Медико-статистические показатели деятельности амбулаторно-поликлинических служб в Санкт-Петербурге при реализации концепции модернизации системы городского здравоохранения

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина


Узнать стоимость новой

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

33. Nigra N. n. // Ibid. — 19X4, — Vol. 27. — P. 763−766/
34. Olim-Orct D" Ford II. Fisher C. cl at. // Clin. Oncol. — 1990. — N 2. — P. 84−89.
35. Papilhm J. Rectal and Anal Cancers.- New York. 1982.
36. Papilhm J., Montharhon J. F. II Dis. Colon. Rcctum. — 1987. — Vol.
30.- P. 324−333.
37. Papilhm J. Chassard J. L. II Ibid. — 1992, — Vol. 35, N 5. — P. 422−429.
38. Petrelli N. J., Shaw N. Bhargava A. ct al. II J. din. Oncol. — 1988. — N 6.- P. 782−785.
39. Pipard G. Combinative therapy of anal canal cancer, a report on external irradiation with or without chemotherapy followed by interstitial iridium 192 / Ed. R. Sauer//Interventional Radiation Therapy, Techniques, Braehythcrapy. — Berlin, 1991. — P. 215−219.
40. Rich T. A. A/arti J. A., Morrison W. H. ct al. // Radinlhcr. Oncol. — 1992. — Vol. '-24, Suppl. 1, -S. 104.
41. Richards J. C, Bcahrs О. H., Woolner L. В. II Surg. Gynccol. Ob-stet. -1963.- Vol. 114.- P. 475−481.
42. Salmon R. J., Fenton J., Asselain B. ct al. // Am. J. Surg. — 1984. — Vol. 147.- P. 43−48.
43. Salmon R. J., Zafrani B., Habib A. ct al. II Dis. Colon. Rectum. — 1986, — Vol. 20. — P. 336−340.
© В. Г. Дегтярь, Н. Е. Кушлинский, 1998 УДК 616. 65−006. 04:577. 171 В. Г. Дегтярь, Н. Е. Кушлинский
БИОТРАНСФОРМАЦИЯ АНДРОГЕНОВ В ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЕ ЧЕЛОВЕКА:
ЕЕ ЗНАЧЕНИЕ В НОРМЕ- ПРИЧИНА ИЛИ СЛЕДСТВИЕ НАРУШЕНИЙ МЕТАБОЛИЗМА АНДРОГЕНОВ ПРИ ОПУХОЛЯХ
НИИ клинической онкологии
В настоящее время в общих чертах относительно ясна роль двух природных андрогенов в организме животных и человека — тестостерона (Т) и 5а-дигидротеетоетерона (ДГТ). Данные о роли других природных андрогенов достаточно противоречивы. Более того, о роли большинства метаболитов андрогенов (которые образуются в основном из Т или ДГТ) в норме и при патологии можно судить только по отдельным сведениям, так как для очень небольшого числа природных метаболитов андрогенов (включая Т и ДГТ) проведены систематические исследования по их физиологической значимости в организме человека, в частности в предстательной железе (ПЖ). Исследования последнего десятилетия показали, что мы стоим только на пороге изучения роли метаболизма андрогенов в разных тканях, и в будущем еще предстоит узнать, какова роль различных природных метаболитов андрогенов не только в эндокринологии пола и размножения.
Широкое изучение процессов биотрансформации андрогенов в разных органах и тканях, роли отдельных метаболитов даст возможность не только констатировать на уровне фактов изменение соотношений половых стероидов у человека при различных заболеваниях, объяснить обнаруженные факты, но и, что самое важное, определить пути коррекции таких изменений.
Данный обзор посвящен обсуждению предполагаемой роли биотрансформации андрогенов в ПЖ человека, причин нарушения их метаболизма и значимости отдельных метаболитов андрогенов в нормальной ПЖ и при новообразованиях.
Известно, что качественный и количественный состав каждого класса половых стероидов в крови организма (вероятно, и в клетках-мишенях) зависит не только от секреции их половыми железами и надпочечниками [5], но и от разнообразия ферментных систем стсроидогснсза (биотрансформации, метаболизма) в других тканях. В наибольшей степени это относится к андрогенам [2]. Суммарный эффект всех процессов и обусловливает содержание каждого отдель-
44. Savoca P. E. Douglas Wong. W. Cancer of the Colon Rectum and Anus, Me. Graw-Hill, INC. 1995.- P. 1154.
45. Schkienger M. Krzisch C, Pcnc F. ct al. // Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys. — 19X9. — Vol. 17.- P. 1141 — 1151
46. Schneider l. fl.F., Grahenhauer G. G., Reck T. ct al. //Int. J. Colored. Dis. — 1992. — N 7. — P. 192−196.
47. Secco G. B., Serloli M. R., Scarpati D. //Tumori.- 1987. -
Vol. 73.- P. 151−153.
48. Sischy B., Doggetl R. L. S., Krall J. M. cl al. // J. nat. Cancer Inst. — 1989, — Vol. 81, -P. 850−856.
49. Svensson C, Kaigai M., Goldman S. II Ini. J. Colorectal. Dis. — 1992. — N 7.- P. 122−124.
50. Tanum G., Tveit K., Karlsen K. O. ct al. //Cancer.- 1991.- Vol. 67.- P. 2462−2466.
51. Tanum G., Stenwig A. E" Bormer O. P. cl al. // Acla Oncol. — 1992.- Vol. 31, -P. 333−335.
52. Touhoul E., Schlienger M., Buff'-at L. ct al. // Ibid. — 1995. -
Vol. 75, N 3. — P. 786−793.
Поступила 16. 04. 98 / Submitted 16. 04. 98
V. G. Degtjar, N. E. Kushlinsky
ANDROGEN BIOTRANSFORMATION IN HUMAN PROSTATE: SIGNIFICANCE IN THE NORMAL PROSTATE- CAUSE OR EFFECT OF ANDROGEN METABOLIC DISORDERS IN PATIENTS WITH NEOPLASTIC DISEASE?
Research Institute of Clinical Oncology
The role of two natural androgens, testosterone (T) and 5a-di-hydrotcstosteronc (DHT) in the human and animal body is generally clear. While findings of the role of other natural androgens arc rather equivocal. Moreover, we can make conclusions on the role of most androgen metabolites (mainly T or DHT products) in the normal and pathological state basing on scarce findings because few natural androgen metabolites (including T and DHT) are studied systematically for physiological significance in the human body, in particular in the prostate. The research carried out over the last decade proved that we had little knowledge of the role of androgen metabolites in body tissues especially as concerns the function of natural androgen metabolites different from sex and reproduction endocrinology.
The comprehensive study of androgen biotransformation in different organs and tissues, the role of individual meatabolitcs will allow us to tracc factual pathological changes in human sex steroid relationship, to explain the facts observed and, what is of most importance, to know ways to correct these changes.
This review discusses the role of androgen biolransformalion in human prostate, causes of androgen metabolic disorders and the role of individual androgen metabolites in the normal prostate and neoplastic disease.
Qualitative and quantitative composition of every sex steroid hormone class in blood (and probably in target cells) is known todcpend on both hormone secretion by sex glands and adrenals [5] and the variety of enzyme-mediated steroid production systems (biolransformalion, metabolism) in other tissues. This fully applies to androgens [2]. The total effect of all the processes determines content of every individual androgen in target cells [15, 29]. Moreover, there is enough cvidcncc to consider androgen contribution lo paracrinc and endocrine regulation of ccll mechanisms to be related to androgen biolranlor-mation, though the cndocrinc status is not always a rcllcction of
Общая схема биотрансформации (метаболизма) андрогенов в предстательной железе человека Schematic presentation of androgen metabolism (biotransformation) in human prostate
ЭСТРОГЕНЫ / ESTROGENS
АНДРОСТЕН-4-ен-3,17-ДИОН (A4)_________1_________ТЕСТОСТЕРОН (T)
ANDROSTEN-4-ene-3,17-DIONE (A4)_________1_________TESTOSTERON (T)
2 2
5а-АНДРОСТАН-3,17-ДИОН (5аА) 5a-ANDROSTANE-3,17-DION (5aA)
_1______ДИГИДРОТЕСТОСТЕРОН (ДГТ)
_1______DIGIDROTESTOSTERON (DHT)
АНДРОСТЕРОН_
ANDROSTERONE
1____5а-АНДРОСТАН-Эа, 17|3-ДИОЛ (За-ДИОЛ)
_1___5a-ANDROSTANE-3a, 17P-DIOLE (3a-DIOLE)
ИЗОАНДРОСТЕРОН
ISOANDROSTERONE
5а-АНДРОСТАН-Зр, 17р-ДИОЛ (3(3-ДИОЛ) 5a-ANDROSTAN-3p, 17P-DIOLE (3p-DIOLE)
. 76
5-АНДРОСТАН-Зр, 6а, 17р-ТРИОЛ 5-АНДРОСТАН-ЗР, 7а, 17р-ТРИОЛ 5а-АНДРОСТАН-ЗР, 7р, 17Р-ТРИОЛ 5-ANDROSTANE-3P, 6a, 17p-TRIOLE 5-ANDROSTANE-3p, 7a, 17p-TRIOLE 5& lt-X-ANDR0STANE-3P, 7P, 17P-TRI0LE
Ферменты: 2 — 5а-редуктаза- 3 — ароматаза. Гидроксистероидоксидоредуктазы: 1 — 17р-ГС0Р- 4 — За-ГСОР-
5 — ЗР-ГСОР- 6а — 6а-ГСОР- 7а — 7а-ГСОР- 76 — 7Р-ГС0Р.
Ferments: 2,5a-reductase- 3, aromatase. Hydroxysteroidoxide reductases: 1,17P-HSOR- 4,3a-HSOR- 5, ЗР-HSOR- 6a, 6a-HSOR- 7a, 7& lt-x-HSOR- 76,7P-HSOR.
ного андрогена в клсткс-мишсни [15, 29]. Болсс того, есть все основания утверждать, что именно е процессами биотрансформации андрогенов связано их участие в паракринной и аутокринной регуляции клеточных механизмов, однако эндокринный статус организма не всегда может отражать нарушения процессов биотрансформации андрогенов, поскольку пул андрогенов в крови может не изменяться — все зависит от степени этих нарушений.
В зависимости от периода развития половые железы и надпочечники человека могут сскрстировать в кровь различные андрогены, в основном Т и в меньшей степени — 4-андростсн-4-сн-3,17-дион (А4). Секреция гонадами Т у человека составляет около 7 мг/сут, а надпочечниками- около 4 мг/сут [5]. Попадая в клетки из крови, андрогены подвергаются метаболическим превращениям [3, 6, 29]. Представляем общую схему метаболизма (биотрансформации) андрогенов в ПЖ (как и в других тканях-мишенях половых стероидов человека, исключая печень).
Т и А4 при участии соответствующего фермента — 17р-гидрок-систсроидоксидорсдуктазы (17Р-ГСОР) могут превращаться друг в друга, однако активность этого фермента в большинстве тканей, в том числе и в ПЖ человека, в норме очень низка [4] и направлена преимущественно в сторону образования Т, то есть преобладает рс-дуктазная активность фермента. При патологических нарушениях активность 17Р-ГСОР может значительно увеличиваться, как это показано для ПЖ [5, 34].
Одним из основных этапов биотрансформации андрогенов в тканях является превращение А4 и Т под действием 5а-рсдуктазы соответственно в 5а-андростан-3,17-дион (5а-А) и ДГТ. Последний в большинстве тканей-мишеней для андрогенов считается самым активным андрогеном [2], обусловливающим гормональный ответ клст-ки-мишени на действие андрогена. Именно поэтому 5сс-редуктазу называют «ключевым» ферментом биотрансформации андрогенов. Помимо своего основного действия в клетке (через рецепторную систему), ДГТ при участии нескольких ферментов может превращаться в другие метаболиты (см. схему). До сих пор непонятно, как в клсткс-мишсни происходит перераспределение поступающего ДТГ и какими механизмами этот процесс регулируется. Вероятно, это принципиальный момент, который может характеризовать от-
anndrogcn biotranformation disorders since blood androgen pool may show no changes: everything depends on degree of these disorders.
Human sex glands and adrenals release different androgens (mainly T and to a lower degree 4-androstcnc-4-ene-3,17-dione [A4]) at different stages of body development. T gonadal secretion in humans is about 7 mg daily, the daily adrenal secretion is about 4 mg [5]. On penetrating into cells from blood circulation androgens undergo metabolic changes [3, 6, 29]. Consider a schematic presentation of androgen metabolism (biotransformation) in human prostate (and in other human sex steroid target cells, except liver).
T and A4 may change into each other with assistance of an -enzyme, 17P-hydroxystcroidoxidc reductase (17P-HSOR), though the activity of this enzyme in most normal human tissues including prostate is very low [4] and mainly aimed to produce T, i. c. the reductase activity is prevailing. The 17p-HSOR activity may rise considerably in pathology as demonstrated for prostate [5, 34].
The tranformation of A4 and T under the effect of 5-rcductasc into 5a-androstanc-3,17-dione (5a-A) and DHT, respectively, is a main stage of tissue androgen metabolism. The DHT is considered most active androgen in many androgen target tissues responsible for hormonal response to androgen action [2]. That is why the 5ot-rcductasc is referred to as a key enzyme of androgen biotranformation. Besides its main function in the ccll (via receptor system), the DHT may change into other metabolites under the action of certain enzymes (sec the scheme). It is still unclear how DHT is redistributed in target cells and what regulatory mechanisms arc involved in its metabolism. This seems to be a fundamental issue that may differentiate normal and pathological cells (see below). Besides, it should be taken into consideration that exogenous (for the ccll in question) enzymes may contribute to the androgen biotranformation practically at any stage of the proccss, especially in pathology which makes the androgen biotranformation still more complicated.
As seen in the schcmc, concentration of the most active androgen, DHT, in cells depends both on 5a-rcduclase activity and on activities of at least three other enzymes, i. c. 17p-HSOR, 3a-HSOR and3P-HSOR. Relationship of these oxyrcductasc activities depends on tissue type though in normal tissues their activities arc related to each
личис нормальной клетки от патологическом (см. ниже). Кроме того, нельзя упускать из виду, что почти па любом этапе биотрансформацин андрогенов в схему биотрансформации могут включаться и экзогенные для данной клетки андрогены из крови, особенно при каких-либо патологиях, что, разумеется, делает процессы биотрансформацин андрогенов еще более сложной системой для изучения.
Как видно на схеме, концентрация самого активного андрогена — ДГТ в клетке может зависеть не только от активности 5а-рсдуктазы, но и от активностей по крайней мере трех ферментов: 17Р-ГСОР, За-ГСОР и ЗР-ГСОР. Соотношение активностей указанных оксидо-рсдуктаз зависит от ткани, однако почти всегда в норме их активности можно расположить в ряд: За-ГСОР & gt- ЗР-ГСОР & gt- 17Р-ГСОР. Следует отмстить, что в данном случае речь идет о рсдуктазной активности этих ферментов и образовании из ДГТ 5а-андростан-За, 17Р-диола (За-диола) и 5а-андростан-ЗР, 17Р-диола (ЗР-диола). В большинстве тканей активность За-ГСОР очень высока, даже в тех, в которых отсутствует 5а-рсдуктаза, например в почках и мышцах [39]. Активность ЗР-ГСОР значительно варьирует от вида ткани у человека, но даже в тех тканях, в которых ее активность достаточно высока, в частности в ПЖ человека, идет преимущественное образование ЗР-диола [19], хотя мнения разных исследователей неоднозначны [5, 43]. Причина этого неясна, но одна из возможных, из-за которой трудно получить однозначные данные, — высокая активность ферментов окислительного гидроксилирования ЗР-диола (см. ниже). При действии 17Р-ГСОР из За-диола и ЗР-диола возможно также образование андростсрона и изоандростсрона, однако из-за низкой активности 17Р-ГСОР эти андрогены в нормальной ПЖ образуются в незначительных количествах [31, 32]. При патологии могут происходить изменения в соотношении оксидазной и рсдуктазной активности ферментов (см. ниже).
Таким образом, несмотря на возможность ряда реакций взаимного превращения андрогенов в нормальной ткани-мишени для половых стероидов, биотрансформация андрогенов осуществляется с преимущественным образованием только некоторых из них, а различия в биотрансформации андрогенов при нарушении регуляции сводятся чаще всего к соотношению образующихся производных.
Трудно назвать еще какой-либо орган в организме человека и животных, который бы изучался так обстоятельно с точки зрения механизма действия андрогенов, как ПЖ. Именно результаты изучения действия Т и ДГТ на эту железу дали возможность впервые сформулировать принципиальные основы механизма действия рецепторной системы андрогенов в клсткс-мишсни половых стероидов [2]. Более того, и основная схема биотрансформации (метаболизма) андрогенов была составлена наиболее подробно после многочисленных исследований биотрансформации, в основном Т, в препаратах ПЖ животных и человека. Тем не менее до сих пор физиологическое значение биотрансформации (метаболизма) андрогенов в ПЖ и отдельных метаболитов андрогенов, образующихся при этом, остается в лучшем случае на уровне предположений. Приятным исключением, вероятно, является ДГТ, физиологическая роль которого в ПЖ достаточно изучена. Ниже сформулированы основные известные данные о роли различных андрогенов, образующихся в ПЖ человека в результате биотрансформации, представленной на схеме.
1. Исходя из большинства исследований, можно полагать, что Т является основным андрогеном в крови человека. Т из крови, видимо, постоянно поступает в клетки ПЖ. Считается, что это происходит путем простой диффузии через мембрану клеток. Однако последние исследования дают повод либо вообще исключить механизм простой диффузии стероидов, либо предположить наличие альтернативного механизма — активного транспорта Т, который может осуществляться с участием глобулина, связывающего половые стероиды (ПССГ) [44]. Предполагается, что ПССГ имеет собственные рецепторы на клеточной мембране органов-мишеней половых стероидов. Связывание комплекса Т — ПССГ с рецептором является начальным этапом активного транспорта Т в клетку, так как обнаружен механизм клеточного поглощения ПССГ и или комплекса стероид — ПССГ в ПЖ человека [10, 21]. Несмотря на постоянное поступление Т в клетки ПЖ его концентрация там всегда ниже, чем ДГТ [5, 24, 36, 42]. Основная причина этого — превращение Т в ДГТ. Однако в некоторых случаях Т может достаточно интенсивно превращаться в А4 (ем. схему). Последнее предполагается, в частности, для рака ПЖ [5, 33, 34] (см. ниже). Под действием ароматазы А4 и Т могут превращаться в ПЖ в эстрогены (подробнее см. ниже). В клетках ПЖ человека ДГТ образуется под действием «ключевого»
other as follows: 3a-HSOR & gt- 3P-HSOR & gt- I7P-HSOR. Note llial here wc arc speaking of rcductasc activity of the enzymes and production of 5a-androslanc-3a, 17P-diol (3a-diol) and 5a-androstane-3p. l? P-diol (3P-diol). Activity of 3a-HSOR is very high in most tissues even in those free from 5a-rcductasc, c. g. kidneys and muscles [39]. Activity of 3P-HSOR varies considerably depending on human tissue type, though 3P-diol production is predominating even in tissues with rather high enzyme activity, in particular in human prostate [19], however the opinions on this issue arc different [5, 43]. It is unclear why the experimental data arc so equivocal. One of the reasons may be the high activity of 3P-diol oxidizing hydroxylation enzymes (see below). Production of androstcronc and isoandrosteronc from 3a-dio! and 3P-diol under the effccl of 17P-HSOR may also take placc. Although in normal prostate these androgens arc produced in a very small amount due to very low activity of 17P-HSOR [31, 32]. Some changes may occur in the oxidase and rcductasc activiliy relationship in pathology (see below).
Therefore, although certain reactions of reciprocal androgen transformation in normal sex hormone targct-tissues may occur, the androgen biotransformation mainly results in production of few androgens only, while the disrcgulatory dilTcrcnccs in the androgen biotranformation mainly concern relationship of the resulting derivatives.
There is hardly any human organ that was studied so thoroughly as to androgen mechanisms of action as the prostate. Results of study of T and DHT function in this gland allowed formulation of basic mechanisms of action of androgen receptor system in sex steroid targct-cclls [2]. Moreover the principal pattern of androgen biotransformation (metabolism) was developed in detail after numerous studies mainly concerning T biotranformation in human and animal prostate. Nevertheless physiological significance of androgens and their resulting metabolites in the prostate is still unclear. DHT seems to be an exception bccausc its physiological role in the prostate is rather well known. Below arc summarized basic findings on the role of individual androgens produced in human prostate as a result of the biotranformation presented in the scheme.
1. Basing on many findings T may be considered the main human blood androgen. The T is thought to penetrate continuously into prostate cells from circulation seemingly by simple diffusion through cell membranes. However, the last findings suggest that the simple steroid diffusion either does not occur at all or there is an alternative mechanism, i.e. active T transport mediated by sex hormone binding globulin (SHBG) [44]. The SHBG is believed to have receptors of its own on sex steroid target-cell membranes. The T-SHBG binding to the receptor is the initial stage of the T active tranport into the ccll via absorption of the SHBG and/or the stcroid-SHBG complex by human prostate ccllls [10, 21]. In spite of the continuous T transport into prostate cells its concentration in these cells is always lower as compared to DHT [5, 24, 36, 42] due to T transformation into DHT. However, the T may sometimes intensely change into A4 (see the scheme). This tranformation is thought to occur in prostatic cancer [5, 33, 34] (see below). The prostatic A4 and T may turn into estrogens (see below for details). DHT production in human prostate is effected by the key enzyme of androgen biotranformation 5a-rcduelasc, and T 5a-reduction is one of few irreversible rcctions of androgen metabolism. This enzyme is of principal importance for physiology of other organs besides the prostate [20]. There arc two 5a-rcductasc types, i. c. types I and II, in human tissues, the relationship of these two isoenzymes being different in individual tissues. Each isoenzyme is inhibited by specific inhibitors, and the inhibition of one type by its specific inhibitor docs not interfere with activity of the other 5a-rcduaa. sc type [36].
So, human prostatic T is rather a precursor (pre-hormone) of other androgen metabolites (and probably estrogens) than an an-drogcn-cficctor.
2. As mentioned above, androstenc-4 cnc-3,17-dione (A4) is produced from T under the efi'-ect of enzyme 17P-HSOR. The human prostate contains three isoforms of this enzyme (types I, II and 111) with type II preponderating [12, 13]. Like T, A4 may play the role of substrate for 5a-rcduclasc in human prostate to produce 5a-A (sec the scheme). In turn DHT, isoandrostcronc and androstcronc (with predominance of the last) may be produced from the 5a-A. Production of 3a-diol is therefore more probable since the 17P-HSOR activity is in these cases rather high. This biotransformation chain is thought to take placc in patients with prostatic cancer [5, 33,
фермента биотрансформацни андрогенов — 5а-рсдуктазы, и 5"-пое-становлснис Т является '-одной из немногих необратимых реакцией метаболизма андрогенов. Этот фермент принципиально важен не только для физиологии ПЖ [20]. В тканях человека имеется два типа 5(Х-редуктазы-тип I и тип II, а соотношение этих изофер-ментов в разных тканях неодинаково. Каждый изофермент ингибируется разными ингибиторами и ингибирование одного типа фермента специфическим ингибитором почти нс влияет на активность 5а-рсдуктазы другого типа в разных тканях организма [36].
Итак, Т в ПЖ человека не является андрогеном-эффектором как таковым, но является предшественником (прегормоном) других метаболитов андрогенов (и возможно, эстрогенов) в этой железе.
2. Андростсн-4-сн-3,17-дион (А4) образуется, как уже говорилось, из Т с участием фермента 17р-ГСОР. В ПЖ человека обнаружено три изоформы этого фермента (типы I, II и III) с преобладанием одного — типа II [12, 13]. Как и Т, А4 может быть субстратом для 5а-рсдуктазы в ПЖ человека, и при этом образуется 5а-А (см. схему). Из 5а-А в свою очередь могут образоваться ДГТ, изоандростсрон и андростсрон, причем преимущественно последний. В связи с этим более вероятно образование из андростсрона За-диола, поскольку, как следует из сказанного выше, активность 17Р-ГСОР в таких случаях достаточно высока. Эта цепь биотрансформации может иметь место, как полагают, при раке ПЖ [5, 33, 34], а также в ПЖ у мужчин старше 60 лет, у которых содержание А4 в ПЖ почти в 3 раза выше, чем у молодых [5]. Вполне возможно, что такое изменение биотрансформации Т может быть следствием (или одной из причин?) появления андрогсннсчувствитсльных клеток опухолей ПЖ. Нс исключено, что значительная часть А4 может поступать в клетки ПЖ из крови, а источником А4 при этом могут быть надпочечники, так как показано, что надпочечниковые андрогены могут подвергаться биотрансформации в ПЖ человека. Однако мнения об участии надпочечниковых андрогенов в процессах биотрансформации андрогенов в ПЖ человека достаточно противоречивы [5]. Вероятно, этим можно объяснить тот факт, что кастрация никогда не приводит к полному исчезновению ПЖ андрогенов, в первую очередь ДГТ [36]. При этом «сохранность» ПЖ после удаления источника андрогенов (кастрация) более выражена при раке ПЖ, чем при нодулярной гиперплазии ПЖ [36]. В ПЖ человека показано наличие ароматазы, поэтому и Т, и А4 могут превращаться под действием этого фермента в эстрогены [9, 29]. Обнаружены также рецепторы эстрогенов в опухолях ПЖ человека, в том числе и одним из авторов данного обзора [1]. Однако до сих пор значение ароматазы, роль эстрогенов и их рецепторов в ПЖ человека неясны [1, 29], но, возможно, что эстрогены участвуют в патогенезе нодулярной гиперплазии ПЖ [25, 43]. В то же время экспериментально показано, что действие эстрадиола на клетки ПЖ при гиперплазии ПЖ опосредовано действием комплекса эстрадиол — ПССГ на мембрану клетки (см. ниже) и нс связано е рецепторной системой эстрогенов в этих клетках [33]. При раке ПЖ и в некоторых клетках линий рака ПЖ человека А4 является преимущественным субстратом для 5а-редуктазы: активность 5а-рсдук-тазы с субстратом А4 в эпителиальных клетках рака ПЖ о 10 раз выше, чем с Т в качестве субстрата [22, 28].
Следовательно, в нормальной ПЖ из Т образуется очень мало А4 из-за низкой активности 17р-ГСОР, однако в некоторых случаях (следствие или причина патологии?) биотрансформация андрогенов в ПЖ человека может проходить с преимущественным образованием А4, который и будет являться в таких случаях основным предшественником для других андрогенов со всеми вытекающими отсюда последствиями.
3. Как было сказано выше, ДГТ в настоящее время считается самым активным природным андрогеном в большинстве тканей-мишеней для андрогенов, в том числе и в ПЖ. Почти все исследователи указывают, что концентрация ДГТ в ПЖ человека всегда выше, чем Т, из-за высокой активности 5а-рсдуктазы [5, 26, 36]. В отсутствие андрогенов (в первую очередь ДГТ) клетки ПЖ подвержены апоптозу (особенно подвержены этому эпителиальные клетки): как при раке ПЖ, так и при нодулярной гиперплазии ПЖ хирургическая или химическая кастрация (введение агонистов лютсинизирующсго гормона- рилизинг-гормона (ЛГ-РГ) или терапия антиандрогенами) приводит к уменьшению объема ПЖ [35]. В то же время после кастрации содержание ДГТ в ПЖ снижается только до величины
1,4 нг/г ткани [36]. Начиная с ранних стадий эмбриогенеза Т превращается в ДГТ в урогенитальном тракте, что необходимо для дифференциации и нормального развития ПЖ и наружных половых органов [36]. Более того, у человека размер ПЖ пропорционально зависит от содержания в ткани ДГТ [5]. Врожденное генетическое заболевание — ложный мужской пссвдогермафродитизм — результат отсутствия «ключевого» фермента биотрансформации (метаболизма) андрогенов — 5а-рсдуктазы в органах-мишенях половых стероидов
34] as well as in men above 60 with prostate A4 content about threefold as high as in the young [5]. This suggests that changes in T biotransformation may result in (or cause?) generation of androgen-insensitive tumor cells. A considerable A4 portion may penetrate into prostate cells from blood with adrenals being the A4 source, since adrenal androgens undergo biotranformation in human prostate. However cxpcricmntal findings concerning adrenal androgen contribution to androgen biotransformation in human prostate arc equivocal [5]. This probably may account lor the fact that castration never results in complete disappearance of androgens, primarily prostate DHT [36]. After removal of the androgen sourec (castration) the prostate «preservation» is more marked in prostate cancer than in prostate nodular hyperplasia [36]. Aromatasc was found in human prostate, and therefore T and A4 may turn into estrogens under its action [9, 29]. Human prostate tumors also contain estrogen receptors as found by several investigators including an author of this review [1]. However, the role of aromatasc, estrogens and their receptors in human prostate is unclear [1, 29]. Supposedly they arc involved in prostate nodular hyperplasia development [25, 43]. There is experimental evidence of the fact that estradiol effect on hypcrplastic human prostate is mediated by cstradiol-SSBG complex found on cell membranes (sec below) and is not related to estrogen receptors in these cells [33]. The A4 is the primary substrate for 5-reductase in prostate cancer: 5-rcductasc activity with A4 substrate in prostate cancer epithelium is tenfold as high as with T substrate [22, 28].
Therefore the production of A4 from T in normal prostate is very low due to low 17P-HSOR activity, however the androgen biotranformation in human prostate may sometimes proceed with preponderance of A4 production (pathology cause or result?) which becomes the main precursor of other androgens with all corresponding consequences.
3. As said above DHT is the most active natural androgen in most androgen targct-tissucs including the prosttatc. Next to all investigators find human prostate DHT concentration to be higher as compared to T due to high 5oc-rcducta. sc activity [5, 26, 36]. In the absence of androgens (first of all DHT) prostate cells experience apoptosis (especially epithelial cells): surgical and chemical castration (administration of LH-RH agonists or androgen therapy) leads to prostate shrinkage both in prostate cancer and nodular hyperplasia [35]. While DHT content in the prostate after castration reduces only to 1.4 ng per g tissue [36]. Beginning from early cmbryogencsis stages T changes into DHT in the urogenital tract which is needed for cell differentiation and normal development of the prostate and external sex organs [36]. Moreover, human prostate size is in proportion with tissue DHT level [5]. The innate genetic disease, false male pscudohcrmaphrodism, is a result of the absence of the key enzyme of androgen biotranformation (metabolism) 5a-rcduclasc in sex steroid target- tissues of patients with this disorder who never develop prostate nodular hyperplasia or cancer [37]. DHT is the most activc effector (at least among those discovered by now) in prostate androgen receptor system. When we say that normal prostate functioning is impossible without androgens we mean DHT, since the inactive prostate androgen T turns into the most activc androgen DHT, while the DHT affinity to androgen rcccptors is 2 to 6-fold higher as compared to T according to different authors [2, 7]. This is a sort of amplification of the androgen signal in prostatic cells [7]. Human prostate 5a-rcductasc activity is mainly conccntrated in the stroma. Although prostate DHT content should depend upon the 5a-rcductasc activity, we have no clear evidence of direct correlation between activity of this key enzyme and prostate DHT concentration, cspccialy in pathology. For instance, prostate DHT concentration in men above 60 with nodular hyperplasia is increasing [14] while 5a-rcduclasc activity docs not changc or even falls [25]. At the same time there is evidence (opposite to the previous opinion) of the fact that DHT and T contents in normal and hypcrplastic prostate arc similar: 4.5 and 0. 17 ng/g tissue, respectively
[30]. 5a-rcductasc activity in prostate canccr reduces considerably while prostate DHT level remains unchanged [5]. The supposistion is made that DHT contcnt may be related both to 5a-rcduetasc activity and to 5a-rcductase accumulation in cell nuclei in which the DHT is not alTcctcd by other enzymes (sec the schcmc) at least in prostate canccr. Prostate DHT concentration in patients with prostatic canccr may be a characteristic of tumor response to androgens [37] similarly to prostate tumor androgen rcccptors as demonstrated by an author of this review elsewhere [1]. The above-mentioned findings suggest that DHT is a promoter of human prostate canccr [20]. Therefore,
таких больных, у которых мс бывает модулярной гиперплазии ПЖ или рака ПЖ [37]. ДГТ является самым активным (по крайней мере, известным на сегодня) эффектором в рецепторной системе андрогенов в ПЖ. Когда речь идет о том, что нормальная функция ПЖ невозможна без андрогенов, безусловно, подразумевается ДГТ, поскольку из неактивного андрогена Т в ПЖ образуется самый активный андроген ДГТ, а сродство последнего к рецепторам андрогенов, по данным разных авторов [2, 7], в 2−6 раз выше, чем Т. Образно говоря, происходит своего рода амплификация (усиление) андрогенного сигнала в клетках ПЖ [7]. Активность 5а-рсдуктазы в ПЖ человека сосредоточена в основном в етромс. Хотя понятно, что содержание ДГТ в ПЖ должно зависеть от активности 5а-рсдуктазы, однако нет однозначных данных о прямой корреляции между активностью этого ключевого фермента и содержанием ДГТ в ПЖ, особенно при патологии. Так, показано, что после 60 лет содержание ДГТ в ПЖ при нодулярной гиперплазии увеличивается [14], хотя активность 5а-рсдуктазы при этом нс изменяется или даже снижается [25]. В то же время вопреки ранее распространенному мнению показано, что содержание ДГТ и Т в нормальной ПЖ и при нодулярной гиперплазии ПЖ примерно одинаково и составляет 4,5 и 0,17 нг/г ткани соответственно [30]. При раке ПЖ, наоборот, активность 5а-рсдуктазы существенно снижается, но содержание ДГТ в железе при этом нс уменьшается [5]. Предполагается, что по крайней мере при раке ПЖ содержание ДГТ в железе может быть связано нс только с активностью 5а-рсдуктазы, но и с накоплением этого активного андрогена в ядрах клеток, где ДГТ нс подвергается действию других ферментов (см. схему). Вероятно, концентрацию ДГТ в самой ПЖ при раке ПЖ можно считать показателем андрогенной чувствительности опухоли [37], как и рецепторы андрогенов в опухоли ПЖ, что показано ранее одним из авторов данного обзора [1]. Все сказанное даст основание предполагать, что ДГТ является одним из промоторов рака ПЖ человека [20]. Очевидно, что одним из основных подходов к эндокринной терапии рака ПЖ (возможно, и нодулярной гиперплазии ПЖ [40]) является применение, как упоминалось ранее, специфических препаратов — ингибиторов активности 5а-рсдуктазы, например финастсрида [20, 36, 40], но при этом ингибируется только 5а-рсдуктаза типа II в эпителии, а 5а-рсдуктаза типа I в стромс нс ингибируется [26, 36]. Второй вариант эндокринной терапии — использование антиандрогенов (например, ципротсронацста) — соединений, которые блокируют связывание ДГТ с рецепторами андрогенов, тем самым ингибируется ответ клетки ПЖ на действие ДГТ [2]. Исследования физиологической значимости этого самого активного андрогена в ПЖ человека проводятся по-прежнему достаточно интенсивно и обнаруживаются все новые факты. Недавно, например, выяснили, что ДГТ регулирует метаболизм цитрата в митохондриях клеток рака ПЖ человека [16].
Следовательно, ДГТ — наиболее активный андроген, без которого невозможны рост и регуляция нормальной функции ПЖ. Вероятно, любая патология ПЖ (как эндокринного органа) связана либо с изменениями содержания ДГТ в клетке ПЖ (или распределения в субклеточных фракциях?) при участии ферментов, либо с нарушениями функций рецепторной системы андрогенов, в которой ДГТ является единственным эффектором. Вполне возможно, что нормальная ПЖ имеет определенный механизм, поддерживающий ее «нужный андрогенный статус» и защищающий ПЖ от избытка ДГТ.
4. Как уже было сказано, 5а-А образуется из А4. При некоторых заболеваниях ПЖ, в частности при раке ПЖ, 5а-А может образовываться также из ДГТ в значительных количествах — это результат повышения активности 17Р-ГСОР [34]. И как следствие из-за высокой активности За-ГСОР образуются значительные количества андрое-тсрона. Поскольку обычно активность ЗР-ГСОР в ПЖ ниже, чем За-ГСОР, то изоандростсрона образуется значительно меньше.
Итак, все больше фактов указывает на то, что 5а-А может образовываться в значительных количествах и быть предшественником других 5а-восстановленных андрогенов (в первую очередь андрос-терона и в меньшей степени изоандростсрона) в ПЖ человека при некоторых заболеваниях, в частности при раке ПЖ.
5. Из-за высокой активности За-ГСОР в ПЖ человека всегда присутствует значительное количество За-диола. Однако с возрастом и при опухолях ПЖ активность этого фермента в железе снижается. В то же время содержание самого За-диола по сравнению с нормальной железой при нодулярной гиперплазии ПЖ может, по данным одних авторов [5], нс изменяться, либо повышаться в 2 раза и более [18], а при раке ПЖ содержание этого андрогена в 3−4 раза снижается
[31]. Следует, однако, особо подчеркнуть, что количественные данные по содержанию За-диола могут в будущем подвергнуться существенным коррективам, так как в большинстве исследований количество За-диола определялось как сумма За-диола и ЗР-диола. Это делалось авторами по двум причинам: а) предполагалось, что активность
administration оГ specific 5a-rcductase inhibitors (с. g. finastcin) may be a reasonable approach to endocrine therapy lor prostate canccr (and probably lor prostate nodular hyperplasia [40]) [20, 36, 40], however only epithelial 5a-rcduclasc type I is inhibited while no inhibition of stromal 5a-reductasc type II occurs [26, 36]. An alternative andocrinc therapy is administration ol& quot- anti-androgens (c. g. cipro-teronacel), i. c. compounds blocking DHT binding to androgen receptors and thus inhibiting prostate response to DHT [2]. There is intense study of physiological significance of this very activc androgen in human prostate and many discoveries arc made. For instance, it was recently demonstrated that DHT regulated citrate metabolism in human prostate canccr cell mitohondrias [16].
So, DHT is the most activc androgen vitally needed for prostate growth and regulation of its normal functioning. Any pathology of the prostate (as an cndocrinc organ) seems to be related either to changcs in prostate ccll DHT content (or distribution in subccllular fractions?) with enzyme intcference, or to dysfunction of androgen receptor system with the DHT being its only cITcctor. Normal prostate seems to have a certain mechanism to maintain the necessary androgen status and to protect the gland from DHT excess.
4. As mentioned above, 5a-A is produced from A4. In some prostate diseases, particularly in prostate canccr, a considerable amount of 5a-A may also be produced from DHT as a result of increased activity of 17P-HSOR [34]. And consenqucntly a large amount of androsteronc is also produced due to high activity of 3a-HSOR. The yield of isoandrosteronc is significantly lower since prostate 3P-HSOR activity is less as compared to3a-HSOR.
So, there is enough evidence of the fact that 5a-A may be produced in a large amount to become a precursor of other 5a-reduced androgens (mainly androsteronc and to a less degree isoandrosteronc) in men with certain prostatic disorders, particularly prostate canccr.
5. There is a considerable quantity of За-diol in human prostate due to high activity of За-HSOR. The enzyme activity in prostate is reducing with age or as a result of pathology. However, 3a-diol content in prostate with nodular hyperplasia may be the same as in normal prostate [5] or may increase twofold or more [18], while in prostate cancer the androgen concentration is 3−4-fold lower [31]. It should be noted that quantitative evaluations of За-diol may be revised significantly because most investigators calculate the 3a-diol content as the total of За-diol and 3P-diol. There may be two reasons for this: a) it has always been assumed that За-HSOR activity in human prostate is much higher as compared to Зр-HSOR (which is not proven!) — b) these optical isomers are very difficult to differentiate, therefore the investigators consider the mixture of За-diol and 3P-diol to be mostly composed of За-diol. We think these assumptions to be rather doubtful (see below). Most investigators do not consider За-diol to play the part of effector androgen in human organs including the prostate. This androgen is thought to be just a T metabolite or a DHT depot with DHT mainly produced from За-diol rather than from T in normal prostate since, in the opinion of some authors [5], За-HSOR mainly demonstrates oxydizing activity. Reciprocal DHT-За-diol tranformation may be considered a sort of a buffer system to maintain DHT optimal concentration in normal prostate cclls [8]. Basing on these assumptions the development of various prostate tumors was related to disorder of the DHT- За-diol buffer system resulting in alteration of cellular DHT concentration. However, this consideration is rather a disputivc issue than an established fact. As demonstrated recently [33] За-diol itself is an cITcctor androgen in human prostate. The За-diol exerts a specific action on prostate cclls: as an cITcctor this androgen acts only on prostate stroma. In this case За-diol acts as an agonist by stimulating the 'SSBG-SSBG receptor' complex on prostate ccll membranes. It triggers adenilate cyclase system which rapidly (for several minutes) elevates intracellular cAMP [33]. Exact mechanism of action of За-diol as an cITcctor androgen on human prostate cclls is unclear. It is of principal importance to discover whether the За-diol is intracclular or penetrates into cclls from circulation. It should also be mentioned in view of the above-said that total blood За-diol concentration in men may reach 0.1 of the blood total T concentration, though За-diol affinity to SSBG is much higher than the affinities of T and even DHT.
Human prostate За-diol stimulates zink ion accumulation in patients with prostate nodular hyperplasia [27], therefore it may be an
За-ГСОР в ПЖ человека всегда значительно выше, чем ЗР-ГСОГ* (строго не доказано!) — б) эти оптические изомеры хроматографичсски очень трудно разделить, поэтому, определяя сумму За-диола и Зр-диола, исследователи исходили из предыдущего предположения и считали, что в определяемом продукте основная часть является За-диолом. По нашему мнению, такие посылки достаточно спорны (см. ниже). Большинство исследователей раньше полагали, что За-диол не является андрогеном-эффектором в организме человека, в том числе и в ПЖ. Этот андроген считался просто метаболитом Т или «депо» для ДГТ, причем именно из За-диола, а не из Т предпочтительнее образование ДГТ в нормальной ПЖ, так как некоторые авторы предполагают, что в ПЖ преобладает окислительная активность За-ГСОР {5]. Взаимное превращение ДГТ в За-диол можно считать своеобразной «буферной системой» для поддержания оптимальной концентрации ДГТ в клетках нормальной ПЖ [X]. Исходя из этого, возникновение опухолей ПЖ различной этиологии связывали, как уже упоминалось, с нарушением действия «буферной системы» ДГТ — За-диол и как следствие с изменением концентрации ДГТ в клетке. Однако это является предметом дискуссий, но не доказанным фактом. Совсем недавно показано, что За-диол сам является андрогеном-эффектором в ПЖ человека [33]. Действие За-диола на клетки ПЖ человека специфично: как эффектор этот андроген действует только на строму ПЖ. В данном случае За-диол действует как агонист, активируя комплекс ПССГ — рецептор ПССГ на мембране клеток ПЖ. При этом «запускается» аденилатциклазная система — происходит быстрое (в течение нескольких минут) внутриклеточное повышение содержания цАМФ [33]. Точный механизм действия За-диола как эффектора-агониста на клетки ПЖ человека еще предстоит выяснить. При этом принципиально важно знать источник За-диола — внутриклеточный или из крови. В связи со сказанным выше следует добавить также, что концентрация За-диола в общей крови у мужчин может составлять до 0,1 от общей концентрации Т в крови, но сродство За-диола к ПССГ значительно выше, чем Т и даже ДГТ.
Одним из проявлений специфической активности За-диола в ПЖ человека — его действие как стимулятора накопления ионов цинка в железе при нодулярной гиперплазии ПЖ [27], поэтому не исключено, что За-диол в ПЖ человека является внутриклеточным метаболитом со специфической активностью (активностями?), а экзогенно действует как эффектор-агонист. Последнее особенно интересно с точки зрения паракринных механизмов регуляции функции клеток ПЖ [24].
Суммируя известные данные о роли За-диола в ПЖ человека, можно сказать, что этот андроген является основным метаболитом ДГТ с определенной внутриклеточной активностью, андрогеном-депо для ДГТ и единственным специфическим андрогеном-эффектором (известным в настоящее время), действующим на мембраны клеток стромы ПЖ человека.
6. Образование ЗР-диола в ПЖ человека возможно (см. схему) либо при восстановлении кстогруппы молекулы ДГТ (рсдуктазная активность ЗР-ГСОР) — обычно в нормальной ПЖ, либо при восстановлении кстогруппы в молекуле изоандростсрона (рсдуктазная реакция е участием 17Р-ГСОР) — при некоторых заболеваниях ПЖ (см. выше). Несмотря на то что активность ЗР-ГСОР обычно ниже, чем За-ГСОР в нормальной ПЖ человека, как правило, равновесие в системе ДГТ — зр-диол сдвинуто в сторону ЗР-диола [7]. Вероятно, это связано прежде всего с тем, что зр-диол в ПЖ (и не только человека) очень быстро превращается в несколько триолов (см. схему) — дополнительно гидроксилированных производных ЗР-диола: главным образом образуется 5а-андростан-ЗР, 7а, 17Р-триол (ЗР, 7а, 17Р-триол). Значительно меньше из ЗР-диола образуется 5а-анд-ростан-Зр. ба, 17р-триола (Зр, 6а, 17Р-триол) и совсем мало 5а-андростан-Зр, 7р, 17р-триола (ЗР, 7Р, 17Р-триол) [7, 17]. Впервые образование гидроксилированных производных ЗР-диола (триолов) в эксперименте было показано одним из авторов данного обзора [И]. Все перечисленные триолы считаются биологически неактивными андрогенами и плохо удерживаются в клетке ПЖ. Высказано предположение, что гидроксилированис ЗР-диола, вероятно, не связано с механизмами регуляции содержания ДГТ в клетках ПЖ человека, так как активности ферментов, принимающих участие в окислительном гид-роксилировании Зр-диола в клетках ПЖ, существенно не отличаются в нормальной ПЖ и при нодулярной гиперплазии ПЖ [17]. По нашему мнению, ЗР-диол можно назвать, образно выражаясь, наиболее «загадочным» из всех образующихся в организме человека метаболитов андрогенов, в том числе и в ПЖ. В то же время этого андрогена в крови мужчин может быть в 2−5 раз больше, чем За-диола и ДГТ [23]. Болес того, ЗР-диол накапливается в ПЖ человека, и его может быть в ткани ПЖ в 5−6 раз больше, чем в крови [42]. Данные факты, по нашему мнению, могут указывать
intracellular metabolite with specific activity (ics?) while exerting exogenous action as an elTcctor agonist. The latter is of especial importance in terms of paracrine regulatory mechanisms of prostate cell function [24].
On summarizing the above-mentioned findings about the role of 3a-diol in human prostate we may say that this androgen is the principal DHT metabolite with a certain intracellular activity, a depot androgen for DHT and the only specific elTcctor androgen (presently known) acting on human prostate stromal cell membranes.
6. The 3P-dioI production in human prostate (see the scheme) occurs as a rcsul of ccto-group reduction either in DHT molecule (3P-HSOR rcducta. se activity) as usually observed in normal prostate or in isoandrostcronc molecule (with 17P-HSOR contribution) as in some prostate pathologies (sec above). Although the activity of 3p-HSOR is usually lower than that of 3a-HSOR, the relationship DHT-3P-diol in normal human prostate is as a rule shifted towards 3P-dioi [7]. This may be due to the fact that prostatic 3P-diol (not only in humans) rapidly turns into several triols (see the schcmc), additionally hydroxylated 3P-diol derivatives: mainly 5a-androstanc-3P, 7a, 17P-triol (3p, 7a, 17P-triol). Another 3P-diol derivative, 5a-androstanc-3p, 6a, 17p-triol (3P, 6a, 17P-triol) is produced in a significantly lesser amount and 5a-androstane-3P, 7P, 17p-triol (3P, 7P, 17P-triol) in a still lower amount [7, 17]. The production of 3P-diol derivatives (triols) was first experimentally demonstrated by an author of this review [11]. All the above-mentioned triols arc biologically inactive androgens and arc poorly preserved in prostate cells. There is a supposition that the 3P-diol hydroxylation is not related to DHT content regulation in human prostate becausc activities of enzymes participating in the 3P-diol oxidizing hydroxylation in prostate cells arc similar in normal and hyperplastic prostate [17]. We consider 3P-diol to be the most cnigmatous androgen metabolites of the human body including prostate. The blood androgen content may be 2−5-fold higher as compared to 3a-diol and DHT [23]. Moreover, 3P-diol is accumulated in human prostate to a level 5−6-fold higher than its blood concentration [42]. These findings suggest that 3p-diol performs a certain function needed for the prostate and other human organs, especially taking into consideration the last data on 3a-diol effector activity in prostate (see above). 3P-diol is found to be an antagonist of 3a-diol action on membrane 'SSBG-SSBG rcccptor' complex together with DHT and to a less degree with T [33]. Taking into account that blood 3P-diol content in humans is much greater as compared to 3a-diol and its affinity to human SSBG is rather high (higher than T, for instance), the potential competitive 3a-diol — 3P-diol binding to membrane SSBG rcccptors in the prostate may involve many consequences [41]. Some authors [38] believe the high 3P*diol affinity to estradiol receptors (not only in prostate) to be of certain physiological value for prostate.
So, in normal human prostate 3P-diol is mainly produced from DHT. Unlike other androgens prostatic 3P-diol rapidly turns into hydroxylated derivatives, triols, i. c. inactive androgens (no evidence of activity found so far). The 3P-diol is the most cnigmatous androgen metabolite produced in human prostate. It seems that many unexpected discoveries may be made in the study of the androgen role in human (and animal) prostate.
Conclusion. The main findings on androgen biotranformation and physiological function (mainly supposed) in normal and neoplastic human prostate presented in this review demonstrate that there arc more problems to be solved than well established facts in this field in spite of more than 30-ycar study of the function of these steroids in prostate physiology. T and DHT arc the only androgens whose physiological role in human prostate is studied relatively well, though uncxpcclcd discoveries may be made in study of these androgens too. As concerns other androgens we have but minimal knowledge of their role in prostate physiology, though they undoubtedly play an important part in prostate functioning and their study will allow evaluation of androgen biotranformation in general and every metabolite in particular in normal and pathological human prostate. It should be mentioned that there is a great progress in study of androgen biotranformation in prostate nodular hyperplasia (probably due to availability of materials) as compared to normal prostate and prostatic cancer. Theoretical and experimental study of these aspects is an integral part of research in general problems related to prostate pathology, in particular to development of prostate tumors. Besides other basic issues we shall have to answer the question whether changes in androgen biotranformation (metabolism) are a result or causc of human prostatic tumors.
на определенную функциональную необходимость ЗР-диола. возможно, не только для ПЖ человека, особенно с учетом последних данных
об активности За-диола как андрогена-эффектора для ПЖ (ем. выше). Обнаружено, что Зр-диол наряду с ДГТ и в меньшей степени Т является антагонистом действия За-диола на мембранный комплекс ПССГ — рецептор ПССГ [33]. И если учесть, что зр-диола в крови человека может быть значительно больше, чем За-диола, и его сродство к ПССГ человека очень высоко (выше, чем, например, Т), то за возможностью конкурентного взаимодействия За-диол — ЗР-диол с рецепторами ПССГ на мембране клеток ПЖ может скрываться многое [41]. Ряд авторов предполагают [38], что определенное физиологическое значение для ПЖ имеет достаточно высокое сродство ЗР-диола к рецепторам эстрадиола (и не только в ПЖ).
Следовательно, в нормальной ПЖ человека Зр-диол образуется в основном из ДГТ. В отличие от других андрогенов только ЗР-диол в ПЖ быстро превращается в гидроксилированные производные — триолы — неактивные андрогены (активность до настоящего времени не установлена). Из всех образующихся в ПЖ человека метаболитов андрогенов Зр-диол можно считать наиболее «загадочным» на сегодня. Вполне вероятно, что изучение роли этого андрогена в ПЖ человека (и не только человека) может привести к неожиданным открытиям.
Заключение. Представленные в обзоре основные данные о био-трансформации андрогенов и их физиологической роли (чаще всего предполагаемой) в нормальной ПЖ человека и в опухолях ПЖ показывают, что, несмотря на более чем 30-лстнсс изучение роли этих половых стероидов в физиологии ПЖ, у исследователей по-прежнему остается значительно больше вопросов, чем точно установленных фактов. Только в отношении двух андрогенов — Т и ДГТ можно утверждать, что их физиологическое значение для ПЖ человека изучено достаточно хорошо, хотя не исключено, что и с этими андрогенами могут быть связаны неожиданные открытия. В отношении других андрогенов исследователи, вероятно, находятся в самом начале пути выяснения истинной физиологической роли их в ПЖ человека, хотя, несомненно, они также важны для физиологии ПЖ и будущие исследования дадут возможность оценить роль биотрансформации андрогенов вообще и отдельно каждого метаболита в нормальной ПЖ, а также при заболеваниях этой железы у человека. Следует отмстить, что большие успехи достигнуты в изучении биотрансформации андрогенов при нодулярной гиперплазии ПЖ (доступность материала?) в сравнении с таковой в нормальной железе, однако значительно меньше эти процессы изучены при раке ПЖ. Безусловно, теоретическое и экспериментальное изучение этих вопросов является необходимой составляющей практического решения проблем, связанных с патологией ПЖ, в частности с возникновением и развитием опухолей этого главного органа-мишени для андрогенов у человека. Необходимо также отмстить, что один из основных вопросов, на который необходимо ответить в будущем, можно сформулировать следующим образом: изменение биотранеформации (метаболизма) андрогенов — следствие или причина возникновения и развития опухолей ПЖ у человека?
ЛИТЕРАТУРА /REFERENCES
1. Кушлинский Н. Е" Бассалык Л. С., Матвеев Б. П. и др. //Урол. и нсфрол. — 1984. — № 4. — С. 41−46.
2. Мейнуоринг У. Механизмы действия андрогенов. — М., 1979.
3. Резников А. Г. // Физиология гормональной рецепции. — JI., 1986. -С. 140−164.
4. Хефтмап Э. Биохимия стероидов. — М., 1972. — С. 66−76- 114- 128.
5. Bartsch W. Klein И., Scliieman U. ct al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1990.- Vol. 595.- P. 53−66.
6. Brooks R. V. // Clin. Endocrinol. Mclab. — 1975. — Vol. 28. — P. 619−622.
7. Celotli I'-., Melcangi R. C" Martini L. II Fronl. Ncurocndocrinol. — 1992.- Vol. 13, -P. 163−215.
8. Chevalier S. Turcotte G., McKercher G. cl al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1990. — Vol. 595. — P. 173−183.
9. Collins A. Т., Zhiming B., Gilmore K. ct al. // J. Endocrinol. — 1994.- Vol. 143.- P. 269−277.
10. Damassu D. A., Lin Т. М., Solo А. М. II Endocrinology. — 1991. — Vol. 129.- P. 75−84.
11. Degtiar W. G., Pavlinov S. A., Loseva L. A., Isachenkov V. A. II Neurosccrction and Neuroendocrine Activity, Evolution, Structure
and Function /Eds W. Bergman, A. Okschc. A. Polenov, B. Scharcr. -Berlin, 1977. -S. 62.
12. Delos S. Fina F. Raynaud J. P., Marlin P. M. /Int. Congr.
«Hormones and Canccr», 5-th: Abstracts. -Quebec-City,
1995. — Abstr. 14. — P. 75.
13. Eto J. P., Akinola S., Pulanen M. ct al. /Ibid. -Abstr. 16.- P. 76.
14. Ewing L. L., Berry S. J., Higginhotlom E. E. II Endocrinology. — 1983.- Vol. 113.- P. 2003−2004.
15. Forest M. G. //Hormone Res. — 1983. — Vol. 18.- P. 69−83.
16. Franklin R. B., Juang //. H., Zou J., Costello L. C. II Endocrine. — 1995.- Vol. 3. — P. 395−400.
17. Gemzik B., Jacob S., Jinnigs S. ct al. // Arch. Biochcm. Biophys. — 1992.- Vol. 296, -P. 374−383.
18. Ghanadian R" Masters J. R. W., Smith C. B. II Eur. Urol.- 1981, -Vol. 7, -P. 169−170.
19. Goos C. M. A., Wirtz P., Vermorken A. J. M., Muuvais-Jarvis P. II Bril. J. Dermatol.- 1982. -Vol. 107, -P. 549−557.
20. Gormley G. J. /Int. Congr. «Hormones and Cancer», 5-lh: Abstracts.- Quebec-City, 1995. — Abstr. MP3. — P. 61.
21. Hryb D. J., Khan M. S., Romas N. A., Rosner W. II J. biol. Chcm. — 1989. — Vol. 264. — P. 5378−5383.
22. Hudson R. W., Wherrett D. II J. Steroid Biochem. — 1990. — Vol. 53, -P. 231−236.
23. Jacolot F., Picart D" Berthou F., Floch H. H. II Ibid. — 1985. — Vol. 22. -P. 533−537.
24. Katz A. E., Benson M. C., Wise G. J. ct al. // Canccr Res. — 1989. -Vol. 49, -P. 5889−5894.
25. Krieg M., Bartsch W" Thomsen M" Voigt K. D. // J. Steroid Biochem. — 1983, -Vol. 19, -P. 155−161.
26. Krieg M., Weisser II, Turn S. II J. Steroid Biochem. Molcc. Biol. — 1995. — Vol. 53,-P. 395−400.
27. Larue J. -P., Morf'-m R. F. II Endocr. Res. — 1984. — Vol. 10. -- P. 183−192.
28. Limonta P., Dondi D., Marelli M. M. et al. // J. Steroid Biochcm. Molec. Biol. — 1995, -Vol. 53, — P. 401−405.
29. Martini L., Celotli F, Lechuga M. J. et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1990. — Vol. 595. -P. 184−198.
30. McConnell J. D., Wilson J. D" George F. W. ct al. II J. clin. Endocrinol. Mctab. — 1992. — Vol. 74. — P. 505−508.
31. Moneti G., Cestanini A., Guerna A. ct al. //J. Steroid Biochcm. — 1986.- Vol. 25. -P. 768−792.
32. Morfin R. F" DiSteJano S., Bercovici J. P., Vloch H. H. II Ibid. — 1978, — Vol. 9. -P. 245−252.
33. Nakhla A. M., Ding V. D. II., Khan M. S. ct al. // J. clin. Endocrinol. Mctab. -1995. -Vol. 80. -P. 2259−2262.
34. Negri-Cesi P., Motta M. II J. Steroid Biochcm. Molcc. Biol. — 1994, -Vol. 51,-P. 89−96.
35. Peters C. A., Walsh P. C. II New Engl. J. Med. — 1987. — Vol. 317.- P. 599−604.
36. Schroeder F. H. II Clin. Endocrinol.- 1994. -Vol. 41. — P.
139−147.
37. Smith C. M., Ballard S. A., Wyllie M. G., Masters J. R. W. IIS. Steroid Biochcm.- 1994, — Vol. 50,-P. 151−159.
38. Sonnenschein C., Otea N. Pasanen M. E, Sato A. M. II Canccr Res. — 1989. — Vol. 49. — P. 3474−3481.
39. Stenstad P., Eik-Nes K. B. II Biochim. biophys. Acta. — 1981. — Vol. 663.- P. 169−176.
40. Stoner E., Guess //. //Endocrinologist. — 1995. — Vol. 5. — P.
140−146.
41. Tamay T. II Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi. — 1993. — Vol. 69. -P. 963−972.
42. Voigt K. D" Bartsch W. II J. Steroid Biochcm. — 1986. — Vol. 25.- P. 740−757.
43. Westin P., Brandstrom A., Dumber J. E., Bergh A. II Brit. J. Canccr. — 1995. — Vol. 72. — P. 140−145.
44. Wheeler M. J. //Ann. clin. Biochemistry. — 1995. — Vol. 32.- P. 345−347.
Поступила 08. 04. 96 / Submitted 08. 04. 96

ПоказатьСвернуть
Заполнить форму текущей работой