Stimulation of cell replication in transplanted pancreatic islets by nicotinamide treatment. Transplantation. 1988- 46: 30−31.
42. Manna R., Migliore A., Martin L.S. et al. Nicotinamide treatment in subjects at high risk of developing IDDM improves insulin secretion. Brit. J. Clin. Pract. 1992- 46: 177−179.
43. Hu Y., Wang Y., Wang L. et al. Effects of nicotinamide on prevention and treatment of streptozotocin-induced diabetes mellitus in rats. Chin. Med. J. (Engl.). 1996- 109 (11): 819−822.
44. Pozzilli P., Visalli N., Cavallo M.G. Vitamin E and nicotinamide have similar effects in maintaining residual beta cell function in recent onset insulin-dependent diabetes (the IMDIAB IV study). Eur. J. Endocrinol. 1997- 137: 234−239.
45. Crino A., Schiaffini R., Manfrmi S. A randomized trial of nicotinamide and vitamin E in children with recent onset type 1 diabetes (IMDIAB IX). Eur. J. Endocrinol. 2004- 150: 719−724.
46. Zhou S. -S., Li D., Sun W. -P. Nicotinamide overload may play a role in the development of type 2 diabetes. World J. Gastroenterol. 2009- 43 (15): 5674−5684.
47. Jagtap P. G., Baloglu E., Southan G. J. et al. Discovery of potent poly (ADP-ribose) polymerase-1 inhibitors from the modification of indeno[1,2-c]isoquinolinone. J. Med. Chem. 2005- 48: 5100−5103.
48. Szabo C., Biser A., Benko R. et al. Poly (ADP-Ribose) polymerase inhibitors ameliorate nephropathy of type 2 diabetic Leprdb/db mice. Diabetes. 2006- 55 (11): 3004−3012.
49. Pittenger G.L., Taylor-Fishwick D., Vinik A.I. The role of islet neogeneis-associated protein (INGAP) in pancreatic islet neogenesis. Curr. Protein Pept Sci. 2009- 10 (1): 37−45.
50. Dungan K.M., Buse J.B., Ratner R.E. Effects of therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus with a peptide derived from islet neogenesis associated protein (INGAP). Diabetes Metab. Res. Rev. 2009- 25 (6): 558−565.
51. Bottino R., Balamurugan A.N., Tse H. Response of human islets to isolation stress and the effect of antioxidant treatment. Diabetes. 2004- 53: 2559−2568.
52. Felig P., Wahren J. Influence of endogenous insulin secretion on splanchnic glucose and amino acid metabolism in man. J. Clin. Invest. 1971- 50 (8): 1702−1711.
53. Wu C., Okar D. A., Kang J. et al. Reduction of hepatic glucose production as a therapeutic target in the treatment of diabetes. Curr. Drug Targets Immune, Endocrine & amp- Metab. Dis. 2005- 5: 51−59.
54. Alice Y. Y, Cheng I., Fantus G. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes mellitus. CMAJ. 2005- 172 (2): 213−226.
55. Long Y.C., Zierath J.R. AMP-activated protein kinase signaling in metabolic regulation. J. Clin. Invest. 2006- 116: 1776−1783.
56. Meijer L., Flajolet M., Greengard P. Pharmacological inhibitors of glycogen synthase kinase 3. Trends in Pharmacol. Sci. 2004- 25 (9): 471−480.
57. Woodgett J.R. Physiological roles of glycogen synthase kinase-3: potential as a therapeutic target for diabetes and other disorders. Curr. Drug Targets Immune, Endocrine & amp- Metab. Dis. 2003- 3: 275−284.
58. Bergans N., Stalmans W, Goldmann S. et al. Molecular mode of inhibition of glycogenolysis in rat liver by the dihydropyridine derivative, BAY R3401: inhibition and inactivation of glycogen phosphorylase by an activated metabolite. Diabetes. 2000- 49 (9): 1419−1426.
59. Martin W.H., Hoover D.J., Armento S.J. et al. Discovery of a human liver glycogen phosphorylase inhibitor that lowers blood glucose in vivo. PNAS. 1998- 95 (4): 1776−1781.
60. Herling A.W., Burger H. -J., Schwab D. Pharmacodynamic profile of a novel inhibitor of the hepatic glucose-6-phosphatase system. Am. J. Physiol. 1998- 274: 1087−1093.
61. Gallagher M.P., Goland R.S., Greenbaum C.J. Making progress: preserving beta cells in type 1 diabetes. Ann. N. -Y. Acad. Sci. 2011- 1243: 119−134.
#

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ
62. Bhaskar V., Goldfine I.D., Bedinger D.H. et al. A fully human, allosteric monoclonal antibody that activates the insulin receptor and improves glycemic control. Diabetes. 2012- 61 (5): 1263−1271.
63. Петров В. И., Рогова Н. В., Рязанова А. Ю. и др. сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту р-субъединицы рецептора инсулина — новый класс сахароснижающих средств. Бюлл. ВНЦРАМН. 2009- 3: 19−22.
64. Gu W, Yan H., Winters K. A. et al. Long-term inhibition of the glucagon receptor with a monoclonal antibody in mice causes sustained improvement in glycemic control, with reversible p-cell hyperplasia
and hyperglucagonemia. J. Pharmacol. Exp. Therapeutics. 2009- 331 (3): 871−881.
65. Jabbour S.A. The importance of reducing hyperglycemia while preserving insulin secretion — the rationale for sodium-coupled glucose co-transporter 2 inhibition in diabete. US Endocrinol. 2009- 5: 75−78.
66. Norton L., De Fronzo R.A., Abdul-Ghani M.A. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibition — a novel strategy for glucose control in type 2 diabetes. US Endocrinol. 2010- 6: 42−47.
67. Chao E.C., Henry R.R. SGLT2 inhibition — a novel strategy for diabetes treatment. Nat. Rev. DrugDiscov. 2010- 9 (7): 551−559.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Спасов Александр Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, заслуженный деятель науки
РФ, заведующий кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО «ВолгГМУ» МЗ РФ
Адрес: 400 131, Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1- тел.: (8442) 94−24−23- е-mail: aspasov@mail. ru
Петров Владимир Иванович, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, заслуженный деятель науки
РФ, заслуженный врач РФ, ректор ГБОУ ВПО «ВолгГМУ» МЗ РФ
Адрес: 400 131, Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1- тел.: (8442) 55−17−70- е-mail: post@volgmed. ru
Чепляева Наталья Ивановна, младший научный сотрудник лаборатории фармакологии антиоксидантных средств
НИИ фармакологии ГБОУ ВПО «ВолгГМУ» МЗ РФ
Адрес: 400 131, Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1- тел.: (8442) 97−15−34- е-mail: natalja-chepljaeva@rambler. ru Ленская Карина Владимировна, кандидат биологических наук, докторант кафедры фармакологии ГБОУ ВПО «ВолгГМУ» МЗ РФ
Адрес: 400 131, Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1- тел.: (8442) 97−15−34- е -mail: kina81@mail. ru

#
49

Показать Свернуть
Заполнить форму текущей работой