Острая токсичность производных 5-тиозамещённых 3 (5-бромфуран-2-ил)- 4-этил-(4Н)- 1, 2, 4-триазола

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

— -oTi Експериментальна
та клшйчна фармаколопя
Experimental and clinical pharmacology
УДК 615. 31'-792:615.9 DOI: http: //dx. doi. org/10. 14 739/2409−2932. 2015.2. 45 112
G. С. Пругло, О. I. Панасенко, G. Г. Книш
Гостра токсичнiсть nохiдних 5-тiозамiщених 3-(5-бромфуран-2-т)-4-етил-(4Н)-1,2,4-^азолу
Запор'-зький державний медичний унверситет
Ключовi слова: гостра Дослщження гостро! токсичносп нових сполук можуть запобiгти розробщ сполук
токсичнсть, 1,2,4-трiазол, iз високою фармакологiчною актившстю, якi проявляють небажаш фармакологiчнi
препарати тхЮш 1,2,4-тр1азолу, властивоста дослiджуваних сполук. Тому на перших етапах дослiджень уперше
мольна частка середньо летальн°'-1 синтезованих сполук актуальним е вивчення 1хньо1 гостро! токсичностт дози З метою вивчення фармаколопчних властивостей синтезованих сполук дослiджена
гостра токсичшсть похщних 5-тiозамiщених 3-(5-бромфуран-2-ш)-4-етил-(4Н)-1,2,4-трiазолу на бiлих нелiнiйних щурах за методом В. Б. Прозоровського (2007). Також виконано поршняльне оцiнювання дослщжених параметрiв для вперше синтезованих похщних 3-(5-бромфуран-2-iл)-4-етил-4Н-1,2,4-трiазол-5-тiону та вже застосовува-них препаратiв похiдних 1,2,4-трiазолу.
Встановили, що гостра токсичнiсть дослiджуваних речовин знаходиться в межах вiд 331−713 мг/кг, що свiдчить про 1хню низьку токсичнiсть i належнiсть до IV класу токсичностi.
Острая токсичность производных 5-тиозамещённых 3 (5-бромфуран-2-ил) -4-этил- (4Н) -1,2,4-триазола
Е. С. Пругло, А. И. Панасенко, Е. ГКныш
Исследование острой токсичности новых соединений могут предупредить разработку соединений с высокой фармакологической активностью, которые проявляют нежелательные фармакологические свойства исследуемых соединений. Поэтому на первых этапах исследований впервые синтезированных соединений актуально изучение их острой токсичности.
С целью дальнейшего изучения фармакологических свойств синтезированных соединений исследована острая токсичность производных 5-тиозамещённых 3-(5-бромфуран-2-ил)-4-этил-(4Н)-1,2,4-триазола на белых нелинейных крысах по методу В. Б. Прозоровского (2007). Также проведена сравнительная оценка исследованных параметров для впервые синтезированных производных 3-(5-бромфуран-2-ил)-4-этил-4Н-1,2,4-триазол-5-тиона и уже применяемых препаратов производных 1,2,4-триазола.
Установлено, что острая токсичность исследуемых веществ находится в пределах от 331−713 мг/кг, что свидетельствует об их низкой токсичности и принадлежности к IV классу токсичности.
Ключевые слова: острая токсичность, 1,2,4-триазол, препараты производные 1,2,4-триазола, мольная доля
среднелетальной дозы.
Актуальные вопросы фармацевтической и медицинской науки и практики. — 2015. — № 2 (18). — С. 88−92
The acute toxicity of 5-thio-substituted 3-(5-bromofuran-2-yl)-4-ethyl-(4,H)-1,2,4-triazole derivatives
Ye. S. Pruglo, A. I. Panasenko, Ye. G. Knysh
Aim. Research of the acute toxicity of new compounds could prevent the development of compounds with high pharmacological activity, which exhibit undesirable pharmacological properties. Therefore, on the first stages of research the study of the acute toxicity of new compounds is quite actual.
Methods and results. For further research of the pharmacological properties of the synthesized compounds the acute toxicity of 5-thio-substituted 3-(5-bromofuran-2-yl)-4-ethyl-(4H)-1,2,4-triazole derivatives has been examined on white nonlinear rats by V. B. Prozorovskiy method (2007). The comparative evaluation of researched parameters for newly synthesized 3-(5-bromofuran-2-yl)-4-ethyl-4H-1,2,4-triazole-5-thione derivatives and already applicable drugs, which are 1,2,4-triazole derivatives has been performed.
Conclusion. It has been established that the acute toxicity of the test compounds is in the ranges from 331 to 713 mg/kg, which indicates their low toxicity and classifies them to the IV-& quot-1 class of toxicity.
Key words: Acute Toxicity Test, 1,2,4-triazole, Pharmaceutical Preparations, Lethal Dose 50.
Current issues in pharmacy and medicine: science and practice 2015- № 2 (18): 88−92
Стутнь отруйносл (токсичносп) певних речовин здавна вимiрювався його абсолютною кшьшстю, що викликае визначений фармаколопчний ефект [3].
Ще Парацельс (1493−1541) вперше поставив на на-укову основу проблему «доза — ефект», визначив хiмiчну природу отрут i сформулював свое трете правило: «Що е i що не е отрутою? Ва речовини е отрутами i не бувае речовин без отруйносп. Тшьки доза визначае отруй-нють.» [1,2]
Бшьшють дослщнишв ниш класиф^ють отрути по половинних смертельних дозах або концентращях [3].
Даш дослщжень гостро! токсичносп нових хiмiчних сполук та комбшацш уже вщомих речовин передуам використовуються як основа для! х класифшаци та створення рекомендацш щодо умов! хнього виробни-цтва, транспортування, застосування, а також в шших Шлях [4].
Дослвдження гостро!'- токсичносп нових сполук можуть запобити розробщ сполук 1з високою фармаколопчною актившстю, що проявляють небажаш фармаколопчш властивосп сполук, що дослвджували. Отже, на перших етапах дослвджень уперше синтезованих сполук акту-альним е вивчення! х гостро! токсичносп.
Мета роботи
Вивчення гостро! токсичносп вперше синтезованих похщних 1,2,4-тр1азолу, пор1вняльне оцшювання досль джених параметр1 В для вперше синтезованих похвдних 3-(5-бромфуран-2-ш)-4-етил-4Н-1,2,4-тр1азол-5-тюну та вже застосовуваних препарапв похвдних 1,2,4-тр1азолу.
Матерiали i методи дослщження
Вивчення гостро! токсичносп виконували за експрес-методом В. Б. Прозоровського [5] на бших нелшшних щурах обох статей вагою 120−158 г. Використовували 4 групи тварин по 2 спостереження в кожнш 1з додат-ковим використанням одше! попередньо! та наступно! дози. Сполуки вводили шприцом (з дотриманням правил асептики та антисептики) лабораторним тваринам (вну-тршньоочеревинно) у вигляд1 розчину, який готували в
дистильованш водi з розрахунку 1 мл розчину на 100 г тварини для водорозчинних, а важкорозчинш та нероз-чинш вводили у виглядi тонкодисперсно! водно! суспен-зи, котру стабiлiзували твiном-80 iз розрахунку 0,2 мл тв^-80 на 50 мг речовини. Спостереження здшснили через 24 години [4].
Об'-екг дослщжень — похiднi 3-(5-бромфуран-2-ш)-4-етил-4Н-1,2,4-трiазол-5-тiону (табл. 1), а саме вихвдний тюн (1а), його алкiл похiднi (2а-2е), кетони (3a-3d) та спирти (4а, 4b), а також препарати похвдш 1,2,4-трiазолу (табл. 2).
Результати та Тх обговорення
Встановили, що найбiльш токсичною серед дослвджуваних сполук похiдних 1,2,4-трiазолу виявилась 3-(5-бромфуран-2-ш)-5-(бутилпо)-4-етил-4Н-1,2,4-трiазол (2a), LD50 якого становить 331±32 мг/кг (1,00±0,10 ммоль/кг). Але якщо порiвнювати вже за-стосовуваш похiднi 1,2,4-трiазолу в медичнiй практищ (табл. 2), то ця алшлпохвдна сполука менш токсична, анiж анастразол (LD50& gt-50 мг/кг (0,17 ммоль/кг), рш-мазофан (LD50=91 мг/кг (0,19 ммоль/кг) та ираконазол (LD50& gt-320 мг/кг (0,46 ммоль/кг), per os).
Таблиця 1
XiMi4Ha будова 5-S-замiщених 3-(5-бромфуран-2-iл)-4-етил-4Н-1,2,4-трiазолу
N-N
N& quot-
2H5
№ з/п Сполука R Гостра токсичнiсть, LD50
мг/кг M±SLD50, ммоль/кг
1 1a H 485±110 1,77±0,40
2 2a -C4H9 331±32 1,00±0,10
3 2b -C6H13 624±140 1,74±0,39
4 2c -C7H15 713±86 1,92±0,23
5 2d -C9H19 607±130 1,52±0,32
6 2e -C10H21 450±54 1,09±0,13
7 3a O 417±40 1,06±0,10
8 3b O 661±64 1,61±0,16
9 3c O -cU--0CH3 566±68 1,34±0,16
10 3d 566±68 1,42±0,17
11 4a OH H2 O -C-C^ }-OCH3 624±140 1,47±0,33
12 4b OH ,-, 607±130 1,52±0,32
6. С. Пругло, О. I. Панасенко, 6. Г. Книш
Таблиця 2
Гостра токсичнють i xiMi4Ha структура препаралв — похщних 1,2,4-трiазолу [6−12]
Найменш токсичною серед дослщжуваних речовин похвдних 5−8-замщених 3-(5-бромфуран-2-ш)-4-етил-4Н-1,2,4-трiазол-5-тiону виявився 3-(5-бромфуран-2-iл)-5-гептилтiо-4-етил-4Н-1,2,4-трiазол (2c), його LD50 становила 713±86 мг/кг (1,92±0,23 ммоль/кг).
Порiвнюючи мольнi частки середньо летально! дози речовин та вже вщомих препарапв похiдних 1,2,4-трь азолу на прикладi щурiв, яким уводилися сполуки перорально, встановили: найтоксичнiшою виявився протипухлинний препарат анастразол (LD50& gt-100мг/кг, 0,34 ммоль/кг), не набагато менш токсичним виявився протигрибковий заиб iтраконазол (LD50& gt-320мг/кг, 0,46 ммоль/кг).
У ршмазофану мольна частка середньо летально! дози становила 1,43 ммоль/кг (LD50=680 мг/кг), а у дапшразолу з доволi низькою токсичтстю 1189−2100 мг/кг мольна частка LD50 становила 3,7 ммоль/кг, тсда як у флуконазолу мольна частка — в межах 4,53−5,39 ммоль/кг (!лЭ50=1325−1575мг/кг).
Найменш токсичним серед описаних препарапв по-хiдних 1,2,4-трiазолу виявився летрозол iз мольною часткою 7,01 ммоль/кг (LD50& gt-2000мг/кг).
Вiдзначимо, що вс дослiджуванi сполуки похiднi 1,2,4-трiазолу шд час внутрiшньоочеревинного введения мають мольну частку середньо летально! дози в межах ввд 1,00 до 1,92 ммоль/кг.
Виконавши аиалiз дослiджуваиих похвдних 1,2,4-трь азолу, встановили деяш закономiрностi стосовно! хиьо!'- гостро! токсичностi та хiмiчно! будови.
Отже, за даними гостро! токсичносп дослвджуваних похвдних 1,2,4-трiазолу встановили, що дослщжуваш кетони (3c, 3d) менш токсичш, шж вiдповiднi спирти (4а, 4b).
Серед дослщжуваних алкiлпохiдних (2а-2e) з непарною кшьшстю атомiв карбону у вуглеводневому ланцюзi пвд час його зменшення знижуеться токсичнiсть. А у
випадку з парною кшьшстю атом1 В карбону токсичнють зростае в1д гексилтю до децилтю та бутилтюзамщених
3-(5-бромфуран-2−1л)-4-етил-4Н-1,2,4-тр1азол-5-т1ону (2b, 2e, 2a).
Також встановили, що в ряду 5−8-замщених-(4-Я'--арилетаношв) пох1дних 3-(5-бромфуран-2-ш)-4-етил-4Н-1,2,4-тр1азолу (3a, 3b, 3c) введення за параположенням феншарилетанону (3a) метоксифеншьного замюника (спол. 3c) супроводжуеться зменшенням токсичносп ввд 417 мг/кг (1,06 ммоль/кг) до 566 мг/кг (1,34 ммоль/кг), а введення за цим положениям атома фтору токсичнють зменшуеться до 661 мг/кг (1,61 ммоль/кг).
Висновки
1. Yd дослвджуваш похщш 3-(5-бромфуран-2-ш) —
4-етил-4Н-1,2,4-тр1азол-5-тюну належать до класу малотоксичних речовин, !х LD50 перебувае в межах 331−713мг/кг (1,00 до 1,92 ммоль/кг) та належать до сполук з IV класом токсичносп.
2. Токсичнють похщних 3-(5-бромфуран-2-ш)-4-етил-4Н-1,2,4-тр1азол-5-т1ону залежить ввд х1м1чно! структури речовин, що дослвджували, так, введення за параположенням 5-тюфеншарилетанону 3-(5-бромфуран-2-ш)-4-етил-4Н-1,2,4-тр1азолу метоксифеншьного замюника супроводжуеться зменшенням токсичносп ввд 417 мг/кг (1,06 ммоль/кг) до 566 мг/кг (1,34 ммоль/кг), а введення за цим же положенням атома фтору токсичнють зменшуеться до 661 мг/кг (1,61 ммоль/кг).
3. Встановили, що за мольними частками середньо летально! дози вже вщомих препарапв похщних 1,2,4-тр1азолу (на приклад1 щур1 В, яким уводилися сполуки перорально) найбшьш токсичним виявився протипухлинний препарат анастразол (LD50& gt-100мг/кг, & gt-0,34 ммоль/кг) i протигрибковий зааб гграконазол (LD50& gt-320мг/кг, & gt-0,46 ммоль/кг).
Список л1тератури
1. Общая токсикология / под ред. Б. А. Курляндского, В .А. Филатова. — М.: Медицина, 2002.
2. Gallo M.A. History and Scope of Toxicology / M.A. Gallo, J. Doull // Casarctt and Doulls Toxicology: The Basic science of poisons / M.O. Amdur, J. Doull, C.E. Klassen (eds). — N.Y., 1991. — P. 3−11.
3. Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия) / под ред. И. В. Саноцкого.
— М.: Медицина, 1970.
4. Доклшчш дослщження лжарських засобiв: методичш рекомендаци / за ред. член-кор. АМН Укра! ни О.В. Сте-фанова. — К.: Авщена, 2001. — 528 с.
5. Прозоровский В. Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В. Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. — 2007.
— Т. 7. — № 3−4. — С. 2090−2120.
6. Material safety data sheet [Електронний ресурс]. — Режим доступу: http: //www. pfizer. com/files/products/material_ safety_data/PZ01527. pdf.
7. Material safety data sheet [Електронний ресурс]. — Режим доступу: http: //www. bausch. com/portals/109/-/m/BL/ United%20States/Files/MSDS/reveyesmsds. pdf.
8. Material safety data sheet [Електронний ресурс]. — Режим доступу: http: //img1. guidechem. com/msdspdf/66 535−86−2. pdf.
9. Material safety data sheet [Електронний ресурс]. — Режим доступу: http: //www. chemcas. com/msds/cas/msds136/85 815−37−8. asp.
10. Material safety data sheet [Електронний ресурс]. — Режим доступу: http: //www. usp. org/pdf/EN/referenceStandards/ msds/1 356 971. pdf.
11. Material safety data sheet [Електронний ресурс]. — Режим доступу: http: //www. pfizer. com/files/products/material_ safety_data/132. pdf.
12. Material safety data sheet [Електронний ресурс]. — Режим доступу: https: //www. spectrumchemical. com/MSDS/ TCI-I0732. pdf.
References
1. Kurlyandskij, B. A., & amp- Filatova, V. A. (2002) Obshchaya toksikologiya [General Toxicology]. Moscow: Medicina. [in Russian].
2. Gallo, M. A., & amp- Doull, J. (1991). History and Scope of Toxicology. The Basic science of poisons. Casarctt and Doulls Toxicology: The Basic science of poisons. M.O. Amdur,
е. С. Прyглo, О. I. naHaceHKo, е. Г. Книш
J. Doull, C.E. Klassen (Eds), (P. 3−11). New York.
3. Sanockij, I. V. (Ed). (1970). Metody opredeleniya toksichnosti v opasnosti khimicheskikh veshchestv (toksikometriya) [Methods for determination of toxicity and hazards of chemicals (Toximeter)]. Moscow: Medicina [in Russian].
4. Stefanov, O. V. (2001). Doklinichni doslidzhennya likarskykh zasobiv [Preclinical studies of drugs]. Kyiv: Avitsena. [in Ukrainian].
5. Prozorovskii, V. B. (2007) Statisticheskaya obrabotka rezul'-tatov farmakologicheskikh issledovanij [Statistic processing of data of pharmacological investigations]. Psikhofarmakologiya i biologicheskaya narkologiya, 7(3), 2090−2120. [in Russian].
6. Material safety data sheet Retrieved from http: //www. pfizer.
com/files/products/material_safety_data/PZ01527. pdf.
7. Material safety data sheet Retrieved from http: //www. bausch. com/portals/109/-/m/BL/United%20States/Files/MSDS/ reveyesmsds. pdf.
8. Material safety data sheet Retrieved from http: //img1. guidechem. com/msdspdf/66 535−86−2. pdf.
9. Material safety data sheet Retrieved from http: //www. chemcas. com/msds/cas/msds136/85 815−37−8. asp.
10. Material safety data sheet Retrieved from http: //www. usp. org/ pdf/EN/referenceStandards/msds/1 356 971. pdf.
11. Material safety data sheet Retrieved from http: //www. pfizer. com/files/products/material_safety_data/132. pdf.
12. Material safety data sheet Retrieved from https: //www. spectrumchemical. com/MSDS/TCI-I0732. pdf.
BidoMocmi про автoрiв:
Пругло G. С., к. фaрм. н., cтaрш. виклaдaч гаф. ктшчно!'- фaрмaцii, фaрмaкотерaпii xa УЕФ ФПО, Зaпорiзький держaвний медичний yнiверcитет, E-mail: pruglo@i. ua.
Пaнacенко О. I., д. фaрм. н., профееор, зaв. кaф. xокcикологiчноi xa неоргaнiчноi xiмii, Зaпорiзький держaвний медичний yнiверcиxеx. Книш G. Г., д. фaрм. н., профеоор, зaв. кaф. yпрaвлiння тa економши фaрмaцii, медичного i фaрмaцевтичного прaвознaвcxвa, Зaпорiзький держaвний медичний yнiверcитет. Сведения об авторах:
Пругло Е. С., к. фaрм. н., от. преподaвaxель кaф. клиничеокой фaрмaции, фaрмaкотерaпии и УЭФ ФПО, Зaпорожcкий гоcyдaрcтвенный медицижжий yниверcиxеx, E-mail: pruglo@i. ua.
Под^етсо А. И., д. фaрм. н., профеccор, зaв. кaф. xокcикологичеcкой и неорганиче^ой кимии, Зaпорожcкий гоcyдaрcxвенный медицижжий yниверcиxеx.
Кныш Е. Г., д. фaрм. н., профеccор, зaв. гаф yпрaвления и экономики фaрмaции, медицин^ого и фaрмaцевxичеcкого прaвоведения, Зaпорожcкий гоcyдaрcтвенный медицижжий yниверcиxеx. Information about authors:
Pruglo Ye. S., Ph.D., Senior lecturer of Department of Toxicology and Inorganic Chemistry Zaporizhzhia State Medical University, E-mail: pruglo@i. ua. Panasenko O. I., Dr. hab., Professor, Head of the Department of Toxicology and Inorganic Chemistry, Zaporizhzhia State Medical University. Knysh Ye. G., Dr. hab., Professor, Head of the Department of Management and Pharmacy Economics, Medical and Pharmaceutical Commodity Research, Zaporizhzhia State Medical University.
Haдiйшлa в редaкцiю 11. 02. 2015 р.

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой